KR20140018913A - 은행나무 추출물의 방출 조절형 정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 은행나무 무수 추출물을 에틸셀룰로오스, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 함께 압축시켜 제조한, 에틸셀룰로오스의 폴리머성 매트릭스중의 은행나무 추출물의 신규한 정제를 제공하며; 상기 방출 프로필은 상이한 성분의 비율 변화를 통하여 최적화되어 조절될 수 있다. 이 정제의 제조 방법이 또한 포함된다.

Description

은행나무 추출물의 방출 조절형 정제 및 이의 제조 방법{CONTROLLED RELEASE TABLET OF GINKGO BILOBA EXTRACT AND PROCEDURE FOR OBTAINING IT}

본 발명은 유효성분(active principle)의 방출이 조절되는 약제학적 제형, 더욱 상세하게는 방출 조절형 정제, 특히, 은행나무 추출물로만 제한되는 것은 아니지만, 이의 방출 조절형 정제 및 약초 추출물의 방출 조절형 정제를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.

약제학적 투여형은 European Pharmacopeia Chapter 2.9.3 ("Dissolution of solid dosage forms")에 의해 "즉시 방출" (활성 성분의 75%가 45분내에 투여형으로부터 방출된다), "연장된 방출"(3개의 시점이 있는 연장된 기간에 걸친 방출 프로필을 설명함) 및 "지연된 방출"로 분류되는 활성 성분에 대한 상이한 방출 프로필을 나타낼 수 있다.

본 발명에서, 표현 "방출 조절형"은 연장된 시간에 걸쳐 투여량이 조절되는 방출 프로필을 설명하기 위하여 사용된다. 알려져 있는 바와 같이, 방출 조절형 투여형의 장점으로 예를 들면: 더욱 양호한 치료 효과, 더 적은 부작용 (혈류중 활성 성분의 농도 피크를 피하기 때문에), 최적의 약물 수준이 더 긴 기간 동안 혈류에서 유지되는 것, 투여 횟수의 단축을 들 수 있지만; 더 높은 생산 단가, 흔히 더 작거나 상이한 생체이용도, 전체 투여량의 즉시 방출 가능성과 관련한 위험 및 활성 성분에 대한 내성이 발달할 가능성과 관련한 위험이 더 커지는 것과 같은 단점이 있다.

방출 조절형 약물 제제에 대해서, 약물 방출을 조절하는데 사용되는 방출 개량 원리는 하기 나타낸 바와 같이 분류될 수 있다 [H.-W. Hui, J.R. Robinson: Design and fabrication of oral controlled delivery drug delivery systems. In: Controlled Drug Delivery, Marcel Dekker, 1987, p. 373]:

a) 조절되는 방출 해리(dissolution)

b) 조절되는 방출 확산(diffusion)

c) 조절되는 방출 확산 및 해리

d) 이온-교환 수지

e) pH-의존성 제형

f) 삼투압에 의해 조절되는 방출

g) 변화된 밀도 제형

여러 경우에 있어서, 약물에 대한 단독 방출 메카니즘을 규정할 수 없다; 대신, 이들 인자 수개의 조합이 있다. 본 발명의 시스템은 확산과 해리 조절형 방출 장치로 분류될 수 있다.

식물 추출물 또는 약초로 만든 약(herbal medicines)

알려져 있는 바와 같이, 식물 추출물 또는 약초로 만든 약은 하나의 활성 물질을 함유하는 것이 아니라, 수 종의 화학적으로 상이한 물질의 혼합물을 나타내는 식물로부터 수득한 제제이다. 많은 경우, "유효성분(active principle)" 자체를 측정, 즉, 치료 효과를 실제로 생산하는 성분의 분획을 검출할 수 없다. 그 외, 이들을 화학적으로 포획하기가 매우 어려울 수 있으며, 분자 또는 하나의 물질 군일 수 있다. 이외에, 약초 제제의 천연 조성물에서 이들은 이화학적으로 쉽게 변화되어 약물 제제의 관능적 품질(색상, 냄새, 맛) 및/또는 이의 이화학적 특성(함량, 붕해 시간, 경도, 방출 프로필)에 영향을 줄 수 있는 2차 물질을 함유하기 때문에, 약초 제제의 안정성이 불량해질 수 있다. 수많은 경우에 있어서, 유효성분의 분획은 습도, 열, 빛 및 산소와 같은 환경적 인자에 대한 감응성이 높다.

