KR20090038392A - 방출 증진제를 포함하는 삼투 약물 전달 시스템 - Google Patents

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KR20090038392A
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treprostinil
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oral osmotic
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아가우 키단
패드마나브 피. 바트
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슈퍼너스 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

경구 삼투 제약 전달 시스템은 원소 삼투 펌프 전달 시스템으로 제제화되는 경우 불규칙한 또는 불완전한 방출 프로파일을 나타내는 고수용성 약물, 및 하나 이상의 방출 증진제를 포함한다.
경구 삼투 제약 전달 시스템, 고수용성 약물, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐

Description

방출 증진제를 포함하는 삼투 약물 전달 시스템 {OSMOTIC DRUG DELIVERY SYSTEM COMPRISING RELEASE ENHANCING AGENT}
본 발명은 고수용성을 가지나, 예를 들어 투여 형태의 다른 성분의 존재하에 감소된 용해성으로 인해, 예를 들어 원소 삼투 펌프 (EOP) 전달 시스템으로부터 불규칙한 또는 불완전 방출을 나타내는, 치료 화합물의 경구 삼투 전달에 관한 것이다. 또한, 투여 형태의 다른 성분의 존재하에 제한된 용해성은 종종 불완전한 방출을 야기한다. 다른 성분의 존재하에 감소된 용해성을 나타내는 의약제는 완전한 방출을 성취하기 위해 투여 형태의 방출 증진제 (또한, 방출 촉진제라고 공지됨)로부터 이익을 얻는다. 본 발명은 고유한 고용해성을 가지나 삼투 투여 형태로부터 제한된 방출을 갖는 모든 치료제를 위한 경구 삼투 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
반투과성 막에 의해 둘러싸인 삼투 활성 약물 코어를 갖는 연장 방출 정제는 당분야에 공지되어 있다. 이들 삼투 투여 형태는 위액 또는 장액으로부터의 수분을 반투과성 막을 통해 유동시키고, 코어에서 활성 성분을 용해시킴으로써, 활성 성분이 막의 하나 이상의 통로를 통해 방출될 수 있도록 기능한다. 원소 삼투 펌프 (EOP) 전달 시스템은 약물이 제어되고 예측가능한 방식으로 전달되도록 하기 위 해 약물이 용액에 존재할 것을 필요로 한다. 용액 중 약물은 반투과성 막을 가로질러 생성된 삼투 구배로 인해 펌핑된다.
수성 매질 중 약물의 용해성은 통상적으로 코어 제형에서 가용화제에 대한 필요성이 존재하는가를 평가하기 위한 기준으로서 사용된다. 난용성(poorly soluble) 의약제의 제한된 용해성의 문제점을 극복하기 위해 여러 약물 전달 플랫폼이 개발되었다. 약물이 불용성인 경우, 원소 삼투 펌프 시스템은 적절하게 기능하지 않을 것이다. 수성 용매에 불용성인 약제의 전달을 위한 한 접근법은 쿠진스키(Kuczynski) 등에 의해 개발되었다 (미국 특허 제5,545,413호). 상기 접근법에서, 정제 또는 캡슐의 내부는, 한 층은 약제 (정제 또는 캡슐의 벽의 개구 또는 구멍을 통해 다시 방출됨)를 함유하고, 다른 한 층은 물과 접촉하게 되는 경우 팽윤하는 물질의 층인, 2개의 코어 층을 특징으로 한다. 물 또는 다른 생체액에 노출시 평형 상태로 팽윤하거나 또는 팽창하는 물질은 "삼투중합체"라고 지칭된다. 상기 부피 팽창은 제조 중에 벽, 쉘 또는 코팅에서 형성되는 개구를 통해 약제가 밖으로 나오도록 물리적으로 가압하는데 사용된다. 약제는 주로 불용성 입자의 형태로 방출되므로, 제한된 생체이용율을 갖는다. 이 방법은 통상적으로 "밀기/당기기(push/pull)" 접근법이라고 지칭된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,422,123호; 제4,783,337호; 제4,765,989호; 제4,612,008호 및 제4,327,725호를 참조한다. 특허 문헌은 광범위하게 다양한 약물의 적절한 용량을 제어된 속도로 연장된 시간 동안 전달하기 위한 상기 접근법을 교시한다.
다른 삼투 전달 시스템이 또한 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,609,374호; 제4,036,228호; 제4,992,278호; 제4,160,020호 및 제4,615,698호를 참조한다. 이들 유형의 시스템에서 사용되는 삼투중합체는 물 및 수성 유체와 상호작용하는 경우 팽윤하는 기능을 하는 성분이다. 이 팽윤 효과는 이들 특허에서 매우 높은 정도로 팽창하도록 유체를 흡수하는 특성, 통상적으로 2배 내지 50배의 부피 증가를 나타내는 특성으로서 정의된다.
루드닉(Rudnic) 등 (미국 특허 제6,110,498호; 제6,284,276호; 제6,361,796호 및 제6,514,532호)은 난용성 약물인 글리피지드를 원소 유형의 삼투 시스템으로부터 지속 방식으로 전달하기 위해, 난용성 약물인 글리피지드의 용해성을 증진시키는 나트륨 라우릴 술페이트 및 기타 가용화제를 사용하였다. 루드닉의 이 시스템은 (a) 제약 전달 중에 일체성을 유지하며, 이를 관통하는 하나 이상의 통로를 갖는 반투과성 벽; (b) (i) 제약 활성제, (ii) 제약 활성제의 용해성을 증진시키는 하나 이상의 비팽윤성 가용화제, (iii) 하나 이상의 비팽윤성 삼투제, 및 임의로, (iv) 들어오는 수성 유체와 약제의 표면적 접촉을 증진시키는, 조성물의 전체에 분산된 비팽윤성 위킹제(wicking agent)로 필수적으로 구성되는, 상기 벽 내의 단일 균일 조성물로 구성된다.
