CN104042643A - 一种银杏酮酯固体自微乳缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，缓释微丸由含药丸芯与缓释层组成，其中含药丸芯组成包括银杏酮酯自微乳液、微晶纤维素及交联聚维酮；缓释层包衣材料组成包括：乙基纤维素、抗粘剂滑石粉和增塑剂聚乙二醇4000。本发明的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，用于口服给药，进入体内后在胃肠液的作用下可自微乳化形成小于100nm的液滴，既增大了银杏酮酯的溶解度，又使得银杏酮酯在24h内缓慢释放，具有明显的缓释特征。比格犬体内的药动学研究结果表明，本发明的缓释微丸的AUC0-24、Cmax均增大，t1/2、MRT延长，Tmax延长了2h，与市售制剂杏灵颗粒剂相比，本发明的缓释微丸的相对生物利用度为236.18％，银杏酮酯的口服生物利用度显著提高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种银杏酮酯固体自微乳缓释微丸及其制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居世界第一。化学药品在此方面尚无突破性的治疗方法：钙离子阻断剂具有一定的疗效，但其神经毒副作用严重影响其临床应用；溶栓药物虽具有一定的作用，但其有一定的致出血风险。
银杏酮酯(GBE50)为新一代银杏叶提取物，含多种有效成分，具有改善人体血液循环、扩张冠状动脉和脑动脉作用；有效防止心肌和脑局部缺血，改善老年性痴呆和血管性痴呆高危人群的认知功能。
肖璐等将银杏黄酮类化合物制备成自微乳化口腔速溶膜，所选用的油相和乳化剂有较强的副毒性，且未进行与市售制剂的生物利用度比较[肖璐，易涛，刘颖.银杏叶总黄酮自微乳化口腔速溶膜的制备及其性质研究.中草药，2011，42(8)：1517-1522]。
熊颖等制备了银杏酮酯自微乳化胶囊，存在渗漏，不稳定等问题，未涉及到有缓释作用[熊颖,胡志华,朱金段,等.银杏酮酯口服自微乳的药物代谢动力学研究.中药新药与临床药理,2011,22(5):542-545]。
银杏酮酯上市片剂或滴丸，均存在口服后，半衰期短，生物利用度低等问题。CN101780030A公开了一种银杏黄酮苷元固体分散体及其制备方法，解决了银杏黄酮苷元溶解度低、稳定性及固体分散体易老化的问题，但发明未公开银杏黄酮苷元体内血药浓度测定及药动学。CN101548994A公开了一种银杏酮酯口服前体脂质体及制备方法，固体脂质体虽然能增加黄酮类化合物的溶解度，也有一定的缓释作用，但制备工艺复杂，脂质体需加入保护剂才能提高稳定性、降低渗漏率。CN101879194A公开了一种银杏酮酯滴丸的制备方法，主要针对银杏酮酯滴丸在制备过程中存在花丸、浪费材料、滴丸起效慢的问题，但未公开银杏酮酯滴丸的体外释放度和体内药动学实验方法与结果。
发明内容
本发明提供了一种采用银杏酮酯自微乳液作粘合剂制得的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，它能改善现有普通口服制剂存在的溶解度差、稳定性不高、生物利用度低及不能长时间维持有效血药浓度的问题。
本发明的另一目的是提供这种银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，缓释微丸由含药丸芯与缓释层组成，其中含药丸芯组成包括银杏酮酯自微乳液、微晶纤维素及交联聚维酮，含药丸芯组分之间的质量比为：银杏酮酯自微乳液:微晶纤维素:交联聚维酮＝1:0.58～0.75:0.083～0.25，含药丸芯采用挤出滚圆技术制得；缓释层包衣材料为缓释包衣材料，其组成包括：乙基纤维素、抗粘剂滑石粉和增塑剂聚乙二醇4000，它们之间的质量比为乙基纤维素∶滑石粉∶聚乙二醇4000＝0.01～0.05:0.0015～0.03:0.001～0.015，每100g含药丸芯所用缓释包衣材料为2～10g。
上述的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，其特征在于银杏固体自微乳液由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油-EL35和聚乙二醇400组成，它们之间的质量比为银杏酮酯∶中链油∶聚氧乙烯蓖麻油-EL35∶聚乙二醇400＝1:0.5～2:1.5～2.25:1.5～2.25。
一种上述的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的制备方法，它包括以下三个步骤：
(1)按上述的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的银杏固体自微乳液处方称取中链油、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚乙二醇，搅拌均匀，加入银杏酮酯，搅拌24h至完全溶解，过滤，制得银杏酮酯自微乳液；
(2)按上述银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的含药丸芯的处方称取微晶纤维素和交联聚维酮，按等量递增混合均匀；以步骤(1)制得的银杏自微乳液为粘合剂制软材，采用挤出滚圆包衣机制备含药丸芯，将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出；
(3)配制包衣液：按上述的包衣液的处方称取乙基纤维素、滑石粉、和PEG4000，用无水乙醇溶液溶解，称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣，含药丸芯增重2％～10％，包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
有益效果
(1)本发明采用自微乳化技术与挤出滚圆、包衣技术相结合制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸在溶出介质蒸馏水中的溶出曲线图见图1，结果表明银杏酮酯固体自微乳缓释微丸在2h、6h、12h和24h的累计释放量分别为(21.3±2.28)％、(45.88±3.04)％、(76.69±2.99)％和(91.25±2.99)％，具有明显的缓释特征。
