CN101342151A - 单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法。该渗透泵控释制剂由片芯和带有释药孔的半透性薄膜包衣构成。其中片芯由单硝酸异山梨酯、促渗透剂、粘合剂及其它赋形剂组成，半透性薄膜含有包衣材料和增塑剂；打孔方式包括机械钻孔和激光打孔。本发明制剂可有效控制药物的恒速释放速率，具有给药次数少、副作用小、药效持续时间长、避免药物耐受性等优点。

Description

单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，确切地说涉及一种新型治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯的渗透泵控释片制剂，并涉及该渗透泵控释片制剂的制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物，首先由德国Boehringer Mannheim Gmb.h公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。该药具有生物利用度高，个体差异小，半衰期短，疗效显著的特点，对冠心病和心绞痛的预防优于消心痛和硝酸甘油。

目前，国内外已上市或已有报道的单硝酸异山梨酯有不同规格的普通制剂和缓释制剂。普通制剂经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/mL，大大超过最低有效作用剂量100ng/mL，造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等副作用，发生率达14％左右。另外，该药的有效作用时间只能保持6h，需一天服用三次，不仅难以控制清晨心绞痛的发作，病人也往往因需频繁服药或副作用大而依从性差。缓释制剂虽然解决了上述普通制剂需要频繁服药的问题(每日仅需服药一次)，在一定程度上减少副作用，但是，由于缓释制剂是缓慢地非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响，难以控制和预料，故其血药浓度仍可能有较大的波动，具有一定的不稳定性，其有效持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异的影响较大，具有不可控性。

渗透泵制剂的原理是以药物自身的渗透性及某些促渗透剂的作用作为释药动力，在服用后，水分从半透膜吸收片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的释药孔释出；由于半透膜无延展性，膜内的容积始终保持恒定，故只要片内固体药物尚未完全溶解，其饱和溶液将持续不断地被释放出来，从而达到恒速释药的效果。

发明内容

本发明的目的就是提供一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂，该制剂组成合理、能达到较好的控释效果、有效持续时间长、每日仅需服药一次、副作用小、个体差异的影响小、安全性好、病人依从性好。

本发明的另一个目的是提供一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂的制备方法。

与现有技术相比，本发明的优势是：采用先进的控释技术，将单硝酸异山梨酯制成单室渗透泵片剂，包裹在药物片芯表面的半透膜性薄膜包衣，因其材料性质的特殊性，只对水等小分子物质具有通透性，即使在胃肠道中，也只有水分才能通过半透膜进入药物片芯，使药物溶解成饱和溶液，而促渗透剂则使膜内溶液成为高渗溶液，从而促使药物从释药小孔泵出，其释药速度不受胃肠道pH值的影响，因而个体差异的影响较小。而且药物在体内的释放基本符合零级释放过程，即以恒速或接近恒速释放，血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，血药浓度平稳，波动较小，可避免出现峰谷现象，副作用小，安全性好。有效持续时间长，可减少给药次数，每日仅需服药一次，服用方便，从而提高病人的依从性。更为重要的是本制剂在给药后10～12h即释放完全，从而在白天维持较高的血药浓度，晚上血药浓度较低。硝酸酯类药物经多次给药达到高而平稳的血药浓度后，机体会对其产生耐受性，本制剂可以避免这种耐受性的产生。

本发明提供一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂，由包含单硝酸异山梨酯的药物片芯和带有释药孔的半透性薄膜包衣构成，按重量％计，所述的片芯的组成为：

单硝酸异山梨酯    10％～40％，

填充剂            5％～95％，

促渗透剂          5％～95％，

粘合剂            0％～30％，和

润滑剂            0.1％～5％，

各组分之和等于100％；

所述的半透性薄膜包衣液组成为：

包衣材料    2％～20％(重量体积比，mg/ml)，

增塑剂      1％～10％(重量体积比，mg/ml)；

薄膜包衣增重为片重的3％～15％。

其中所述的促渗透剂选自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁中的一种或多种的混合物。

所述的填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种的混合物。优选乳糖。

所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、水、水和醇的混合溶液中的一种或多种以上材料的混合物。

所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、石蜡等的一种或多种以上材料的混合物。

所述的半透性膜包衣材料选自醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一种或多种以上材料的混合物。

所述的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类中的一种或多种以上材料的混合物。例如，邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇1500或聚乙二醇4000。

在上述单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂的半透性薄膜包衣上，可以用激光或其它方法制备有一个或多个释药孔，其直径为0.1～1.0mm，优选直径为0.2～0.6mm。

