CN103169685B - 一种丁苯酞控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种丁苯酞控释制剂及其制备方法。可以恒速、均匀释放药物，实现液态药物以液体形态从控释制剂中释放。

Description

一种丁苯酞控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种丁苯酞制剂，具体涉及一种丁苯酞的控释制剂及其制备方法。

背景技术

消旋丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide），及其两种对映异构体：右旋丁苯酞（d-3-n-butylphthalide）和左旋丁苯酞（l-3-n-butylphthalide），都是不溶于水的挥发油。

临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对血管神经性头痛、高血压、动脉硬化引起的慢性头痛、卒中头闷头痛等脑血管疾病的症状也有良好的预防和治疗作用。后期开发的左旋丁苯酞也有类似医疗作用。

由于挥发油在常温下易挥发，常规的制备工艺过程中易挥发损失，难以有效控制含量，并因有效成分迁移易造成含量不均，而且在压片中容易出现色斑或漏油现象，致使难以制备稳定且含油率高的制剂。因此，对于丁苯酞的制备工艺进行了一系列的摸索。

早在CN93117148.2的实施例11中就公开了一种软胶囊剂型，由dl-芹菜甲素（即消旋丁苯酞）、二丁基羟基甲苯与植物油组成；在此之后的CN200310119336.1，发明名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”，希望进一步寻求适合于丁苯酞软胶囊的处方构成，明确了植物油的种类和囊材的构成等因素。但是在软胶囊生产中仍然存在渗油、收率低等问题，更严重的一点是软胶囊经过存放，普遍存在释放时限不合格甚至不释放的情况，在服用中也存在生物利用度较低等问题。

CN200510136358.8，发明名称为“丁苯酞滴丸及其制备方法”，公开了口服后可以快速起效的丁苯酞滴丸制剂。CN200410012533.8，发明名称为“一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法”，公开了一种由丁苯酞、乳化剂、助乳化剂和赋形剂组成的冻干粉针以期为临床抢救卒中危重病人提供适用于滴注的剂型。

随着包合技术的广泛应用，CN02123000.5，发明名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”，该发明采用丁苯酞环糊精或环糊精衍生物来提高丁苯酞的水溶性。但是在制备包合物的过程中，受到主分子（即丁苯酞）和客分子（即糊精或环糊精衍生物）比例的限制，以及剂型容量的限制，例如硬胶囊剂的制备受装量限制，片剂制备受片剂大小限制，导致在将包合物进一步开发临床所需的剂型时遇到困难。例如由于缓释制剂的用药剂量是普通制剂的数倍，采用该发明的方法包合制备成的丁苯酞缓释片药片大，无法吞服。

CN200410075068.2，发明名称为“丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用”，公开了由丁苯酞和乳化剂构成的丁苯酞自乳化体系，以及进一步加入赋形剂后制得的各种自乳化释药体系的依托剂型。

CN200710062273.9，发明名称为“丁苯酞片及其制备方法”，该发明在包合技术和自乳化体系研究的基础上，公开了环糊精及其衍生物和乳化剂联合使用来增加丁苯酞的稳定性和溶出度的技术方案，但是利用该方法制备的片剂为普通片，需要长期、多次服用药物，才能达到长期维持治疗浓度的效果。CN200810054975.7，发明名称为“丁苯酞缓释片及其制备方法”，所公开的丁苯酞缓释片中，除含有丁苯酞、β-环糊精和乳化剂外，加入了重量百分比为2～15%亲水凝胶骨架材料，制得了适宜服用的缓释片。中国专利200710062273.9，该发明采用了环糊精及其衍生物与乳化剂联合使用，且环糊精用量较大，发明人在制备缓释片的试验初期，也采用了同等量的环糊精及其衍生物，但是发现：做成的缓释片释放度较高，溶出度较快，需要亲水凝胶骨架材料量大，不能达到缓释片的要求，因此本发明选用并限定了较少量的溶解度较低的β－环糊精，更能满足本发明的需要。

为了使丁苯酞在规定时间内能够缓慢均匀释放药物，维持有效血药浓度，发明人在上述发明的基础上做了进一步研究。

发明内容

丁苯酞为油状液体，不溶于水，并且使用剂量较大。

本发明的发明人尝试使用二氧化硅、活性炭等常用的将液态药物吸附形成固态的方法，发现吸附法将引入较多辅料，而形成的固态复合物也是难溶于水的。这相当于要将一个超大剂量的难溶性药物制备成口服控释制剂，这将造成产品个体过大不利于吞服。

本发明的发明人尝试将丁苯酞先制成自乳化体系，然后使用二氧化硅、活性炭等常用的将液态药物吸附形成固态的方法，确实提高了溶解度，改善了溶出，但是发现引入辅料较多，造成产品个体过大不利于吞服。

另外本发明的发明人也尝试使用环糊精类物质对药物包合，同时解决了固态化和溶解度的问题，但是引入辅料量仍然造成产品个体过大不利于吞服。

本发明提供一种丁苯酞控释制剂，含有丁苯酞软胶囊作核心，中间层和半透性控释包衣膜外层，核心由囊材和药液组成，其特征在于药液为丁苯酞，中间层含有渗透压促进剂，并且药液中和中间层中至少有一部分含有乳化剂。