식물 추출물 중 유효성분의 이런 복잡성으로 인하여, 안정한 약초로 만든 약을 개발하기 어려우며, 방출 조절형 약제 형태로 개발하기는 더더욱 어렵다.

상기 모든 사항으로부터, 적합한 품질과 안정성을 가지며 투여형으로부터 유효성분이 방출되는 것이 조절되는 식물 추출물 투여형의 개발 공정을 고안하는 것이 필요하다. 수많은 제품 (대개는 건강보조식품)을 시장에서, 획기적인 것으로 광고되고, 과학적 입증없이 효과를 주장하며, 흔히 이들의 브랜드명에 "CR" 또는 "연장된 방출" 또는 "연장된 효과를 갖는"과 같은 접미어와 함께 발견할 수 있다.

과거에 본 출원자 (Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG)는 약초로 만든 의약 제품, 대개 주로 은행나무 및 이 식물로부터 수득하는 특수 추출물의 치료적 용도의 개발에 있어서 발명자 및 지도자로서 중요한 역할을 하였다. 은행나무는 강력한 동맥 혈관확장제로 알려져 있으며 저산소증, 특히 뇌의 저산소증의 치료, 및 그외 정맥의 확장 (하지정맥류)의 경우 정맥을 안정화시키는데 사용된다.

본 발명의 목적은 짧은 치료 작용 및 활성 성분의 고도로 요동치는 혈장 수준과 같은 통상의 즉시 방출 약물 투여형의 단점을 피하는 방식으로 은행잎 추출물의 해리와 확산을 조절하는 경구적 운반 시스템을 제공하는 것이다.

기본적으로, 본 발명은 은행나무잎으로부터의 무수 추출물을 에틸셀룰로오스 및 이산화규소와 함께 압축시킨 다음 추가로 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산을 포함시킴으로써 생산되는, 에틸셀룰로오스의 폴리머성 매트릭스중에 은행나무잎으로부터의 무수 추출물을 함유하는, 활성 성분의 조절된 방출 프로필을 갖는 정제로 이루어져 있다. 상기 방출 프로필은 상이한 성분의 비율 변화를 통하여 최적화되고 조절될 수 있다.

본 발명의 설명에 비추어, 다른 발명을 고려하지 않고도, 성분, 이들의 크기, 형태 또는 재료가 상이한 실시형태가 가능하고, 본 발명은 알려져 있거나 알려질 이의 용도와 유사한 모든 것을 포함하여, 가장 광범위한 의미로 알려져야 하기 때문에, 하기의 본 발명의 상세한 설명 및 바람직한 실시형태는 비-제한 실시예로서만 제공된다.

본 발명에서 조절형 방출은 Ph.Eur.6.0,2.9.3.에 따르는 연장된 방출(바람직하게는) 또는 지연된 방출을 의미한다.

바람직한 실시형태로, 다음을 함유하는 은행나무잎으로부터의 무수 추출물을 사용한다:

·퀘르세틴(quercetin), 캠페롤(kaempferol) 및 이소르함네틴 글리코시드(isorhamnetin glycosides)를 포함하는 군으로부터 선택되는 플라보노이드(flovonoids) 20 내지 30 중량%,

·테르펜 락톤(terpene lactones) 4.5 내지 8.5 중량%, 및

·징콜산(ginkgolic acids) 10 ppm 미만.

