KR102305932B1

KR102305932B1 - 갈조류의 고체 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR102305932B1
Application number: KR1020177037771A
Authority: KR
Inventors: 신현철; 황혜정
Original assignee: 플로로놀 인코퍼레이티드; 신현철; 황혜정
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2016-06-27
Publication date: 2021-09-28
Also published as: WO2017003951A1; US20160375070A1; US10016471B2; KR20180036654A

Abstract

본원에서는 갈조류 추출물의 고체 약제학적 조성물 및 갈조류 추출물의 고체 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 갈조류 추출물은 에클로니아 카바로부터 유도된다.

Description

갈조류의 고체 약제학적 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2015년 6월 29일 출원된 미국 가특허출원 제62/186,354호로부터의 35 U.S.C. § 119(e)하의 우선권을 주장하며, 본원에서는 이의 전체 내용을 참조로 포함한다.

분야

본원에서는 갈조류 추출물의 고체 약제학적 조성물 및 갈조류 추출물의 고체 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 기재된다. 일부 실시형태에서, 갈조류 추출물은 에클로니아 카바(Ecklonia cava)로부터 유도된다.

갈조류는 미역과(Laminariaceae family)에 속하며 일본 및 한국의 중남부에서 풍부하게 발견된다. 알긴산에 대한 공급원으로서 대부분 사용되기는 하지만, 이들 조류는 또한 많은 아시아 및 몇몇의 유럽 국가에서 식품으로써 광범위하게 소비된다. 갈조류는 두 가지의 주요 화학적 그룹: 폴리사카라이드 및 폴리페놀을 지닌다. 폴리사카라이드 성분은 알기네이트, 라미나린(laminarin) 및 후코이단(fucoidan)을 포함한다. 갈조류 폴리페놀은 특별히 플로로탄닌(phlorotannin)으로 일컬어진다. 플로로탄닌의 부류 중에, 에콜 유도체(eckol derivative)는 약리학적으로 유명하다. 이들 폴리페놀계 화합물은 일부 특정의 갈조류, 예컨대, 아이세 니아(Eisenia) 및 에클로니아(Ecklonia) 종에서만 발견되는 분자 골격에 있는 디벤조-1,4-디옥신 단위가 특징이다.

의학적 활성 갈조류 추출물은 전형적으로는 미역과의 갈색 해초의 탈수된 잎의 알코올 추출물이다. 일 예는 대략 92%의 플로로탄닌을 함유하도록 표정되고 상품명 SEAPOLYNOL(또한 PH100로도 공지됨)로 공지된 정제된 에클로니아 카바 추출물이다. 에클로니아 카바 추출물의 제형은 성인 및 12세 초과의 어린이에 의한 사용을 위한 새로운 다이어트 성분(New Dietary Ingredient: NDI)으로서 승인되었고, 현재 미국, 한국, 중국 및 일본에서 시판되는 다이어트 보조제로 인간에 의해서 소비되고 있다.

예를 들어, 정확한 분석(correct assay), 함량 및 질량 균일성, 약물 제품의 화학적 및 물리적 안정성, 적절한 용해율, 약물 물질의 물리적 특성, 예를 들어, 부피 밀도(즉, 충전 밀도(poured density) 및 탭 밀도(tapped density)), 하우스너 인자(Hausner Factor), 입자 형태, 모양, 침상물의 경우의 길이 대 폭의 비율, 크기 분포, 정전하 및 표면 접착 특성과 같은, 활성 물질의 다양한 물리적 또는 물리화학적 특성이 고체 경구 투여 형태(예, 경구 분말, 과립, 펠릿, 정제, 캡슐, 씹을 수 있는 정제, 분산 가능한 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenges))의 제조와 관련되어 있다.

갈조류 추출물은 고체 경구 투여 형태의 제조와 관련된 다양한 도전이 되는 물리화학적 성질을 갖는다. 제조 방법에 따라서, 추출물의 제형은 고도로 흡습성이거나, 불량하게 붕해되거나, 불량한 흐름 성질을 지닐 수 있고, 이는 불충분한 경도, 불량한 코팅, 불량한 붕해 성질 또는 불량한 생산성을 갖는 정제를 초래한다. 따라서, 요구되는 것은 상기 문제들을 만족할만하게 처리하는 고체 경구 투여 형태이다.