톰버(Thombre) 등 (미국 특허 제5,697,922호)은 글리피지드를 위한 가용화제로서 메글루민을 사용하였다. 상기 특허는 코어로부터 가용화제의 방출을 연장시키기 위해 메글루민을 반투과성 중합체 필름으로 코팅하는 것을 제안한다. 톰버 등은 비캡슐화된 가용화제가 초기에 코어를 떠나서, 약물을 비가용화된 형태로 남겨둔다고 주장하였다. 가용화제의 이러한 손실은 불규칙한 방출을 야기하거나, 또 는 전혀 방출이 일어나지 않게 한다. 이 접근법에 의한 문제점은 정제의 제조 중에 가용화 부형제를 코팅하는 것을 포함하기 때문에 매우 복잡하다는 점이다. 이 공정은 실시상의 중요성을 제한한다. 또한, 이 접근법에서 사용되는 가용화 부형제의 양은 매우 많다. 또한, 글리피지드를 전달하기 위한 삼투 투여 형태의 90% 메글루민 (즉, N-메틸글루카민)의 사용을 개시하는, 미국 특허 제5,698,220호를 참조한다.
이 선행 문헌은 단독으로 시험시 고수용성이나, 삼투 투여 형태의 다른 성분의 존재하에 제한된 용해성 및 불규칙한 또는 불완전한 방출을 나타내는 약물을 다루지 않았다.
본 발명은 고수용성이나 삼투 투여 형태로부터의 방출에 문제점을 갖는 의약제의 전달에서 선행 기술의 부적절성을 극복하였다. 삼투 전달 시스템에서 난용성 약물의 전달을 다루는 여러 접근법이 있었지만, 이들 접근법 중 어떠한 것도 고수용성이나 투여 형태의 다른 성분의 존재하에 제한된 용해성 및 방출을 갖는 의약제의 불완전한 및 불규칙한 방출의 문제점을 다루지 않았다. 이러한 약물은 폐 고혈압, 폐동맥 고혈압 (PAH), 말초 혈관 질환 (PVD), 허혈성 질환 (예를 들어, 말초 혈관 질환, 레이노 현상, 피부경화증, 심근 허혈, 허혈성 졸중, 신장 기능부전), 심부전 (울혈성 심부전 포함), 항응고를 필요로 하는 상태 (예를 들어, MI 후, 심장 수술 후), 혈전성 미세혈관병증, 체외순환, 중심 망막 정맥 폐쇄, 죽상경화증, 염증성 질환 (예를 들어, 건선), 고혈압, 암 또는 비조절된 세포 성장의 다른 상태, 세포/조직 보존의 치료, 및 프로스타사이클린 치료가 이로운 역할을 하는 것으 로 보이는 다른 신생의 치료 영역에서 사용되는, 가치있는 약리상 활성 화합물인 프로스타사이클린에 의해 예시될 수 있다.
프로스타사이클린은 수분 내지 수시간의 범위의 매우 짧은 반감기를 특징으로 하며, 이는 이 화합물의 지속 경구 전달을 어렵게 만든다. 프로스타사이클린의 화학적으로 안정한 유사체인 트레프로스티닐은 선행 기술에 의해 지속 경구 전달에서 문제점을 나타내었다. 트레프로스티닐 나트륨 (레모듈린(Remodulin).RTM.)이 피하 및 정맥내 투여에 대해 식품 의약품 안전청 (FDA)에 의해 승인되었으나, 유리 산으로서의 트레프로스티닐은 10% 미만의 절대 경구 생체이용율을 갖는다. 트레프로스티닐의 경구 제제가 개시되어 있으나 (예를 들어, 미국 특허 출원 제20050165111호 및 제20050282903호, 및 미국 특허 제5153222호, 제5028628호 및 제6054486호), 이들 공개 중 어떠한 것도 경구 제어 방출 투여 형태로부터의 트레프로스티닐의 불규칙한/불완전한 방출에 대한 문제점을 다루지 않았다. 페이어스(Phares)의 미국 특허 공개 제20050282901호에는 프로스타사이클린 (트레프로스티닐), 및 트레프로스티닐의 경구 생체이용율을 증진시키는 추가 심혈관제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 유일한 활성제로서 트레프로스티닐을 갖는 삼투 지속 방출, 높은 생체이용율 제제를 제안하는 교시내용은 없다.
<발명의 요약>
따라서, 경구 투여를 통해 트레프로스티닐 또는 그의 염 또는 유도체의 완전한 지속 전달을 위한 안전하고 유효한 방법에 대한 임상적 관심이 있다. 본 발명은 이러한 의약제의 완전하고 예측가능한 방출을 성취하기 위해 방출 촉진제(들) (방출 증진제)를 혼입하는, 삼투 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 지속 방출 고체 투여 형태의 프로스타사이클린, 특히 트레프로스티닐의 경구 전달 방법에 관한 것이다.
