CN103429230A - 银杏提取物的控制释放片剂和其获得程序 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新颖的在乙基纤维素聚合基质中的银杏（Ginkgo biloba）提取物片剂，所述片剂通过将银杏的干提取物与乙基纤维素、二氧化硅以及硬脂酸镁或硬脂酸一起压缩而产生；可以通过改变不同成分的比例来优化并控制释放特征。本发明还包括一种用于获得这种片剂的程序。

Description

银杏提取物的控制释放片剂和其获得程序

技术领域

本发明涉及控制释放活性成分的医药配制品，并且更具体来说，涉及控制释放片剂，尤其但不仅是银杏提取物；和一种用于制备草本提取物的控制释放片剂的新颖程序。

背景技术

医药剂型对于活性成分可以展示不同的释放特征，所述释放特征被欧洲药典第2.9.3章（“固体剂型的溶解”）分类为“立即释放”（在45分钟内从剂型释放75%的活性成分）、“延长释放”（描述在具有三个时间点的较长时间段内的释放特征）以及“延迟释放”。

在本发明中，表述“控制释放”用来描述被控制在一段较长时间内的剂量释放特征。众所周知，控制释放剂型的优点可以是例如：治疗作用更好，副作用更少（因为避免了血流中的活性成分的浓度峰值），在更长的时间段内维持血流中的最佳药物含量，施用频率降低；然而，也存在一些缺点，例如生产成本更高，生物利用度通常更小或不同，存在与可能立即释放整个剂量相关的风险，以及与可能针对活性组分产生耐受性相关的风险更大。

就控制释放药物制剂来说，用于实现药物控制释放的释放修改原理可以如下所示进行分类[H.-W.辉,J.R.鲁宾逊：设计并制造口服的控制递送的药物递送系统.在控制药物递送,马塞尔·德克尔出版社,1987,第373页中]（[H.-W.Hui,J.R.Robinson:Design andfabrication of oral controlled delivery drug delivery systems.In:Controlled Drug Delivery,Marcel Dekker,1987,p.373]）：

a）溶解控制释放

b）扩散控制释放

c）扩散和溶解控制释放

d）离子交换树脂

e）pH依赖型配制品

f）渗透控制释放

g）密度改变的配制品。

在很多情况下，对于一种药物不可能定义单一释放机制，而是存在若干这些因素的组合。本发明的系统可以被分类为扩散和溶解控制释放装置。

植物提取物或草药

众所周知，植物提取物或草药不仅含有一种活性物质，而是从植物获得的制剂，代表了若干种化学上不同的物质的混合物。很多时候，不可能确定“活性成分”本身，也就是说，不可能检测到实际上产生治疗作用的成分部分。此外，无论这些成分是一群分子或一种物质，都很难以化学方式捕获它们。除此之外，草本制剂可能存在较差的稳定性，因为在其天然组成中，它们含有次生物质，这些次生物质容易经历物理化学变化并且影响药物制剂的感官质量（颜色、气味、味道）和/或其物理化学性质（含量、崩解时间、硬度、释放特征）。在很多情况下，活性成分部分对环境因素（例如湿度、热度、光以及氧）具有较高的敏感性。

由于植物提取物中活性成分的这种复杂性，所以难以开发一种稳定的草药，如果采取控制释放医药形式则更加困难。

综上所述，必须设计程序来开发具有适当质量和稳定性并且从剂型中控制释放活性成分的植物提取物剂型。在市场上可以发现许多标榜为创新的并且声称有效但却没有经过科学证实的产品（主要是食品增补剂），通常在其商标名称中加有后缀“CR”或“持续释放”或“具有长效作用”。

本申请人（威玛舒培博士药厂（Dr.Willmar Schwabe GmbH&Co.KG））过去在草药产品的开发中，并且最显著地在银杏和从这种植物获得的特殊提取物的治疗性使用中，已经扮演了创新者和领导者的重要角色。已知银杏是一种有效的动脉血管舒张药，并且其除了被用于在静脉扩张（曲张静脉）的情况下稳定静脉之外，还被用于治疗缺氧，尤其是脑组织缺氧。

本发明的目的是提供一种口服递送系统，其以避免常规的立即释放药物剂型的缺点（例如短暂的治疗作用和高度波动的活性成分的血浆含量）的方式控制银杏叶提取物的溶解和释放。

发明内容

基本上，本发明由具有活性成分的控制释放特征的片剂组成，所述片剂含有来自银杏叶的在乙基纤维素的聚合基质中的干提取物，通过将来自银杏叶的干提取物与乙基纤维素和二氧化硅一起压缩产生，并且进一步含有硬脂酸镁或硬脂酸。可以通过改变不同成分的比例来优化和控制释放特征。