본 발명은 일 양태로 수분에 대해서 안정하고, 충분한 경도를 지니며, 허용 가능한 붕해 성질을 갖는 갈조류의 추출물의 고체 약제학적 조성물을 제공함으로써 이들 및 그 밖의 요구를 충족시키고 있다. 갈조류의 고체 약제학적 조성물은 갈조류의 추출물, 붕해제, 충전제 및 결합제를 포함하는 내부 과립 부분(intragranular portion), 붕해제, 충전제, 활택제 및 결합제를 포함하는 외부 과립 부분(extragranular part), 및 코팅을 포함한다.

또 다른 양태에서, 갈조류의 추출물의 안정하고 신속한 붕해성 경구 투여 형태를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 갈조류의 추출물을 하나 이상의 내부 과립 부형제와 배합하고, 배합물을 과립화하여 과립을 형성시키고, 과립을 하나 이상의 외부 과립 부형제와 배합하고, 배합물을 정제로 타정하고, 정제를 코팅함을 포함한다.

도 1은 PH100 정제의 제형화 개발을 위한 공정 흐름을 예시한다.

첫 번째 양태에서, 갈조류의 추출물의 고체 약제학적 조성물이 제공된다. 갈조류의 고체 약제학적 조성물은 갈조류의 추출물, 붕해제, 충전제 및 결합제를 포함하는 내부 과립 부분, 및 붕해제, 충전제, 활택제 및 결합제를 포함하는 외부 과립 부분, 및 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 갈조류의 추출물은 건조된 추출물이다.

일부 실시형태에서, 조성물은 즉방형 조성물(immediate release composition)이다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 30분 또는 그 미만 내에 붕해된다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 20분 또는 그 미만 내에 붕해된다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 15분 또는 그 미만 내에 붕해된다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 10분 또는 그 미만 내에 붕해된다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 5분 또는 그 미만 내에 붕해된다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 3분 또는 그 미만 내에 붕해된다.

일부 실시형태에서, 조성물은 정제로 형성된다. 다른 실시형태에서, 정제는 약 1% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.3% 미만의 마손도(friability)를 지닌다. 또 다른 실시형태에서, 정제는 약 8 내지 약 25Kp의 경도를 지닌다.

일부 실시형태에서, 내부 과립 부분과 외부 과립 부분은 약 3:1 내지 약 1:1의 비율(w:w)로 존재한다. 다른 실시형태에서, 내부 과립 부분과 외부 과립 부분은 약 2.15:1 내지 약 1.95:1의 비율(w:w)로 존재한다.

일부 실시형태에서, 내부 과립 부분은 약 30% 내지 약 70%의 건조된 추출물, 약 20% 내지 약 60%의 충전제, 약 0.5% 내지 약 5%의 결합제 및 약 4% 내지 약 11%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 내부 과립 부분은 활택제 및 유동화제(glidant)를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 내부 과립 부분은 약 30% 내지 약 70%의 추출물, 약 20% 내지 약 60%의 충전제, 약 0.5% 내지 약 5%의 결합제, 약 0.4% 내지 약 1.2%의 활택제, 약 0.4% 내지 약 1.2%의 유동화제 및 약 6% 내지 약 9%의 붕해제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 내부 과립 부분은 약 40% 내지 약 60%의 건조된 추출물, 약 30% 내지 약 50%의 충전제, 약 0.75% 내지 약 2.5%의 결합제, 약 0.6% 내지 약 1.2%의 활택제, 약 0.6% 내지 약 1.2%의 유동화제 및 약 4% 내지 약 11%의 붕해제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 내부 과립 부분은 타정되어 과립을 형성시킨다.

일부 실시형태에서, 외부 과립 부분은 약 70% 내지 약 95%의 충전제 및 약 5% 내지 약 30%의 붕해제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 외부 과립 부분은 활택제 및 유동화제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 외부 과립 부분은 약 70% 내지 약 95%의 충전제, 약 5% 내지 약 30%의 붕해제, 약 0.5% 내지 약 4%의 활택제 및 약 0.5% 내지 약 4%의 유동화제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 외부 과립 부분은 약 80% 내지 약 90%의 충전제, 약 7% 내지 약 14%의 붕해제, 약 1% 내지 약 2%의 활택제 및 약 1% 내지 약 2%의 유동화제를 포함한다.

상기 실시형태 중 일부 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물은 코팅을 포함한다. 다른 실시형태에서, 코팅은 필름 코팅이다.