추가의 바람직한 실시형태로, 다음을 함유하는, European Pharmacopeia (Ph. Eur. 6.1)에 따르는 은행나무잎으로부터의 무수 추출물 (예, EGb761®로 명명된 Schwabe에 의해 생산되는 추출물)을 사용한다:

·퀘르세틴(quercetin), 캠페롤(kaempferol) 및 이소르함네틴 글리코시드(isorhamnetin glycosides)를 포함하는 군으로부터 선택되는 플라보노이드(flovonoids) 22.0 내지 27.0 중량%,

·징콜라이드(ginkgolides) A, B 및 C를 합해서 2.8 내지 3.4 중량%,

·빌로발리드(bilobalid) 2.6 내지 3.2 중량%, 및

·징콜산(ginkgolic acids) 최대 5 ppm.

상기 추출물 EGb761®은 상이한 단계의 선택적인 추출, 분리 및 정제로 수득하는데, 이로써 목적하는 물질이 축적되고 원치않는 효과를 일으키거나 추출물의 안정성을 교란시키는, 치료 효과에 기여하지 않는 물질의 함량이 감소되거나 제거되어, 치료 프로필이 더욱 양호한 생성물이 수득된다. 전형적으로, EGb761®은 EP431535B1에 제시된 방법으로 제조할 수 이다. EGb761®은 이미 시장에 알려져 있다.

추가의 바람직한 실시형태로, 은행나무잎으로부터의 무수 추출물이

·4'-O-메틸 피리독신 10 ppm 미만 및/또는

·아멘토플라본(amentoflavone), 빌로베틴(bilobetin), 징케틴(ginkgetin), 이소징케틴(isoginkgetin) 및 시아도피타이신(sciadopitysin)을 포함하는 군으로부터 선택된 바이플라본(biflavones) 20 ppm 미만

을 함유한다.

상기 추출물의 제조에 대해서는 EP 1868625 B1에 기재되어 있다.

본 발명에 따르는 바람직한 정제 제형은 무수 은행나무 추출물 (바람직하게는 EGb761®) 45% 내지 68%, 에틸셀룰로오스 30% 내지 52%, 콜로이드상 이산화규소 0.4% 내지 1.0% 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 1.5% 내지 2.5%의 혼합물을 함유한다.

본 발명에 따르는 추가의 바람직한 정제 제형은 무수 은행나무 추출물 (바람직하게는 EGb761®) 52% 내지 60%, 에틸셀룰로오스 37% 내지 45%, 콜로이드상 이산화규소 0.4% 내지 1.0% 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 1.5% 내지 2.5%의 혼합물을 함유한다.

추가의 바람직한 실시형태로, 다음과 같은 물질과 양이 사용된다:

57.1% 은행나무 무수 추출물(EGb761®) (240.000 mg)

40.5% 에틸셀룰로오스 (170.000 mg)

0.5% 콜로이드상 이산화규소 ( 2.000 mg)

1.9% 마그네슘 스테아레이트 ( 8.000 mg)

이들 성분의 기능은 다음과 같다: 은행나무 무수 추출물 - 유효성분; 에틸셀룰로오스 - 조절형 방출 효과를 생산하는 폴리머성 매트릭스를 형성시키기 위한, 직접적인 압축용 무수 결합제; 콜로이드상 이산화규소 - 활탁제, 압축용 혼합물의 유동성을 개선함; 및 마그네슘 스테아레이트/스테아르산 - 윤활제, 혼합물과 정제를 압축시키기위한 압축장치 간의 마찰을 감소시킴.

동일한 방식으로 수행하는 유사한 특성을 갖는 성분을 사용할 수 있음이 자명하다.

정제는 임의의 추가의 정제화 보조제, 예로서 충전재(fillers), 결합제, 활탁제 및 윤활제를 사용하여 제조한다.