附图说明

无

具体实施方式

以下是本发明的具体实施方式和优选实施例，所述优选实施例仅是作为本发明的非限制性实例提供的，这是因为鉴于本说明书，不同实施例在组分、其尺寸、形式或材料方面都是可能的，同时不会设想另一个发明，这是因为本发明必须从其最广泛的意义上来看待，包括在其已知或将会已知的用途方面类似的所有那些。

根据欧洲药典6.0,2.9.3，本发明中的控制释放意指延长释放（优选地）或延迟释放。

在优选实施例中，使用来自银杏叶的干提取物，其含有

●20重量%到30重量%类黄酮，所述类黄酮选自包含栎精（quercetin）、堪非醇（kaempferol）以及异鼠李素糖苷（isorhamnetin glycoside）的群组；

●4.5重量%到8.5重量%萜类内酯以及

●小于10ppm银杏酚酸。

在另一个优选实施例中，使用根据欧洲药典（Ph.Eur.6.1）的银杏叶干提取物（例如由舒培（Schwabe）生产的提取物，称为），其含有

●22.0重量%到27.0重量%类黄酮，所述类黄酮选自包含栎精、堪非醇以及异鼠李素糖苷的群组；

●合计2.8重量%到3.4重量%的银杏苦内酯A、B以及C；

●2.6重量%到3.2重量%白果内酯以及

●最多5ppm银杏酚酸。

提取物

是用不同的选择性提取、分离以及纯化步骤获得的，这些步骤能够通过积累所要物质并且降低或消除不促进治疗作用，从而对提取物稳定性引起不希望的作用或造成干扰的物质的含量来修改不同群组的组分的特征，从而获得具有更好治疗特征的产品。典型地，

可以通过EP431535B1中所给出的方法来制备。在市场上是已知的。

在另一个优选实施例中，来自银杏叶的干提取物含有

●小于10ppm4'-O-甲基吡哆醇和/或

●小于20ppm双黄酮，所述双黄酮选自包含穗花杉双黄酮（amentoflavone）、白果黄素（bilobetin）、银杏黄素（ginkgetin）、异银杏黄素（isoginkgetin）以及金松双黄酮（sciadopitysin）的群组。

这种提取物的生产描述在EP1868625B1中。

根据本发明的优选片剂配制品含有以下各项的混合物：45%-68%干银杏提取物（优选地

）、30%-52%乙基纤维素、0.4%-1.0%胶态二氧化硅以及1.5%-2.5%硬脂酸镁或硬脂酸。

根据本发明的另一种优选片剂配制品含有以下各项的混合物：52%-60%干银杏提取物（优选地

）、37%-45%乙基纤维素、0.4%-1.0%胶态二氧化硅以及1.5%-2.5%硬脂酸镁或硬脂酸。

在另一个优选实施例中，使用以下物质和数量：

这些组分的功能如下：银杏干提取物—活性成分；乙基纤维素—用于直接压缩的干粘合剂，形成产生控制释放作用的聚合基质；胶态二氧化硅—助流剂，改善用于压缩的混合物的流动性；以及硬脂酸镁/硬脂酸—润滑剂，减少用于压缩片剂的混合物与压缩工具之间的摩擦。

明显地，可以使用具有类似性质的以同样方式发挥作用的组分。

片剂任选地与另外的典型压片赋形剂一起制造，例如填充剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂。

银杏干提取物（

）由于其草本来源和用于获得其的工艺（用极性溶剂萃取）而具有良好水溶性；作为细粉，其可以与实际上非水溶性的乙基纤维素聚合物混合；可以压缩这两种组分的混合物，形成控制释放基质。得到了一种具有良好机械稳定性、良好外观以及光滑表面的片剂，其中高含量的银杏提取物被并入在不溶于水的聚合基质中。