상기 실시형태 중 일부 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물의 내부 과립 부분은 PH100, 미세결정상 셀룰로오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카르멜로오스 소듐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 상기 실시형태 중 다른 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물의 외부 과립 부분은 아비셀(avicel), 크로스카르멜로오스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 상기 실시형태 중 또 다른 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물의 내부 과립 부분은 PH100, 미세결정상 셀룰로오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카르멜로오스 소듐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 고체 약제학적 조성물의 외부 과립 부분은 아비셀, 크로스카르멜로오스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

상기 실시형태 중 많은 실시형태에서, 정제는 불투명 라벤터(opaque lavender)에 의해서 필름-코팅된다. 일부 실시형태에서, 불투명 라벤더는 Opadry Purple YS-1-4845이다.

일부 실시형태에서, 갈조류의 추출물의 안정하고 신속한 붕해성 경구 투여 형태를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 갈조류의 추출물을 하나 이상의 내부 과립 부형제와 배합하고, 배합물을 과립화하여 과립을 형성시키고, 과립을 하나 이상의 외부 과립 부형제와 배합하고, 배합물을 정제로 타정하고, 정제를 코팅함을 포함한다. 다른 실시형태에서, 배합물을 과립화하여 과립을 형성시키는 것은 배합물을 타정하여 과립을 형성시키는 로울러를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 정제는 불투명 라벤더로 필름-코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 불투명 라벤더는 Opadry Purple YS-1-4845이다.

상기 실시형태 중 많은 실시형태에서, 갈조류 추출물은 에클로니아 카바, 에클로니아 쿠로메(Ecklonia kurome), 에클로니아 스톨로니페라(Ecklonia stolonifera), 에클로니아 맥시마(Ecklonia maxima), 에클로니아 라디아타(Ecklonia radiata), 아이 세니아 바이사이클리스(Eisenia bicyclis), 아이세니아 아르보레아(Eisenia arborea) 또는 이들의 조합물로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 갈조류 추출물은 약 20% 초과의 플로로탄닌을 함유한다. 다른 실시형태에서, 갈조류 추출물은 약 90% 초과의 플로로탄닌을 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 갈조류 추출물은 에클로니아 카바로부터 유도된다.

플로로탄닌은 갈색 해초에서 일차적으로 발견되는 폴리페놀의 서브셋(subset)이다. 플로로탄닌은 갈색 해초에서 발견되는 유일한 폴리페놀이고, Folin-Ciocalteu's Methanol Method을 이용하여 정량화될 수 있다. 화학적 구조면에서, 플로로탄닌은 1,3,5-트리하이드록시벤젠인 단량체 플로로글루시놀(phloroglucinol)을 기반으로 하는 올리고머 및 폴리머이다. 이들 단량체는 에테르(플로레톨(phlorethol), 페닐(푸콜(fucol), 에테르 및 페닐(푸코플로레톨), 또는 디벤조디옥신(에콜(eckol)) 연결에 의해서 결합된다[문헌: Singh et al., Phloroglucinol Compounds of Natural Origin, Nat Prod Rep 23:558-591 (2006)]. 플로로탄닌의 일부는 역상 HPLC에 의해서 분리될 수 있으며, 일부는 분리될 수 없다. 일부 주된 플로로탄닌의 구조가 이하 제공된다.

일부 실시형태에서, 에클로니아 카바 추출물은 약 92 wt.%의 플로로탄닌을 포함하고, PH100으로서 공지되어 있다. PH100 API는 한국의 제주 소재의 Botamedi Inc.에 의해서 제조된다. PH100은 암갈색 분말이고, 대략 92%의 플로로탄닌으로 구성되고, 이중 30-40%는 중량 기준으로 확인될 수 있다. PH100에 존재하는 가장 풍부한 플로로탄닌은 디에콜(dieckol) 및 바이에콜(bieckol)이다. 디에콜은 PH100 혼합물 중의 HPLC-검출 가능한 플로로탄닌의 대략 14-24 면적% 및 대략 8 중량%이다. 6,6'-바이에콜, 2-0-(2,4,6-트리하이드록시페닐)-6,6'-바이에콜, 및 8,8'-바이에콜을 포함하는 바이에콜의 클러스터가 PH100 API의 HPLC-검출 가능한 피크의 대략 30%를 구성한다. 약리학적 활성을 가지는 것으로 현재 생각되는 식물성 PH100의 추가 성분은 PH100의 면적 백분율로 3-9%를 나타내는 플로로푸코푸로에콜 A(phlorofucofuroeckol A: PFF-A)를 포함한다.