(2)本发明制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸稳定性好，见表1，结果表明银杏酮酯固体自微乳缓释微丸在3个月内性质稳定，外观、载药量及体外释放度未发生明显的变化，银杏酮酯固体自微乳缓释微丸至少在3个月内性质稳定。
(3)本发明制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，与对照制剂相比，延长了银杏酮酯在体内的作用时间和半衰期，能提高病患的顺应性。银杏酮酯固体自微乳缓释微丸及对照制剂经比格犬口服给药，测定药时曲线，见图2，药动学参数见表2，结果说明银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的AUC0-24、Cmax均增大，t1/2、MRT延长，Tmax延长了2h，缓释效果明显；与市售制剂杏灵颗粒剂相比，银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的相对生物利用度为236.18％，提高了银杏酮酯的口服生物利用度。
附图说明
图1为实施例八制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的体外释药曲线图。
图2为实施例八制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸和市售制剂杏灵颗粒在比格犬中的血药浓度-时间曲线图。
表1为实施例八制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的加速稳定性实验数据。
表2为实施例八制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸和市售制剂杏灵颗粒的药动学参数。
具体实施方式
以下所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3545g、聚乙二醇40045g和中链油10g，搅拌均匀，加入银杏酮酯10g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素90g和交联聚维酮10g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制包衣液：乙基纤维素1g、滑石粉0.3g和PEG40000.9g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例2
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3540g、聚乙二醇40040g和中链油20g，搅拌均匀，加入银杏酮酯20g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素90g和交联聚维酮10g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制包衣液：乙基纤维素3g、滑石粉0.45g、PEG40000.4g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例3
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3542.5g、聚乙二醇40042.5g和中链油15g，搅拌均匀，加入银杏酮酯20g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素80g和交联聚维酮20g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制包衣液：乙基纤维素3g、滑石粉1.2g、PEG40000.6g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例4
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3540g、聚乙二醇40040g和中链油20g，搅拌均匀，加入银杏酮酯20g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素70g和交联聚维酮30g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制包衣液：乙基纤维素5g、滑石粉0.9g、PEG40000.75g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例5
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3540g、聚乙二醇40040g和中链油20g，搅拌均匀，加入银杏酮酯20g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素70g和交联聚维酮30g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制包衣液：乙基纤维素5g、滑石粉3g、PEG40001.5g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例6
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3540g、聚乙二醇40040g和中链油20g，搅拌均匀，加入银杏酮酯20g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素80g和交联聚维酮20g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制包衣液：乙基纤维素1g、滑石粉0.6g、PEG40000.6g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例7
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3540g、聚乙二醇40040g和中链油20g，搅拌均匀，加入银杏酮酯20g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素80g和交联聚维酮20g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制制包衣液：乙基纤维素5g、滑石粉3g和PEG40001g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例8