은행나무 무수 추출물(EGb761®)은 약초의 기원 및 이의 수득 공정 (극성 용매를 사용한 추출)으로 인하여, 양호한 물 가용성을 가지며; 미세 분말로서, 실제로 비-수용성인 에틸셀룰로오스 폴리머와 혼합될 수 있고; 이들 2종의 성분의 혼합물은 압축되어 방출 조절형 매트릭스를 형성할 수 있다. 그 결과는 양호한 기계적 안정성, 양호한 외관 및 부드러운 표면을 가지며, 물에 불용성인 폴리머성 매트릭스에 내포된, 은행나무 추출물의 함량이 높은 정제가 된다.

상기 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다:

1. 컨테이너 믹서(container mixer)를 사용하여, 은행나무 무수 추출물(EGb761)을 에틸셀룰로오스 및 이산화규소와 혼합하는 단계.

2. 일부의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 상기의 균질 혼합물을 윤활시키는 단계.

3. 상기 윤활시킨 혼합물을 입제화하고, 롤러 압축기를 사용하여, 압축시켜 건식 마쇄시키는 단계.

4. 컨테이너 믹서를 다시 사용하여, 나머지 일부의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 상기 생성된 분말을 시빙(sieving)시키고 윤활시키는 단계; 및

5. 타정기(tabletting machine)를 사용하여, 상기 윤활시킨 분말을 경도가 7 kp 이상인 정제로 압축시키는 단계.

상기 정제에 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 안료(예로서, 이산화티탄, 산화철) 및 탈쿰(talcum)으로 만들어진, 적합한 코팅을 임의로 제공한다.

전술한 방법으로, 통상의 컴팬디알 부형제(compendial excipients)를 사용하여, 성분이 몇 안되는 단순한 제형으로서 은행나무 추출물을 함유하며, 약초 추출물의 함량은 높지만 치수가 작은 방출 조절형 정제가 수득되는데, 저에너지 공법 (직접적인 압축)을 사용하여, 용매를 사용하지 않고, 방출 프로필이 정제의 경도에 현저하게 의존하지 않는 정제가 생산된다. 상기 제품은 이의 주요 컨테이너 내부에서의 안정성이 탁월하고 활성 화합물의 노출, 또는 가열 공정에 대한 부형제, 또는 약초 활성물질에 대한 이화학적 스트레스를 감소시키는 물 또는 유기 용매를 사용한 습윤화가 없다.

실시예

실시예 1: 방출 조절형 정제의 제조

은행나무잎으로부터의 무수 추출물 (EGb761®) 2.4 kg을, 컨테이너 믹서를 사용하여 에틸셀룰로오스 1.7 kg 및 콜로이드상 이산화규소 20g과 혼합하였다. 마그세슘 스테아레이트 40 g과 혼합하여 상기 생성된 균질 혼합물을 윤활시켰다. 상기 윤활시킨 혼합물을 입제화하고, 롤러 압축기를 사용하여 압축시켜 건식 마쇄시켰다. 생성된 분말을 시빙(sieving)시키고 컨테이너 믹서를 다시 사용하여 마그네슘 스테아레이트 40 g과 혼합하여 윤활시켰다. 상기 윤활시킨 분말을 타정기를 사용하여 중량이 420 mg (EGb761®을 240 mg 함유함)이고 경도가 8 kp인 정제로 압축시켰다.

실시예 2: 약물 방출 프로필

실시예 1에 따르는 정제는 하기 표에 기재된 방출 프로필을 나타냄으로써 연정된 방출 투여형의 정의에 대한 European Pharmacopeia 6.0, 2.9.3의 요구조건을 만족시킨다:

시간 [분]	방출된 약물 [%]
60	22.8
180	40.9
360	62.5

표 1. 연장된 방출 투여형에 대한 European Pharmacopeia 6.0 방법 2.9.3에 따라서 측정된 은행나무 추출물로부터 플라본글리코시드의 약물 방출 프로필. 정제의 배치 번호(batch number): 060915

Claims (9)