程序包括以下阶段：

1.使用容器式混合机混合银杏干提取物（EGb761）与乙基纤维素和二氧化硅；

2.通过与一部分硬脂酸镁混合使先前的均质混合物润滑；

3.使用碾压机（roller compactor）对被润滑的混合物制粒，压实并且干磨；

4.筛分所得粉末，并且再次使用容器式混合机，通过与另一部分硬脂酸镁混合进行润滑；以及

5.使用压片机将被润滑的粉末压缩成硬度为7kp或更大的片剂。

片剂任选地具有合适的涂层，所述涂层例如由羟甲基纤维素、聚乙二醇、颜料（例如二氧化钛、氧化铁）以及滑石制成。

以上述方式，通过使用常见药典赋形剂获得了一种具有银杏提取物的控制释放片剂，其采取具有几种成分的单一配制品形式，具有高含量的草本提取物但尺寸较小，是用一种低能量工艺（直接压缩）并且在不使用溶剂的情况下产生的，并且释放特征不显著依赖于片剂硬度。所述产品在其主容器内具有极佳的稳定性，并且活性化合物或赋形剂不暴露于加热过程或者水或有机溶剂增湿，所述水或有机溶剂增湿会降低草本活性成分的物理化学应力。

实例

实例1：制备控制释放片剂

使用容器式混合机将2.4kg来自银杏叶的干提取物（

）与1.7kg乙基纤维素和20g胶态二氧化硅混合。通过与40g硬脂酸镁混合使所得均质混合物润滑。使用碾压机对所述被润滑的混合物制粒，压实并且干磨。筛分所得粉末，并且再次使用容器式混合机，通过与40g硬脂酸镁混合进行润滑。使用压片机将这种被润滑的粉末压缩成重量为420mg（含有240mg

）并且硬度为8kp的片剂。

实例2：药物释放特征

通过展示下表中所描述的释放特征，根据实例1的片剂满足欧洲药典6.0,2.9.3关于延长释放剂型的定义的要求：

时间[分钟]	所释放的药物[%]
		60	22.8
180	40.9
		360	62.5

表1：根据欧洲药典6.0方法2.9.3，对于延长释放剂型确定的来自银杏提取物的黄酮糖苷（flavonglycosides）的药物释放特征.片剂批号：060915

Claims (9)

1.一种控制释放片剂，其特征在于其基本上含有来自银杏叶的在乙基纤维素聚合基质中的干提取物，进一步包含二氧化硅和硬脂酸镁或硬脂酸作为赋形剂。

2.根据权利要求1所述的控制释放片剂，其特征在于其含有以下各项的混合物：45%-68%来自银杏叶的干提取物、30%-52%乙基纤维素、0.4%-1.0%胶态二氧化硅以及1.5%-2.5%硬脂酸镁或硬脂酸。

3.根据权利要求2所述的控制释放片剂，其特征在于其含有以下各项的混合物：52%-60%来自银杏叶的干提取物、37%-45%乙基纤维素、0.4%-1.0%胶态二氧化硅以及1.5%-2.5%硬脂酸镁或硬脂酸。

4.根据权利要求3所述的控制释放片剂，其特征在于其含有：

5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的控制释放片剂，其中来自银杏叶的所述干提取物的特征在于以下内容物：

20重量%到30重量%类黄酮，所述类黄酮选自包含栎精（quercetin）、堪非醇（kaempferol）以及异鼠李素糖苷（isorhamnetin glycoside）的群组；

4.5重量%到8.5重量%萜类内酯以及

小于10ppm银杏酚酸。

6.根据权利要求5所述的控制释放片剂，其中来自银杏叶的所述干提取物的特征在于以下内容物：

22.0重量%到27.0重量%类黄酮，所述类黄酮选自包含栎精、堪非醇以及异鼠李素糖苷的群组；

合计2.8重量%到3.4重量%的银杏苦内酯A、B以及C；

2.6重量%到3.2重量%白果内酯以及

最多5ppm银杏酚酸。

7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的控制释放片剂，其中来自银杏叶的所述干提取物的特征在于以下内容物：

小于10ppm4'-O-甲基吡哆醇和/或

小于20ppm双黄酮，所述双黄酮选自包含穗花杉双黄酮（amentoflavone）、白果黄素（bilobetin）、银杏黄素（ginkgetin）、异银杏黄素（isoginkgetin）以及金松双黄酮（sciadopitysin）的群组。

8.一种用于获得根据权利要求1到7中任一权利要求所述的银杏控制释放片剂的程序，其特征在于其组合包含以下阶段：

1.使用容器式混合机混合来自银杏叶的所述干提取物与乙基纤维素和二氧化硅；

2.通过与一部分硬脂酸镁混合使先前的均质混合物润滑；

3.使用碾压机对被润滑的混合物制粒，压实并且干磨；

4.筛分所得粉末，并且再次使用容器式混合机与另一部分硬脂酸镁混合进行润滑；以及

5.使用压片机将被润滑的粉末压缩成硬度为7kp或更大的片剂。

9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的片剂或程序，其中所述控制释放片剂是延长释放片剂。