HPLC에 의해서 분리될 수 있는 PH100 중의 플로로탄닌에 추가로, 분리될 수 없는 일련의 연속된 분자량 및 극성이 특징인 여러 소수 구조체가 또한 존재한다. 이들 분리 불가능한 및 그에 따라서 미확인된 구조체는 다양한 위치화학(regiochemistry)에 의한 에테르(플로레톨), 페닐(푸콜), 에테르 및 페닐(푸코플로레톨)과 같은 연결 및 다양한 중합도에 의해서 연결된 플로로글루코시놀의 개방-사슬 폴리머인 것으로 생각된다.

본원에서 기재된 경구 투여 형태, 특히, 정제는 또한 충전제를 함유할 수 있다. 충전제는 일반적으로는 소량의 활성제(예, 60 중량% 미만)를 함유하는 정제의 경우에 정제의 바디(body)를 형성하는 물질을 나타낸다. 따라서, 충전제는 충분한 정제-압축 혼합물을 생성시키기 위해서 활성제를 희석시킨다. 따라서, 충전제의 정상적인 목적은 적합한 정제 크기를 얻기 위한 것이다. 상기 실시형태 중 많은 실시형태에서, 충전제는 약 30 내지 약 160 ㎛, 약 50 내지 약 150 ㎛ 및 약 70 내지 약 130 ㎛의 평균 입자 크기(D50)를 갖는다. 충전제의 예는 락토오스, 락토오스 유도체, 전분, 전분 유도체, 처리된 전분, 키틴, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 인산칼슘, 수크로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트린 및/또는 덱스트로스, 경화 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 당 알코올 및/또는 디사카라이드, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트(isomalt), 글루코오스, 프룩토오스, 말토오스 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 본 문맥에서의 용어 "당 알코올"은 또한 모노사카라이드를 포함한다.

결합제는 정제 내의 성분들을 함께 고정시키고, 정제와 과립이 요구되는 기계적인 강도로 형성될 수 있고 정제에 부피를 부여하는 것을 확실히 한다. 결합제의 예는 사카라이드 및 이들의 유도체(예, 디사카라이드, 수크로오스, 락토오스 등), 폴리사카라이드 및 이들의 유도체(예, 전분, 셀룰로오스 또는 변성 셀룰로오스, 등), 예컨대, 미세결정상 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 당 알코올, 예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 또는 말티톨, 젤라틴, 합성 폴리머(예, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등) 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.

붕해제는 투여 후에 이의 파괴 또는 붕해를 촉진시키기 위해서 정제에 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물이다. 붕해제의 예는 전분, 점토(clay), 셀룰로오스(예, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 알기네이트, 검, 가교된 폴리머 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 붕해제는 수퍼 붕해제(super disintegrant)이다. 수퍼 붕해제는 크로스카르멜로스(croscarmellose), 가교된 폴리 비닐 피롤리딘, 크로스포비돈(crospovidone), 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 LH-11, 하이드록시프로필 셀룰로오스 LH-21 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.

일부 실시형태에서, 붕해제 및 다른 부형제는 두 부분으로 분할된다. 한 부분은 과립화 전에 API와 결합제에 첨가된다. 두 번째 부분은 정제를 제조하기 전에 과립화된 API와 혼합된다. 이러한 방식으로 통합되면, 붕해제는 이중 목적을 제공한다. 정제화 직전에 첨가된 부분은, 투여 시에, 정제를 과립으로 신속하게 파괴한다. API와 혼합된 붕해제는 과립을 더 작은 입자로 붕해시켜서, 활성 성분의 후속 용매화를 위한 표면적을 최대화시킨다.

활택제는 특정의 투여 형태의 제조에서 사용되며, 일반적으로는, 정제를 생산하는 때에 사용될 수 있다. 활택제의 예는 경화된 식물성 오일(예, 경화된 면실유), 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 글리세릴 베하페이트(glyceryl behapate), 마그네슘 라우릴 설페이트, 탈크(talc), 왁스, 액체 파라핀, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 올리에이트(sodium oleate) 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되는 것을 아니다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 활택제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 활택제는 일반적으로는 전체 정제 중량의 약 0.2% 내지 약 7.0%이다.

유동화제는 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선시키는 물질이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유동화제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 수화된 규산나트륨, 및 탈크를 포함한다. 다른 실시형태에서, 약 0.029 내지 약 0.040 g/ml의 밀도를 갖는 콜로이드성 이산화규소가 제형의 흐름 특성을 개선시키기 위해서 사용된다. 공지되어 있거나 개발될 수 있는 콜로이드성 이산화규소와 유사한 성질을 갖는 다른 유동화제가 사용될 수 있는데, 이들은 제형 내의 다른 부형제 및 활성 성분과 상용성이며 제형의 흐름성(flowability), 균일성(homogeneity) 및 압축성(compressibility)에 유의한 영향을 주지 않음을 단서로 한다는 것이 이해될 것이다. 유동화제는 전형적으로는 고형물 기준으로 제형의 약 0.1 내지 약 1 중량 백분율의 양으로 제공된다.