1. 기본적으로 에틸셀룰로오스의 폴리머성 매트릭스에 은행나무(Ginkgo biloba)의 잎으로부터의 무수 추출물을 함유하며, 추가로 부형제로서 이산화규소와 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산을 포함함을 특징으로 하는, 방출 조절형 정제.
2. 제1항에 있어서, 은행나무의 잎으로부터의 무수 추출물 45% 내지 68%, 에틸셀룰로오스 30% 내지 52%, 콜로이드상 이산화규소 0.4% 내지 1.0% 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 1.5% 내지 2.5%의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는, 방출 조절형 정제.
3. 제2항에 있어서, 은행나무의 잎으로부터의 무수 추출물 52% 내지 60%, 에틸셀룰로오스 37% 내지 45%, 콜로이드상 이산화규소 0.4% 내지 1.0% 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 1.5% 내지 2.5%의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는, 방출 조절형 정제.
4. 제3항에 있어서,
   57.1% 은행나무잎으로부터의 무수 추출물 (240.000 mg)
   40.5% 에틸셀룰로오스 (170.000 mg)
   0.5% 콜로이드상 이산화규소 ( 2.000 mg)
   1.9% 마그네슘 스테아레이트 ( 8.000 mg)
   를 함유함을 특징으로 하는, 방출 조절형 정제.
5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 은행나무의 잎으로부터의 무수 추출물이 다음과 같은 함량임을 특징으로 하는, 방출 조절형 정제:
   ·퀘르세틴(quercetin), 캠페롤(kaempferol) 및 이소르함네틴 글리코시드(isorhamnetin glycosides)를 포함하는 군으로부터 선택되는 플라보노이드(flovonoids) 20 내지 30 중량%,
   ·테르펜 락톤(terpene lactones) 4.5 내지 8.5 중량%, 및
   ·징콜산(ginkgolic acids) 10 ppm 미만.
6. 제5항에 있어서, 상기 은행나무의 잎으로부터의 무수 추출물이 다음과 같은 함량임을 특징으로 하는, 방출 조절형 정제:
   ·퀘르세틴(quercetin), 캠페롤(kaempferol) 및 이소르함네틴 글리코시드(isorhamnetin glycosides)를 포함하는 군으로부터 선택되는 플라보노이드(flovonoids) 22.0 내지 27.0 중량%,
   ·징콜라이드(ginkgolides) A, B 및 C를 합해서 2.8 내지 3.4 중량%,
   ·빌로발리드(bilobalid) 2.6 내지 3.2 중량%, 및
   ·징콜산(ginkgolic acids) 최대로 5 ppm.
7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 은행나무의 잎으로부터의 무수 추출물이 다음과 같은 함량임을 특징으로 하는, 방출 조절형 정제:
   ·4'-O-메틸 피리독신 10 ppm 미만 및/또는
   ·아멘토플라본(amentoflavone), 빌로베틴(bilobetin), 징케틴(ginkgetin), 이소징케틴(isoginkgetin) 및 시아도피타이신(sciadopitysin)을 포함하는 군으로부터 선택된 바이플라본(biflavones) 20 ppm 미만.
8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따르는 은행나무의 방출 조절형 정제의 제조 방법으로서, 다음 단계를 함께 포함함을 특징으로 하는 방법:
   1. 컨테이너 믹서(container mixer)를 사용하여, 은행나무의 잎으로부터의 무수 추출물을 에틸셀룰로오스 및 이산화규소와 혼합하는 단계.
   2. 일부의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 상기의 균질 혼합물을 윤활시키는 단계.
   3. 상기 윤활시킨 혼합물을 입제화하고, 롤러 압축기를 사용하여, 압축시켜 건식 마쇄시키는 단계.
   4. 컨테이너 믹서를 다시 사용하여, 나머지 일부의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 상기 생성된 분말을 시빙(sieving)시키고 윤활시키는 단계; 및
   5. 타정기(tabletting machine)를 사용하여, 상기 윤활시킨 분말을 경도가 7 kp 이상인 정제로 압축시키는 단계.
9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출 조절형 정제가 연장된 방출 정제인 정제 또는 방법.