본 발명은 삼투 제어/지속 방출 투여 형태, 즉 표준 삼투 전달 시스템으로부터의 방출이 불규칙하고/거나 불완전한, 30 mg/ml 이상의 수용성을 갖는 고수용성 의약제 (그러므로 용해 증진제(들)를 무시하지 않음)의 완전하고 예측가능한 방출을 제공한다. 본 발명의 목적을 위해, 불규칙한 방출은 유사한 조성물의 정제 중에서 일관성이 없는 방출로서 정의되며 (25% 초과만큼 상이하게 방출되는 평균 (n=6) 퍼센트), 불완전한 방출은 1일 2회 제공된 약물에 대해 10 내지 12시간에 완전한 방출 미만 (80% 이하); 1일 1회 제공된 약물에 대해 16 내지 24시간에 80% 이하로 정의된다.
이들 불규칙한 및/또는 불완전한 방출은 예를 들어 도면에 기재된 USP 용해 방법에 의해 통상적으로 측정되는 시험관내 방출을 지칭한다.
본원에서 "표준 삼투 전달 시스템"은 원소 삼투 펌프 (EOP) 시스템을 의미한다. EOP는 당업자에게 매우 익히 공지되어 있다. 이 시스템은 정의된 바와 같은 "불규칙한" 또는 불완전한 방출 프로파일을 제공하는 약물에 대해 시험하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Felix Theeuwes, Elementary Osmotic Pump, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 64, No. 12, Pp 1987-1991, December 1975]을 참조한다.
본 발명에서 사용되는 방출 증진제 (또한 방출 촉진제라고 함)는 약물을 제 어된 및 예정된 속도로 전달하면서 의약제의 방출을 촉진한다. 본 발명은 또한 수분 내지 3시간의 범위의 매우 짧은 반감기를 나타내는 부류의 의약제, 예컨대 프로스타사이클린 (본원에서 트레프로스티닐 또는 그의 염 또는 유도체에 의해 예시됨)의 제어 및 지속 방출을 제공한다.
본 발명은 특정 치료 목적을 충족시키기 위해 제어된 및 예측가능한 방식에 의한 상기 의약제의 경구 전달에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 생체내 방출 프로파일 (CMAX 및/또는 AUC 및/또는 TMAX)이 예를 들어 원하는 생체내 프로파일을 통상적으로 성취하기에 충분한 신뢰성으로 표준 시험관내 용해 프로파일로부터 정확하게 에측될 수 있는, 약물 및 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특성 및 장점은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이기 때문에, 발명의 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내나 오직 예시를 위해 제공되는 것임이 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 특성 및 부수적인 장점은 첨부된 도면과 관련하여 고려시 더 잘 이해되는 바와 같이 보다 충분히 이해될 것이며, 여기서 유사한 참조 문자는 도면에 걸쳐 동일한 또는 유사한 부분을 지칭한다.
도 1은 코어 제형이 방출 증진제를 함유한 및 함유하지 않은, 트레프로스티 닐 디에탄올아민 삼투 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 트레프로스티닐 디에탄올아민 삼투 정제로부터의 트레프로스티닐의 방출에 대한 용해 조건의 효과를 나타낸다.
도 3은 트레프로스티닐 디에탄올아민 삼투 정제로부터의 트레프로스티닐의 방출에 대한 코팅 수준 (중량)의 효과를 나타낸다.
도 4는 트레프로스티닐 디에탄올아민 삼투 정제로부터의 트레프로스티닐의 방출에 대한 구멍 직경의 효과를 나타낸다.
도 5는 다양한 양의 활성 약물 (1 mg, 5 mg 및 10 mg)을 함유하는 트레프로스티닐 디에탄올아민 삼투 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 6은 트레프로스티닐 디에탄올아민 삼투 정제 및 기준 정제 제형 대 경구 용액의 인간에서의 약역학 프로파일을 나타낸다.
도 7은 음식이 제공된 경우 및 음식이 제공되지 않은 경우, 트레프로스티닐 디에탄올아민 삼투 정제의 약역학 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 고수용성 (30 mg/ml 이상)을 갖고, 바람직하게는 선행 기술과 같이 용해 증진제를 필요로 하지 않거나 이로부터 이익을 얻지 않으나, 다른 코어 부형제의 존재하에 예측치 못한 용해성을 갖는, 약제의 제어 방출 삼투 전달의 문제점을 해결하는 대안을 제공한다. 코어 제형에서 예측치 못한 불규칙한 용해성은 예측치 못한 매우 낮은 정도의 약물 방출을 야기한다. 코어에서의 이러한 불규칙한 용해성은 또한 투여 형태로부터의 약물 방출의 속도 및 정도에 대한, 외부 환경 변수, 예컨대 pH, 진탕 및 이온 세기의 효과를 악화시킨다. 이들 용해성 및 전달 곤란성은 코어 환경과 상관없이 코어에서의 약물의 용해성을 증진시키고 삼투 시스템으로부터의 이러한 약물의 완전한 방출을 가능하게 하기 위해 선택된 방출 증진제의 본 발명의 삼투 전달 시스템으로의 도입에 의해 극복된다. 그러므로, 본 발명의 삼투 전달 시스템은 a) 삼투 투여 형태로 제제화되는 경우 제한된 및/또는 불규칙한 및 예측치 못한 방출을 나타내는, 고수용성을 갖는 하나 이상의 의약제; (b) 하나 이상의 방출 증진제; (c) 하나 이상의 삼투제; (d) 임의로, 타정을 보조하는 결합제; (e) 임의로, 타정 공정을 보조하는 하나 이상의 윤활제; (f) 전형적으로 하나 이상의 코팅 중합체; (g) 임의로, 하나 이상의 가소제를 포함한다.