称取聚氧乙烯蓖麻油EL3540g、聚乙二醇40040g和中链油20g，搅拌均匀，加入银杏酮酯20g，搅拌24h，过滤得银杏酮酯自微乳液。另称取微晶纤维素90g和交联聚维酮10g，混合均匀后加上述的银杏酮酯自微乳液制备软材，挤出滚圆制得含药丸芯。将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出。
配制包衣液：乙基纤维素3g、滑石粉0.9g和PEG40000.6g，用100mL无水乙醇溶液溶解得包衣液；称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣。包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
实施例9制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的加速稳定性实验
取实施例八的三批银杏酮酯缓释微丸各100g，置于恒温恒湿箱内，设定温度为(40±2)℃，相对湿度为(75％±5％)，试验3个月，分别于0、1、2、3个月取样，检测其外观、含量和体外释药情况，结果见表1。
表1
结论：银杏酮酯固体自微乳缓释微丸在3个月内性质稳定，外观、载药量及体外释放度未发生明显的变化，银杏酮酯固体自微乳缓释微丸至少在3个月内性质稳定。
实施例10制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的体内药动学实验
1.1动物给药及血样处理
将成年Beagle犬，禁食12小时后，单剂量口服相当于40mg银杏酮酯的市售杏灵颗粒和实施例八制备的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h前肢静脉取血2mL，血样用肝素抗凝，离心取血浆，取血浆0.2mL置于干净的具塞离心管中，加0.2mL的3mol·mL-1盐酸溶液，混匀，80℃水浴30min，冰浴冷却，加入ɑ-萘酚甲醇溶液(10μg·mL-1)100μL，旋涡震荡5min，加入4mL乙酸乙酯，涡旋混匀5min，3000r/min冷冻离心15min，吸取上清液到另一干净离心管中，40℃下N2吹干，向离心管中加入100μL甲醇溶解，涡旋5min，进样20μL。用HPLC法测定血浆中槲皮素、山柰素和异鼠李素的药物浓度。记录色谱图及峰面积，根据标准曲线计算药物的血药浓度，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。
总黄酮醇苷含量＝(槲皮素含量+山柰素含量+异鼠李素含量)×2.51
1.2血浆药时曲线与相对生物利用度
绘制市售制剂杏灵颗粒与银杏酮酯自微乳制剂的血浆药时曲线，见图2。血药浓度数据经BAPP软件(中国药科大学药代中心提供)拟合药动学参数，参数数据以Mean表示，结果见表2。相对生物利用度F＝AUCT/(AUCR×100％。
表2
结论：银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的AUC0-24、Cmax均增大，t1/2、MRT延长，Tmax延长了2h，与市售制剂杏灵颗粒剂相比，银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的相对生物利用度为236.18％，提高了银杏酮酯的口服生物利用度。
Claims (2)
1.一种银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，其特征是：缓释微丸由含药丸芯与缓释层组成，其中含药丸芯组成包括银杏酮酯自微乳液、微晶纤维素及交联聚维酮，含药丸芯组分之间的质量比为：银杏酮酯自微乳液:微晶纤维素:交联聚维酮＝1:0.58～0.75:0.083～0.25，含药丸芯采用挤出滚圆技术制得；缓释层包衣材料为缓释包衣材料，其组成包括：乙基纤维素、抗粘剂滑石粉和增塑剂聚乙二醇4000，它们之间的质量比为乙基纤维素∶滑石粉∶聚乙二醇4000＝0.01～0.05:0.0015～0.03:0.001～0.015，每100g含药丸芯所用缓释包衣材料为2～10g。
2.根据权利要求1所述的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸，其特征在于银杏固体自微乳液由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油-EL35和聚乙二醇400组成，它们之间的质量比为银杏酮酯∶中链油∶聚氧乙烯蓖麻油-EL35∶聚乙二醇400＝1:0.5～2:1.5～2.25:1.5～2.25。
一种上述的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的制备方法，它包括以下三个步骤：
(1)按上述的银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的银杏固体自微乳液处方称取中链油、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚乙二醇，搅拌均匀，加入银杏酮酯，搅拌24h至完全溶解，过滤，制得银杏酮酯自微乳液；
(2)按上述银杏酮酯固体自微乳缓释微丸的含药丸芯的处方称取微晶纤维素和交联聚维酮，按等量递增混合均匀；以步骤(1)制得的银杏自微乳液为粘合剂制软材，采用挤出滚圆包衣机制备含药丸芯，将含药丸芯在60℃干燥箱中烘干2h，取出；
(3)配制包衣液：按上述的包衣液的处方称取乙基纤维素、滑石粉、和PEG4000，用无水乙醇溶液溶解，称取100g含药丸芯，放入挤出滚圆包衣机中预热10min，用包衣液进行包衣，含药丸芯增重2％～10％，包衣结束后取出包衣微丸，在60℃干燥箱中烘干2h，即得银杏酮酯固体自微乳缓释微丸。
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| 梁洁: "银杏叶提取物微丸的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》 * |
| 熊颖: "银杏酮酯口服自微乳化给药系统的研究", 《中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》 * |
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