필름-코팅된 정제를 코팅시키기 위해서 사용되는 코팅제의 예는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이프로멜로스 2910, 폴리비닐 알코올 등과 같은 기질(substrate)과, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤, 글리세린 지방산 에스테르 등과 같은 가소제의 조합물을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 산화티탄, 및 만니톨 등과 같은 첨가제가 필요에 따라서 첨가될 수 있다. 코팅은 또한, 추출물이 환자의 수용을 저하시킬 수 있는 불쾌한 맛을 지니는 경우에, 맛을 차단하는 역할을 할 수 있다. 추가로, 필름 코팅은 약제학적 제형의 저장 안정성을 개선시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 하이프로멜로스 2910이 기질이고, 폴리에틸렌 글리콜이 가소제이다.

코팅제는 필름의 효과에 영향을 주지 않는 한 약제학적 제품에 유용한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 그 예는 차광제(light shielding agent), 착색제, 및 향미료(flavorings) 등을 포함하지만 이로 한정되는 것을 아니다. 차광제의 첨가가 특히 바람직할 수 있다. 차광제는 금속 산화물, 예컨대, 산화티탄, 레드 페릭 옥사이드(red ferric oxide), 및 산화아연 등, 칼슘 염, 예컨대, 불화칼슘, 염화칼슘, 브롬화칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 인산일수소칼슘(calcium monohydrogen phosphate), 피로인산이수소칼슘(calcium dihydrogen pyrophosphate), 규산칼슘, 황산칼슘, 황산수소칼슘, 질산칼슘, 칼슘 스테아레이트, 및 칼슘 락테이트 등, 마그네슘 염, 예컨대, 인산수소마그네슘, 탄산마그네슘, 불화마그네슘, 규산마그네슘, 및 마그네슘 스테아레이트 등, 탈크, 카올린 등을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 착색제의 예는 옐로우 페릭 옥사이드(yellow ferric oxide), 레드 페릭 옥사이드, 리보플라빈류(리보플라빈, 리보플라빈 소듐 포스페이트), 수용성 식용 타르 색소(water-soluble food tar color)(예, 식용 색소 레드 번호 2 및 3(food color red nos. 2 and 3), 식용 색소 옐로우 번호 4 및 5, 식용 색소 블루 번호 1 등), 수불용성 레이크 염료(상기 언급된 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염, 등), 및 천연 염료(베타-카로텐, 클로로필 등) 등을 포함한다. 향미제의 예는 감미제(예, 수크로오스, 전화시럽(invert syrup), 당밀(클로로다인에 사용됨, (즉, 클로로포름 및 모르핀 팅크 BPC), 소르비톨, 사카린 소듐(saccharine sodium) 등), 향미 시럽(flavored syrup), 인삼 시럽(ginger syrup), 코코아 시럽, 방향성 오일(예, 캐러웨이(caraway), 정향(clove), 딜(dill), 레몬, 오랜지, 페퍼민트 등), 합성 향미제, (예, 합성 감미제, 클로로포름, 바닐린, 벤즈알데하이드 등) 및 다양한 유기 화합물 유사 알코올, 알데하이드, 에스테르, 케톤, 지방산 및 락톤을 포함하며, 이들은 단독으로 사용되거나 에센셜 오일(essential oil)과 조합된다.

실시예

실시예 1: 단순 정제의 제조

콜로이드성 이산화규소 및 일부의 미세결정상 셀룰로오스를 혼합하고 30-메쉬 스크린을 통해서 통과시킨다. 스크리닝된 물질을 V-배합기에 첨가하고 혼합한다. 30-메쉬 스크린을 통해서 통과된 PH100 API를 첨가하고, 물질을 다시 혼합한다. 덱스트린을 첨가한 다음, 추가로 혼합한다. 나머지 미세결정상 셀룰로오스를 첨가하고 혼합한다. 일부의 이러한 배합물을 마그네슘 스테아레이트와 예비 혼합하고, 이어서, V-배합기에 역으로 첨가한다. 전체 제형을 혼합하고, 이어서, QC 실험에 의한 공정 중 균질성 시험을 위해서 샘플링한다. 배합물이 QC에서의 공정 중 균질성 시험을 통과한 때에, 정제 가압을 개시한다. 정제를 표준 원형 정제 모울드(standard round tablet mold)를 사용하여 가압하고, 3% Lac 안료로 코팅하고 건조시킨다. 각각의 200mg 투여 정제의 함량이 이하 표 1에 제공되어 있다.