본원의 목적을 위해, 하기 용어의 정의가 제공된다:
용어 "복합체 형성제 (complexing agent)" 및 "미셀 형성제 (micelle forming agent)"는 본원에서 문헌 [20th edition of Remington's The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., Lippincott, Williams and Williams, 2000)]의 제14장 및 제20장에 각각 기재된 바와 같이 사용된다.
위킹제는 전달 투여 형태의 네트워크로 물을 빨아들이는 능력을 갖는 임의의 물질로서 정의된다. 이에 의해, 위킹제는 주로 가용화된 형태로 제조된 약제에게 증진된 유동 채널을 제공한다.
적합한 방출 증진제에는 위킹제, 예컨대 고 HLB 계면활성제 (예를 들어, 트윈(Tween) 20, 트윈 60 또는 트윈 80; 에틸렌 옥시드 프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (플루로닉스(Pluronics)®라고 공지됨)), 이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도쿠세이트, 비팽윤성 친수성 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 복합체 형성제, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트린 및 비이온성 계면활성제; 및 미셀 형성제 (계면활성제, 예컨대 트윈 (폴리(에틸렌 옥시드) 개질 소르비탄 모노에스테르), 스팬(Span) (지방산 소르비탄 에스테르), 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도쿠세이트일 수 있음)이 포함된다.
방출 증진제는 코어 정제 제형에 혼입되며, 제형의 0.5 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 50 중량%를 구성한다. 가장 바람직하게는, 방출 증진제는 제형의 1 중량% 내지 20 중량%를 구성한다. 방출 증진제는 과립화 중에 또는 과립화 후에 혼입될 수 있다. 방출 증진제(들)는 고체 분말의 형태로 첨가될 수 있거나, 또는 과립화 액체에 용해되고 과립화 중에 분무될 수 있다. 약물(들)과의 친밀한 혼합을 성취하기 위해, 방출 증진제는 다른 부형제가 혼입되기 전에 약물 단독과 혼합될 수 있다. 별법으로, 방출 증진제(들) 및 약물은 과립화 액체에 용해되고 과립화 중에 분무될 수 있다. 또 다른 방법에서, 방출 증진제(들) 및 약물은 용매에 용해될 수 있으며, 용액이 건조되어 얻어지는 고체 덩어리가 밀링된 후, 추가 공정을 위해 부형제의 나머지와 혼합될 수 있다.
삼투제는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에 적합한 삼투제는 단순한 당, 예컨대 수크로스, 크실리톨, 글루코스, 락토스; 염, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨; 저분자량 친수성 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르, 말토덱스트린 및 시클로덱스트린이다. 삼투제는 본 발명의 제형에 1 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 80 중량%, 및 가장 바람직하게는 10 중량% 내지 80 중량%의 양으로 혼입될 수 있다. 삼투제는 전형적으로 과립화 중에 제형에 혼입된다.
과립은 또한 원하는 투여 형태, 정제, 캡슐 또는 펠렛의 제조를 보조하는데 필요하다면 다른 부형제와 블렌딩될 수 있다. 정제는 표준 회전식 정제 프레스에서 압축된다.
코어 정제는 전형적으로 하나 이상의 가소제를 함유하는 반투과성 막으로 코팅된다. 코팅 중합체는 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물에 하나 이상의 가소제와 용해되고, 코팅을 위해 정제 상에 분무된다. 코팅 중합체에는 셀룰로스 아세테이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 코팅 막은 바람직하게는 또한 코팅의 가요성 및 내구성을 개선시키기 위해 하나 이상의 가소제를 함유한다. 이러한 가소제에는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 프로필렌 글리콜(PG), 또는 25:75 내지 75:25 범위의 TEC 대 PG의 비율의 이들의 혼합물; 트윈 80, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 다른 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 광유, 트리부틸 세바케이트 및 글리세롤이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 코팅 수준은 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%, 및 가장 바람직하게는 3 중량% 내지 10 중량%로 다양할 수 있다.
반투과성 벽은 또한 약물(들)의 삼투 전달을 제공하기 위해 하나 이상의 개구를 포함한다. 일반적으로, 하나 이상의 개구는 50 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 100 ㎛ 내지 800 ㎛의 직경을 갖는다. 개구는 레이저 또는 임의의 다른 적절한 구멍 천공 시스템을 사용하여 천공함으로써 형성된다. 개구는 임의의 형상일 수 있다. 본 발명에서 고려되는 다양한 형상에는 원형, 십자형, 직사각형, 마름모형, 별형 및 정사각형 형상이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 투여량 단위 (삼투 정제)가 물을 흡수하기 때문에, 방출 증진제는 용액이 되어, 약물이 용해되는 환경을 제공한다. 코어 정제 중 삼투제(들)는 코어 정제로 물을 끌어당겨, 반투과성 막을 가로질러 삼투 구배를 생성한다. 삼투 구배는 레이저-천공된 구멍을 통해 용액 중 약물을 밖으로 밀어낸다.
본 발명은 특정 투여 형태, 예컨대 정제로 제한되지 않는다. 적절한 방출 증진제를 함유하는 투여 형태는 예를 들어 캡슐 또는 펠렛의 형태로 제조될 수 있다. 캡슐을 약물, 방출 증진제 및 부형제의 적절한 조합으로 충전한 후, 반투과성 막으로 코팅한다. 하나 이상의 개구는 반투과성 막을 통해 천공되어, 약물이 방출되게 한다.