本发明还涉及单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按计量配方选择片芯处方，将单硝酸异山梨酯、填充剂、促渗透剂和粘合剂过筛，充分混合均匀，用乙醇和水混合溶液(例如95∶5或70∶30，体积比)制软材，20目制粒，40℃干燥箱干燥，18目筛整理干颗粒，加润滑剂压成片芯；

(2)将半透膜包衣材料与增塑剂溶于丙酮-水(例如95∶5，体积比)或二氯甲烷-醇(例如3∶1，体积比)的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅或流化床内进行包衣；

(3)将包衣片在30～50℃条件下干燥12～16小时使包衣膜固化；和

(4)使用机械钻孔或激光打孔机在片芯的一侧制备一个或多个直径0.1-1.0毫米的小孔。

附图说明

图1为本发明单硝酸异山梨酯渗透泵控释片药物释放与时间的关系曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

实施例1

处方组成(以1000片计)

片芯：

单硝酸异山梨酯            60g

氯化钠                    67.5g

乳糖                      135g

聚维酮K₃₀                    30g

硬脂酸镁                     3g

滑石粉                       4g

包衣液：

乙基纤维素                    50mg/ml

羟丙甲基纤维素                4.5mg/ml

PEG4000                       4.5mg/ml

二氯甲烷∶乙醇                3∶1(V/V)

将单硝酸异山梨酯、乳糖、氯化钠和聚维酮K₃₀过筛，充分混合均匀。用乙醇和水(95∶5，体积比)混合溶液制软材，20目制粒，40℃干燥箱干燥。18目筛整理干颗粒，加硬脂酸镁和滑石粉压成片芯。置于包衣锅内进行包衣。40℃条件下干燥16小时使包衣膜固化。使用激光打孔机在片芯的一侧制备一个或多个直径0.1-1.0毫米的小孔即可。

实施例2

处方组成(以1000片计)

片芯：

单硝酸异山梨酯            60g

微晶纤维素                50g

乳糖                      135g

滑石粉                    6g

包衣液：

醋酸纤维素                40mg/ml

邻苯二甲酸二乙酯          4.5mg/ml

PEG4000                   8.0mg/ml

丙酮∶水                  95∶5(V/V)

将单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、乳糖过筛，充分混合均匀。用乙醇和水(70∶30，体积比)混合溶液制软材，20目制粒，40℃干燥箱干燥。18目筛整理干颗粒，加滑石粉压成片芯。置于包衣锅内进行包衣。40℃条件下干燥16小时使包衣膜固化。使用激光打孔机在片芯的一侧制备一个或多个直径0.1-1.0mm的小孔即可。

Claims (9)

1.单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于它由含药片芯和带有释药孔的半透性薄膜包衣构成，

所述的片芯重量组成为：

单硝酸异山梨酯    10％～40％，

填充剂            5％～95％，

促渗透剂          5％～95％，

粘合剂            0％～30％，和

润滑剂            0.1％～5％，

各组分之和等于100％；

所述的半透性薄膜包衣液组成为：

包衣材料            2％～20％(重量体积比，mg/ml)，

增塑剂              1％～10％(重量体积比，mg/ml)；

薄膜包衣增重为片重的3％～15％，

所述的释药孔是在片芯一侧机械钻孔或激光打孔。

2.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于所述的促渗透剂选自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁中的一种或多种的混合物。

3.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种的混合物。

4.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于所述的粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙级甲基纤维素、水、水和醇的混合溶液中的一种或多种的混合物。

5.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、石蜡中的一种或多种的混合物。

6.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于所述的半透膜包衣材料选自醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸指、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一种或多种的混合物。

7.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于所述的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类中的一种或多种的混合物。

8.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，其特征在于所述制剂的半透性薄膜包衣上用机械钻孔或激光打孔制备一个或多个释药孔，其直径为0.1～1.0mm。

9.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：

(1)按计量配方选择片芯处方，将单硝酸异山梨酯、填充剂、促渗透剂和粘合剂过筛，充分混合均匀，用乙醇和水混合溶液制软材，20目制粒，40℃干燥箱干燥，18目筛整理干颗粒，加润滑剂压成片芯；

(2)将半透膜包衣材料与增塑剂溶于丙酮-水或二氯甲烷-醇的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅或流化床内进行包衣；

(3)将包衣片在30～50℃条件下干燥12～16小时使包衣膜固化；和

(4)使用机械钻孔或激光打孔机在片芯的一侧制备一个或多个直径0.1-1.0mm的小孔。

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