표 1

이들 정제를 University of Iowa Pharmaceuticals에서 검사할 때에, USP 2040 원안을 사용한 붕해 시간은 대략 1.5시간이었고, 이는 U.S. 규제 기관에서 허용될 수 없다.

실시예 2: 신속한 붕해 그러나 마손 가능한 정제의 제조

붕해 시간을 감소시키기 위해서, 이하 표 2에 기재된 제형에 따라 수퍼 붕해제(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 단순 건조 과립화를 이용하고 이하 기재된 바와 같이 가압하여 정제를 제조하였다.

콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 일부의 미세결정상 셀룰로오스를 혼합하고, 30-메쉬 스크린을 통해서 통과시킨다. 스크리닝된 물질을 V-배합기에 첨가하고 혼합한다. 30-메쉬 스크린을 통해서 통과된 PH100 API를 첨가하고, 물질을 다시 혼합한다. 말토덱스트린을 첨가한 다음, 추가로 혼합한다. 나머지 미세결정상 셀룰로오스를 첨가하고 혼합한다. 일부의 이러한 배합물을 마그네슘 스테아레이트와 예비 혼합하고, 이어서, V-배합기에 역으로 첨가한다. 전체 제형을 혼합하고, 이어서, QC 실험에 의한 공정 중 균질성 시험을 위해서 샘플링한다. 배합물이 QC에서의 공정 중 균질성 시험을 통과한 때에, 정제 가압을 개시하고, 정제를 0.375" x 0.625" 표준 난형 정제 모울드(standard oval tablet mold)를 사용하여 가압한다. 주기적인 샘플을 공정 전체에 걸친 정제 중량 및 정제 경도를 위해서 제조함으로써 검사한다.

정제는 제조 시에 허용 가능한 붕해 시간 및 경도를 지녔지만, 1주일 후에, 코팅을 적용하기 위한 시도가 이루어졌을 때에, 정제는 매우 연질이고 부서지기 쉬웠으며 코팅 기계에서 파괴되었다.

표 2

이들 정제의 불안정성은 다음 결론을 초래하였다. 에클로니아 카바 추출물은 흡습성이고, 결과적으로, 정제는 1주일의 짧은 기간 동안에도 미코팅된 상태로 저장될 수 없다. 높은 함량의 붕해제는 정제에 의한 물의 흡수를 가중시킨다. 에클로 니아 카바 추출물, 즉, 작은 점착성 입자의 형태는 건조 과립화를 부적합하게 한다.

실시예 3: 신속한 붕해 및 충분히 단단한 정제의 제조

제조 공정의 흐름도가 도 1에 제공되어 있으며, 제형은 표 3에 나타내어져 있다.

표 3

@ 공정 손실을 보충하도록 제공된 30% 여분

# 10% w/w의 Opadry Purple YS-1-4845 코팅 용액을 제조하기에 충분한 양

$ 양은 미코팅된 정제의 전체 중량 및 3% w/w의 코팅 물질을 포함함.

칭량된 양의 PH100, 미세결정상 셀룰로오스(AVICEL PH101), 락토오스 모노하이드레이트(PHARMATOSE 200M), 크로스카르멜로오스 소듐(AC-DI-SOL), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC E5) 및 콜로이드성 이산화규소(AEROSIL 200)를 폴리백(polybag)에서 5분 동안 수동으로 혼합한 후에, ASTM #40 스크린을 갖는 진동 시프터(vibratory sifter)를 사용하여 체질하였다. 마그네슘 스테아레이트를 ASTM #60 스크린을 통해서 수동으로 체질하였다. 체질된 내부 과립 물질을 20 L Conta 배합기에서 10분 동안 20rpm에서 배합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 활택을 위해서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 20rpm에서 추가로 배합하였다. 활택된 배합물을 로울러 콤팩터(roller compactor)(설정: #60 스크린을 통해서 통과하는 미세물질이 ≤ 25%일 때까지 2 이상의 사이클 동안 스크류 공급기(Screw feeder) 50 rpm, 로울러 유닛(Roller unit) 4.0 rpm, 예비 과립기 속도(Pre Granulator Speed) 77.6 rpm, 미세 과립기 속도(Fine Granulator Speed) 100.0 rpm, 수압(Hydraulic) 75bar, 롤 갭(Roll Gap) 3.0mm)에서 가공하였다. 압축된 물질을 20L Conta 배합기에서 5분 동안 20rpm으로 배합하였다. 샘플을 공정 중 시험(부피 밀도 및 탭 밀도, 입자 크기 분포)을 위해서 채취하였다.