본 발명의 경구 삼투 전달 시스템은 고수용성을 가지나 표준 삼투 제형으로부터의 불완전한 또는 불규칙한 방출을 갖는 약물의 완전한 및 예측가능한 방출을 제공한다. 상기 완전한 및 예측가능한 방출은 제형으로의 하나 이상의 방출 증진제의 혼입에 의해 성취된다. 본 발명의 제형으로부터의 이러한 약물의 방출은 코어 환경 변수, 예컨대 pH 및 이온 세기에 의해 영향받지 않는다. 이러한 방출은 또한 진탕의 정도에 독립적이다. 그러므로, 본 발명의 투여 형태는 강건하고, 의약제의 예측가능한 방출을 제공한다. 투여 형태는 또한 시험관내 방출 프로파일을 기준으로 예측될 수 있는 생체내 방출 프로파일을 제공한다. 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 1일 2회 내지 1회 투여로 치료 값을 성취하도록 의약제의 제어 방출을 제공한다. 이러한 투여는 환자 순응도를 개선시킨다. 의약제의 제어된 전달은 의약제의 혈중 농도의 급격한 상승과 관련된 부작용을 감소시키는, 필수적 평면 약역학 프로파일을 형성할 것이다.
본 발명은 선행 기술에서 문제점을 나타낸, 특히 불량한 경구 전달 및 짧은 반감기를 갖는 약물인 트레프로스티닐에 의해 예시된다. 트레프로스티닐은 프로스타사이클린의 화학적으로 안정한 유사체이며, 연장된 기간에 걸쳐 약물을 전달하기 위해 특화된 펌프를 사용하는 피하 및 정맥내 투여에 대해 식품 의약품 안전청 (FDA)에 의해 승인되었다. 이 펌프는 환자에게 약물을 제어된 속도로 전달하게 한다. 이 투여 방식의 결점은 복잡하고 고가이며, 주사 부위에서 반응을 야기한다는 것이다. 본 발명은 평면 약역학 프로파일을 야기하는, 제어된 속도로 상기 약물의 경구 전달을 제공한다. 주사에 비해 제어된 지속 방출 경구 투여의 장점은 당업자에게 가치있다. 특히, 본 발명은 약 2시간 내지 8시간의 시간 동안 0.1 내지 0.2 ng/ml의 트레프로스티닐의 Cmin 내지 약 0.5 ng/ml 내지 약 2 ng/ml의 최대 혈장 농도의 사이에서 다양한 혈장 농도를 생성하는데 유효한 트레프로스티닐의 경구 투여 지속 방출 제형을 제공한다. 상기 제형은 1일 2회 요법으로 약물의 원하는 정상 상태 혈중 수준을 제공하도록 설계될 수 있다. 또한, 상기 제형은 원하는 치료상 유효한 혈장 약물 농도 프로파일을 또한 제공하는 연장 방출 제제에서 트레프로스티닐의 1일 1회 투여로 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 폐 고혈압, 폐동맥 고혈압 (PAH), 허혈성 질환, 심부전, 항응고를 필요로 하는 상태, 혈전성 미세혈관병증, 체외순환, 중심 망막 정맥 폐쇄, 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 염증성 질환, 고혈압, 암 또는 비조절된 세포 성장의 다른 상태, 세포/조직 보존의 치료, 및 프로스타사이클린 치료가 이로운 역할을 하는 것으로 보이는 다른 신생의 치료 영역에서 치료적으로 프로스타사이클린, 및 특히 트레프로스티닐을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 지속 방출 삼투 투여량 제형으로 제약상 유효량의 프로스타사이클린 유사체를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 폐동맥 고혈압 및/또는 말초 혈관 질환의 치료 방법이다.
프로스타사이클린 이외에 다른 치료제가 본 발명으로부터 이익을 얻을 것이다. 이는 고수용성 약제, 예컨대 항불안제, 예를 들어 시탈로프람 HCl, 플루옥세틴 HCl, 및 프로트립틸린; 항정신병약, 예컨대 몰린돈 HCl 및 클로르프로마진 HCl; 항불안약, 예컨대 트리플루페라진 HCl 및 클로라제페이트 이칼륨; 항생제, 예컨대 블레오마이신 술페이트 및 클린다마이신 HCl; 항고혈압약, 예컨대 아테놀롤, 리시노프릴, 메토프롤롤 숙시네이트, 비소프롤롤 푸마레이트, 히드로클로로티아지드, 퀴나프릴 HCl, 프로프라놀롤 HCl, 페린도프릴 에르부민, 에날라프릴 말레에이트 및 카프토프릴; 항신생물제, 예컨대 테라조신 HCl 및 타목시펜 시트레이트; 파킨슨병의 치료에 사용되는 약물, 예를 들어 비페리딘 HCl; 항간질약, 예컨대 가바펜틴 및 티아가빈 HCl, 항콜린성 약물, 예컨대 글리코피롤레이트 및 트로스퓸 클로라이드; 항알레르기약, 예컨대 프로메타진 HCl; 항협심증 약물, 예컨대 이소소르비드 디니트레이트 및 나돌롤; 기립성 저혈압의 치료용 약물, 예컨대 미도드린 HCl; 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 약물, 예컨대 암페타민; 통증 관리 의약, 예컨대 히드로모르폰 HCl, 코데인 포스페이트 및 메페리딘 HCl, 및 표준 삼투 투여 형태로부터 완전한 방출이 성취되지 않는, 상기 언급되지 않은 임의의 다른 고수용성 약물에 의해 나타낼 수 있다. 달리 지시가 없는 한, 단수 "a" 또는 "an"은 "하나 이상"을 의미한다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 모든 표현, 예컨대 "이하," "이상," "보다 많은," "미만," "초과" 등은 언급된 숫자를 포함하며, 상기 논의된 바와 같은 하위 범위로 후속적으로 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 동일한 방식으로, 본원에 개시된 모든 비율은 또한 더 넓은 비율 내에 포함되는 모든 하위비율을 포함한다. 또한, 당업자는 구성원이 통상적인 방식으로 함께 군으로, 예컨대 마쿠시(Markush) 군으로 묶인 경우, 본 발명이 전체로서 나열된 전체 군만을 포함하는 것이 아니라, 군의 각 구성원을 개별적으로 및 주요 군의 모든 가능한 하위 군을 포함한다는 것을 또한 용이하게 인식할 것이다. 본 발명의 다른 목적, 특성 및 장점은 하기 실시예로부터 명백하게 될 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이기 때문에, 발명의 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내나 오직 예시를 위해 제공되는 것임이 이해되어야 한다.
본 발명이 더 잘 이해될 수 있게 하기 위해 하기 실시예가 기술된다. 이들 실시예는 예시만을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 수많은 다른 변형은 본원에 개시된 내용에 비추어 당업자에 의해 이해될 것이다. 나타낸 특정 조성물, 제조 방법 및 실시양태는 본 발명을 제한하지 않으며, 임의의 명확한 변형은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1. 방출 증진제로서 나트륨 라우릴 술페이트 및 메글루민을 함유하는 트레프로스티닐 삼투 제형의 과립화
표 1은 방출 증진제를 함유한, 및 방출 증진제를 함유하지 않은, 트레프로스티닐 삼투 정제 코어의 조성을 제공한다.
Figure 112008081435069-PCT00001
과립화 전에 모든 성분을 18-메쉬 시브를 통해 스크리닝하였다. 상부 분무 과립화에 의해 글래트(Glatt) 유동상 조립기 (GPCG-1 또는 GPCG-15 (글래트® 에어 테크니크스 인크.(Glatt® Air Techniques Inc.), 미국 뉴저지주 람세이 소재)에서 과립을 제조하였다. 2개의 분무 용액을 제조하였다. 한 용액은 말트린 M150 (결합제로서 사용됨) 및 약물 트레프로스티닐을 함유하였다. 제2 용액은 말트린 M150만을 함유하였다. 예비스크리닝된 성분을 유동상 조립기에 충전하였다. 분무 용액 (1)을 먼저 분무한 후, 분무 용액 (2)를 분무하였다. 과립화 공정 파라미터는 표 2에 제공한다. 분무 용액을 모두 분무한 후, 수분 수준을 모니터링하면서 과립을 유동상에서 건조시켰다. 3% 미만의 수분 수준을 허용되는 것으로 간주하였다. 건조된 과립을 18-메쉬 시브를 통해 스크리닝하였다.
Figure 112008081435069-PCT00002
실시예 2. 실시예 1로부터의 과립의 타정
실시예 1로부터의 스크리닝된 과립을 V-블렌더에서 3 내지 5분 동안 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 5/16" 둥근 표준 오목 공구 (펀치 및 다이)를 사용하여 회전식 정제 프레스 상에서 블렌드를 타정하였다. 압축 실행에 걸쳐 정제 중량, 경도 및 두께를 모니터링하였다. 또한, 검정 및 함량 균일성에 대해 정제를 분석하였다.
표 3은 트레프로스티닐 코어 정제의 조성을 제공한다.
Figure 112008081435069-PCT00003
실시예 3. 실시예 2로부터의 정제의 코팅
중합체로서 셀룰로스 아세테이트 및 가소제로서 폴리(에틸렌 글리콜) 3350 (PEG3350)을 함유하는 코팅 시스템으로 실시예 1로부터의 코어 정제를 코팅하였다. LDCS-III 팬 코팅기 (벡터 코포레이션(Vector Corporation), 미국 아이오와주 마리온 소재)에서 코팅을 수행하였다. 원하는 코팅 수준을 성취할 때까지, 회전하는 천공된 팬에서 정제에 코팅 용액을 분무하였다.
실시예 4. 레이저 정제 천공 시스템을 사용한, 실시예 3로부터의 코팅된 정제의 천공
루모닉스(Lumonics) 레이저 정제 천공 시스템 (레소네틱스 인크(Resonetics Inc), 미국 뉴 햄프셔주 나슈아 소재)을 사용하여, 실시예 3으로부터의 정제의 코팅에 구멍을 천공하였다. 레이저 파워 및 빔 직경을 조절하여 원하는 구멍 크기를 얻었다. 검정, 함량 균일성 및 용해에 대해 천공된 정제를 평가하였다.
도 1은 실시예 5로부터의 정제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다. USP 장치 II를 사용하여 5O RPM의 패들 속도로 용해를 수행하였다. 용해 매질은 pH 6.8의 50mM 포스페이트 완충액이었다. 방출 증진제(들)를 함유하는 삼투 정제로부터의 트레프로스티닐의 방출은 0.25시간 내지 1시간의 T10 (10%를 방출하는데 걸리는 시간), 2시간 내지 5시간의 T50 (50%를 방출하는데 걸리는 시간), 및 6시간 내지 12시간의 T80 (80%를 방출하는데 걸리는 시간)에 의해 기술할 수 있었다.