칭량된 양의 미세결정상 셀룰로오스(AVICEL PH 200-LM), 크로스카르멜로오스 쇼듐(AC-DI-SOL) 및 콜로이드성 이산화규소(AEROSIL 200)를 폴리백(polybag)에서 5분 동안 수동으로 혼합하고, 이어서, ASTM #40 스크린을 통해서 수동으로 체질하였다. 마그네슘 스테아레이트를 ASTM #60 스크린을 통해서 수동으로 체질하였다. 로울러 압축된 내부 과립 배합물을 배합기에 첨가한 다음, 외부 과립 부형제를 첨가하였다. 물질을 10분 동안 20rpm에서 배합하고, 이어서, 최종 마그네슘 스테아레이트를 활택을 위해서 첨가하고, 최종 혼합물을 추가로 5분 동안 20rpm에서 배합하였다. 배합 균일성 샘플을 상부, 중간 및 바닥으로부터 채취하였다. 복합체 샘플을 건조시 손실, 부피 밀도 및 탭 밀도, 입자 크기 및 배합물 흐름 성질을 위해서 당겼다.

정제를 16.51 x 0.6.96 mm 난형 캡슐 모양 모울드를 사용하여 가압하였다. 정제 가압은 하기 표 4에 나타낸 마감된 정제 파라미터를 달성하도록 설정되었다(압축 기계: Korsch XL100; No. of Punch: double; 20 RPM). 주기적인 샘플을 공정 전체에 걸친 정제 중량, 정제 치수, 정제 경도, 붕해, 및 마손도를 위해서 제조함으로써 검사하였다. 정제를 탈진(dedust)시키고, 이중 라이닝된 폴리 백(double lined poly bag)이 있는 용기에 포장하였다.

표 4

정제를 3% Opadry Purple YS-1-4845로 코팅하고 건조시켰다. 정제를 HPDE 병에 포장하였다. 건조제를 첨가하여 정제를 보호하였다.

실시예 4: 붕해

실시예 3에서 제조된 정제를 37℃의 물 내의 용해 장치에 넣고 교반하였다. 각각의 정제가 USP <2040>에 기재된 바와 같이 완전히 붕해되기에 요구되는 시간을 기록하였다. 붕해는, 시험 장치의 스크린상에 잔류하는 불용성의 코팅 또는 캡슐 쉘의 단편을 제외한, 단위의 어떠한 잔류물이 명백하게 단단한 코어를 가지지 않는 부드러운 덩어리인 상태로서 정의된다. 붕해 시간은 약 8분인 것으로 측정되었다.

본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않은, 본 발명의 기재된 방법 및 시스템의 다양한 변화 및 변경이 본 기술분야에서의 전문가에게는 자명할 것이다. 비록, 본 발명은 특정의 바람직한 실시형태와 결부되어 기재되고 있지만, 청구된 본 발명은 그러한 특정의 실시형태로 과도하게 제한되지 않아야 함을 이해해야 한다. 사실, 본 기술분야에서의 전문가에게는 자명한 본 발명을 수행하기 위한 기재된 방식의 다양한 변화가 하기 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims

갈조류의 고체 약제학적 조성물로서,
a) 20 wt.% 초과의 플로로탄닌을 포함하는 갈조류(brown algae)의 추출물, 붕해제, 충전제, 및 결합제를 포함하는 내부 과립 부분;
b) 붕해제, 충전제, 활택제 및 결합제를 포함하는 외부 과립 부분; 및
c) 코팅을 포함하는 고체 약제학적 조성물로
내부 과립 부분과 외부 과립 부분은 3:1 내지 1:1의 비율(w:w)로 존재하고
내부 과립 부분이 30 내지 70중량%의 추출물, 20 내지 60중량%의 충전제, 0.5 내지 5중량%의 결합제 및 4 내지 11중량%의 붕해제를 포함하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
조성물이 정제로 형성되는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
조성물이 30분 또는 그 미만 내에, 20분 또는 그 미만 내에, 15분 또는 그 미만 내에, 10분 또는 그 미만 내에, 5분 또는 그 미만 내에, 또는 3분 또는 그 미만 내에 붕해되는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
조성물이 즉방형 조성물(immediate release composition)인 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서,
정제가 1% 이하, 0.8% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.3% 미만의 마손도(friability)를 갖는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서,
정제가 8Kp 내지 25 Kp의 경도를 갖는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
내부 과립 부분과 외부 과립 부분은 2.15:1 내지 1.95:1의 비율(w:w)로 존재하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
삭제
청구항 1에 있어서,
내부 과립 부분이 활택제 및 유동화제를 추가로 포함하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 9에 있어서,
내부 과립 부분이 30 내지 70중량%의 추출물, 20 내지 60중량%의 충전제, 0.5 내지 5중량%의 결합제, 0.4 내지 1.2중량%의 활택제, 0.4 내지 1.2중량%의 유동화제 및 6 내지 9중량%의 붕해제를 포함하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 9에 있어서,
내부 과립 부분이 40 내지 60중량%의 추출물, 30 내지 50중량%의 충전제, 0.75 내지 2.5중량%의 결합제, 0.6 내지 1.2중량%의 활택제, 0.6 내지 1.2중량%의 유동화제 및 4 내지 11중량%의 붕해제를 포함하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
내부 과립 부분이 타정되어 과립을 형성시키는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
삭제
청구항 1에 있어서,
외부 과립 부분이 유동화제를 추가로 포함하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
삭제
삭제
청구항 1에 있어서,
붕해제가 수퍼 붕해제(super disintegrant)인 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 17에 있어서,
수퍼 붕해제가 크로스카르멜로스(croscarmellose), 가교된 폴리 비닐 피롤리딘, 크로스포비돈(crospovidone), 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 LH-11, 하이드록시프로필 셀룰로오스 LH-21 또는 이들의 조합물인 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
갈조류가 에클로니아 카바(Ecklonia cava), 에클로니아 쿠로메(Ecklonia kurome), 에클로니아 스톨로니페라(Ecklonia stolonifera), 에클로니아 맥시마(Ecklonia maxima), 에클로니아 라디아타(Ecklonia radiata), 에클로니아 바이사이클리스(Ecklonia bicyclis) 및 에클로니아 아르보레아(Ecklonia arborea), 아이세니아 바이사이클리스(Eisenia bicyclis), 아이세니아 아르보레아(Eisenia arborea) 또는 이들의 조합물인 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
갈조류가 90%의 플로로탄닌을 함유하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
불투명 라벤더(opaque lavender)의 코팅을 추가로 포함하는 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
갈조류의 추출물의 안정하고 신속한 붕해성 경구 투여 형태를 제조하는 방법으로서,
갈조류의 건조된 추출물을 하나 이상의 내부 과립 부형제와 배합하고;
배합물을 과립화하여 과립을 형성시키고;
과립을 하나 이상의 외부 과립 부형제와 배합하고;
배합물을 정제로 타정하고;
정제를 코팅하는 것을 포함하는 방법으로
상기 갈조류의 건조된 추출물이 20 wt.% 초과의 플로로탄닌을 포함하는 갈조류(brown algae)의 추출물이고
내부 과립 부분과 외부 과립 부분은 3:1 내지 1:1의 비율(w:w)로 존재하고
내부 과립 부분이 30 내지 70중량%의 추출물, 20 내지 60중량%의 충전제, 0.5 내지 5중량%의 결합제 및 4 내지 11중량%의 붕해제를 포함하는 방법.
청구항 22에 있어서,
갈조류가 에클로니아 카바(Ecklonia cava), 에클로니아 쿠로메(Ecklonia kurome), 에클로니아 스톨로니페라(Ecklonia stolonifera), 에클로니아 맥시마(Ecklonia maxima), 에클로니아 라디아타(Ecklonia radiata), 에클로니아 바이사이클리스(Ecklonia bicyclis), 에클로니아 아르보레아(Ecklonia arborea), 아이세니아 바이사이클리스(Eisenia bicyclis), 아이세니아 아르보레아(Eisenia arborea) 또는 이들의 조합물인 방법.
삭제
청구항 23에 있어서,
에클로니아 카바가 90 wt.%의 플로로탄닌을 포함하는 방법.
청구항 22에 있어서,
배합물을 과립화시켜 과립을 형성시키는 것이 배합물을 타정하여 과립을 형성시키는 로울러를 포함하는 방법.
청구항 22에 있어서,
정제가 불투명 라벤더로 필름-코팅되는 방법.
청구항 27에 있어서,
불투명 라벤더가 Opadry Purple YS-1-4845인 방법.
청구항 20에 있어서,
갈조류 추출물이 에클로니아 카바로부터의 추출물인 갈조류의 고체 약제학적 조성물.
삭제