실시예 5. 방출 증진제로서 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)를 함유하는 제형의 과립화 및 타정
Figure 112008081435069-PCT00004
표 4는 과립 및 정제 조성을 제공한다. 상부 분무 과립화에 의해 유동상 조립기 (2 kg 규모 배치에 대해 GPCG-1 및 10 kg 규모 배치에 대해 GPCG-15)에서 과립을 제조하였다. 2개의 분무 용액을 제조하였다. 한 용액은 말트린 M150 (결합제로서 사용됨) 및 트레프로스티닐 디에탄올아민을 함유하였다. 제2 용액은 말트린 M150만을 함유하였다. 모든 성분을 18-메쉬 시브를 통해 스크리닝하였다. 체질된 성분을 유동상 조립기에 충전하였다. 분무 용액 (1)을 먼저 분무한 후, 분무 용액 (2)를 분무하였다. 과립화 공정 파라미터는 표 2에 제공한다. 분무 용액을 모두 분무한 후, 수분 수준을 모니터링하면서 과립을 유동상 조립기에서 건조시켰다. 3% 미만의 수분 수준을 허용되는 것으로 간주하였다. 건조된 과립을 18-메쉬 시브를 통해 스크리닝하였다. 적절한 크기 쉘이 장착된 PK V-블렌더에서 건조 과립을 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 블렌딩 시간은 3 내지 5분이었다. 그 후, 회전식 정제 프레스에서 표준 5/16" 오목 공구를 사용하여 블렌드를 압축하였다. 압축 실행에 걸쳐 정제 중량, 경도 및 두께를 모니터링하였다.
실시예 6. 실시예 5로부터의 정제의 코팅 및 천공
Figure 112008081435069-PCT00005
표 6은 정제 코팅 공정 파라미터를 제공한다.
Figure 112008081435069-PCT00006
정제를 팬 코팅기에 충전하고, 가온하기 시작하였다. 배기 온도를 모니터링하면서 코팅 용액을 분무하였다. 다양한 코팅 수준 (중량)으로 정제를 코팅하였다. 표 6은 사용된 코팅 공정 파라미터를 제공한다. 코팅된 정제를 실시예 2에서와 같이 천공하고, 천공된 정제를 용해에 대해 시험하였다. 본 실시예에서 제조된 정제의 용해 프로파일은 도 2 내지 5에 제공된다.
얻은 용해 프로파일은 0.25시간 내지 1시간의 T10 (10%를 방출하는데 걸리는 시간), 2시간 내지 5시간의 T50 (50%를 방출하는데 걸리는 시간), 및 6시간 내지 12시간의 T80 (80%를 방출하는데 걸리는 시간)에 의해 기술할 수 있었다. 도 2는 삼투 트레프로스티닐 정제로부터의 트레프로스티닐의 방출에 대한 용해 조건 (패들 속도, 용해 매질의 이온 세기, 용해 매질의 pH)의 효과를 나타낸다. 도 3은 삼투 트레프로스티닐 정제로부터의 트레프로스티닐의 방출에 대한 코팅 수준 (중량)의 효과를 나타낸다. 도 4는 트레프로스티닐의 방출에 대한 개구 직경의 효과를 나타낸다. 다양한 양의 활성 약물을 함유하는 삼투 트레프로스티닐 정제의 용해 프로파일은 도 5에 나타낸다.
실시예 7. 실시예 6으로부터의 트레프로스티닐 삼투 정제의 인간 약역학 연구
목적은 건강한 지원자에서 12시간 트레프로스티닐 삼투 정제 제형 (로트 # B05005)의 안전성 및 PK 프로파일을 8시간 지속 방출 (SR) 정제 제형과 비교하는 것이었다. 대상체 (n=10)는 공복 상태 또는 식사한 상태 (표준 FDA 식사)에서 삼투 제형의 단일 용량 (1 mg)을 투여받았다. 그 후, 대상체는 7일의 공백 (wash-out) 기간을 가진 후, 교차 치료를 받기 위해 병원으로 돌아갔다. 투여일에, 투여후 24시간 후 PK 샘플을 수집하고, 퇴원하기까지 안전성을 평가하였다. 유효한 LC/MS/MS 검정법에 의해 PK 샘플을 분석하였다. 약역학 프로파일은 도 7에 제공한다. 결과는 삼투 정제 제형이 8시간 SR (지속 방출) 정제 제형과 비교하여 연장된 전신 노출을 제공한다는 것을 나타내었다.
실시예 8. 삼투 트레프로스티닐 정제로부터의 트레프로스티닐의 약역학에 대한 음식의 효과
목적은 식사한 상태 및 공복 상태의 건강한 지원자에서 12시간 트레프로스티닐 삼투 정제 제형 (로트 # B05005)의 안전성 및 PK 프로파일을 비교하는 것이었다. 대상체 (n=10)는 공복 상태 또는 식사한 상태 (표준 FDA 식사)에서 삼투 제형의 단일 용량 (1 mg)을 투여받았다. 그 후, 대상체는 7일의 공백 기간을 가진 후, 교차 치료를 받기 위해 병원으로 돌아갔다. 투여일에, 투여후 24시간 후 PK 샘플을 수집하고, 퇴원하기까지 안전성을 평가하였다. 유효한 LC/MS/MS 검정법에 의해 PK 샘플을 분석하였다. 약역학 프로파일은 도 7에 제공한다. 결과는 식사한 상태 및 공복 상태 간의 PK 프로파일의 차이점을 나타내었으며, 식사한 상태가 트레프로스티닐 전신 노출의 더 긴 지속시간을 나타낸다는 것을 나타내었다. 안전성 파라미터는 식사한 상태 및 공복 상태 간에 유사하였으며, 매우 양호한 전반적인 관용성이 있었다.
추가 노력 없이, 당업자는 상기 기재를 활용하여 본 발명을 충분한 정도로 사용할 수 있다고 여겨진다. 그러므로, 상기 바람직한 특정 실시양태는 단순히 예시적으로 해석되어야 하며, 어떠한 방법으로든 본원의 개시내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
상기 기재 및 실시예에서, 달리 지시가 없는 한 모든 온도는 섭씨 도로 교정되지 않고 기재되어 있으며, 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기준으로 한다.
본원에 인용된 모든 출원, 특허 및 공개의 전체 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
상기 실시예는 본 발명의 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 반응물 및/또는 작업 상태를 상기 실시예에 사용된 것으로 치환함으로써 유사한 성공으로 반복될 수 있다.
상기 기재로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 맞추기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다.

Claims (49)

  1. 표준 삼투 전달 시스템으로 제제화되는 경우 불규칙한 또는 불완전한 방출 프로파일을 나타내는 고수용성 약물, 및 하나 이상의 방출 증진제를 포함하는 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 약물이 약 30 mg/ml 이상의 수용성을 갖는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 시험관내 방출 프로파일로부터 예측될 수 있는 생체내 방출 프로파일을 나타내는 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  4. 제2항에 있어서, 지속 방출 전달 시스템인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 약물이 짧은 반감기를 갖는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 상기 반감기가 수분 내지 3시간의 범위인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약물이 프로스타사이클린인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 상기 프로스타사이클린이 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 또는 염인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 양이 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도를 생성하기에 충분한 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 0.1 ng/ml 내지 0.2 ng/ml의 Cmin을 갖는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  11. 제9항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 0.5 ng/ml 내지 2 ng/ml의 Cmax을 갖는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 2시간 내지 8시간의 Tmax (Cmax에 도달하는 시간)을 갖는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  13. 제9항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 1일 2회 내지 1일 1회 투여하도록 유지되는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  14. 제9항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 감소된 부작용을 야기하는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  15. 제1항에 있어서, 상기 방출 증진제가 0.5 중량% 내지 90 중량% 범위의 농도로 투여 형태에 존재하는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  16. 제1항에 있어서, 상기 방출 증진제가 위킹제(wicking agent), 복합체 형성제 및 미셀 형성제로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 상기 위킹제가 고 HLB 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 비팽윤성 친수성 중합체를 포함하는 군에서 선택되는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 상기 비팽윤성 친수성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 셀룰로스 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  19. 제16항에 있어서, 상기 복합체 형성제가 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트린 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 군에서 선택되는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  20. 제16항에 있어서, 상기 미셀 형성제가 폴리(에틸렌 옥시드) 개질 소르비탄 모노에스테르, 지방산 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도쿠세이트를 포함하는 군에서 선택되는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  21. 제1항에 있어서, 상기 형태가 정제, 캡슐 및 펠렛으로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구 삼투 제약 전달 시스템.
  22. 프로스타사이클린 및 하나 이상의 방출 증진제를 포함하는 지속 방출 경구 삼투 제약 전달 시스템을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타사이클린의 경구 전달 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 방출 증진제가 위킹제, 복합체 형성제 및 미셀 형성제로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 위킹제가 고 HLB 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 비팽윤성 친수성 중합체를 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 비팽윤성 친수성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 셀룰로스 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 복합체 형성제가 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트린 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 미셀 형성제가 폴리(에틸렌 옥시드) 개질 소르비탄 모노에스테르, 지방산 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도쿠세이트를 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 프로스타사이클린이 짧은 반감기를 갖는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 프로스타사이클린이 수분 내지 3시간 범위의 반감기를 갖는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 프로스타사이클린이 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 또는 염인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도를 생성하기에 충분한 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 0.1 ng/ml 내지 0.2 ng/ml의 Cmin을 갖는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 0.5 ng/ml 내지 2 ng/ml의 Cmax을 갖는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 2시간 내지 8시간의 Tmax (Cmax에 도달하는 시간)을 갖는 것인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 트레프로스티닐의 치료상 유효한 혈장 농도가 1일 2회 내지 1일 1회 투여하도록 유지되는 것인 방법.
  36. 유효한 약물을 함유하는 제1항의 삼투 제약 전달 시스템을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 유효한 약물의 투여에 의한 질환의 치료 방법
  37. 제36항에 있어서, 상기 경구 삼투 제약 전달 시스템이 지속 방출 전달 시스 템인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 약물이 30 mg/ml 이상의 수용성을 갖는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 약물이 짧은 반감기를 갖는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 약물이 수분 내지 3시간 범위의 반감기를 갖는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 약물이 프로스타사이클린인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 약물이 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 또는 염인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 지속 방출 삼투 제약 전달 시스템이 1일 2회 내지 1일 1회 투여에 적합한 것인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 질환이 폐 고혈압, 폐동맥 고혈압 (PAH), 말초 혈관 질환 (PVD), 허혈성 질환, 심부전, 항응고를 필요로 하는 상태, 혈전성 미세혈관병증, 체외순환, 중심 망막 정맥 폐쇄, 죽상경화증, 염증성 질환, 고혈압, 암 또는 비조절된 세포 성장의 다른 상태를 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
  45. 제36항에 있어서, 상기 방출 증진제가 위킹제, 복합체 형성제 및 미셀 형성제로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 위킹제가 고 HLB 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 비팽윤성 친수성 중합체를 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 비팽윤성 친수성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 셀룰로스 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 상기 복합체 형성제가 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트린 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
  49. 제45항에 있어서, 상기 미셀 형성제가 폴리(에틸렌 옥시드) 개질 소르비탄 모노에스테르, 지방산 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 도쿠세이트를 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
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