其中药液中还含有植物油。

其中乳化剂的用量为药液的0.5~2倍。

其中中间层还含有粘合剂。

其中渗透压促进剂的用量为不少于核心总重的5%，优选不少于核心总重的10%。

其中渗透压促进剂选自下列物质的一种或混合物：氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖。

其中半透性控释包衣膜外层含有成膜材料。

其中半透性控释包衣膜的外层还含有致孔剂或增塑剂。

其中半透性控释包衣膜外层含有至少1个释药孔道。

本发明还提供一种制备前述丁苯酞控释制剂的工艺，包括如下步骤：

①配制囊材溶液；

②配制药液；

③将①和②所得的溶液和药液压制成软胶囊；

④渗透压促进剂制成溶液；

⑤将④中溶液以包衣的方式均匀的包裹到③所得的软胶囊表面；

⑥将⑤所得产品包上半透性控释包衣膜外层；

⑦将⑥获得产品打孔。

本发明提供了一种可以避免大量引入辅料，同时可以使丁苯酞以液体状态释放并解决其难溶性问题，实现恒速、均匀释放药物的制剂方案。制剂结构如附图1所示，性状不局限于图示的椭圆形。图中I为含有丁苯酞的药液，为软胶囊核心的内容物；II为软胶囊壳；I和II组成了软胶囊核心；III为含有渗透压促进剂的中间层；IV为半透性控释包衣膜；V为半透性控释包衣膜上的释药孔，不局限于1个；VI为防潮衣膜，在制剂中并非控释关键结构。

I中药液含有丁苯酞，还可含有植物油或乳化剂。植物油选自麻油、玉米油、花生油、豆油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油或橄榄油中的一种，或选用其中几种的混合物。乳化剂选自聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、液态软磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油、聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯、吐温中的一种，或选用其中几种的混合物。丁苯酞和植物油比例为1: 0~4；乳化剂用量为丁苯酞和植物油总和的 0~1.5倍。本发明的发明人发现乳化剂尤其是液态油状乳化剂的使用可以减少药液中植物油的使用甚至取消植物油的使用。

II中囊材由胶料、增塑剂和水组成。其中胶料可以是明胶或阿拉伯胶，或明胶和阿拉伯胶的混合物；增塑剂可以是甘油或山梨醇，或甘油和山梨醇的混合物。囊材中还可以加入适宜的防腐剂尼泊金乙酯或尼泊金甲酯。

中间层III中至少含有渗透压促进剂，所含渗透压促进剂的用量为不少于核心总重的5%，优选不少于核心总重的10%，选自氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖中的一种或几种。还可以将乳化剂放在中间层，乳化剂用量为核心中丁苯酞和植物油总和的 0~1.5倍，选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、液态软磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油、聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯、吐温中的一种或几种的混合物，优选其中固态物质。有些渗透压促进剂的成膜性和粘附性非常差，乳化剂的成膜性和粘附性也较差，可以使用一些粘合剂促进中间层的包衣，粘合剂用量为渗透压促进剂和乳化剂总重的0~10%，可选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚氧乙烯中的一种或几种。

但值得注意的是，药液中和中间层中至少有一部分含有乳化剂，乳化剂的用量为药液的0.5~2倍。

丁苯酞控释制剂的控释作用主要由半透性控释包衣膜IV和释药孔V实现。该包衣膜含有成膜材料，还可含有致孔剂或增塑剂。成膜材料选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素或丙烯酸树脂；致孔剂选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇或葡萄糖，用量为成膜材料的0~25%；增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯，用量为成膜材料的0~25%。包衣膜表面含有至少1个释药孔道V。

防潮衣膜VI有利于增加制剂的美观度，减少制剂的吸水增重，并非控释功能实现的必要结构。当然减少制剂的吸水增重还可以通过包装来控制。

所述控释制剂的制备工艺为：

① 使用明胶或阿拉伯胶或其混合物为胶料，加以适当的增塑剂和水，配制成囊材；

② 丁苯酞，或丁苯酞与植物油，或丁苯酞与乳化剂，或丁苯酞与植物油和乳化剂混合均匀，形成核心软胶囊的内容物药液；

③ 将①和②压制成软胶囊；

④ 渗透压促进剂，或渗透压促进剂与乳化剂，或渗透压促进剂与粘合剂，或渗透压促进剂与乳化剂和粘合剂，溶于适当的溶剂，形成溶液；

⑤ 将④中溶液以包衣的方式均匀的包裹到软胶囊表面；

⑥ 将控释包衣膜的成膜材料，或成膜材料与致孔剂，或成膜材料与增塑剂，或成膜材料与致孔剂和增塑剂，溶于适当的溶剂形成包衣液；

⑦ 将⑥中包衣液以包衣的方式均匀的包裹到步骤⑤获得产品的表面；

⑧ 步骤⑦获得产品打孔；

⑨ 根据需要包防潮衣。

当所述丁苯酞控释制剂被服用或投入溶出介质时，如果产品包了防潮衣，那么防潮衣首先被溶解，此过程只需数分钟的时间，然后半透性控释衣中致孔剂被溶解，水通过半透膜；如果产品没包防潮衣，那么直接开始半透性控释衣中致孔剂被溶解，水通过半透膜；防潮衣溶解的数分钟时间对总体的释放行为不会产生显著的影响。水通过半透膜进入制剂内部后溶解中间层，中间层渗透压促进剂的溶解产生高渗透压，从而引发半透膜两侧巨大的渗透压差；因而水通过半透膜大量涌入，进一步溶解中间层软胶囊壳，乳化剂发挥作用，形成自乳化效果；由于大量水的涌入，制剂内压力上升，乳液不得不从释药孔被挤出。乳液从释药孔挤出降低制剂内压力，水进一步通过半透膜进入制剂增压，两者达到平衡，实现药物的恒速释放。

本发明的发明人发现乳化剂可以在核心药液中或中间层单独使用，也可以在两个部分中都使用，但总量要达到一定水平才能实现良好的自乳化效果，解决药物的难溶性问题。

附图说明

图1 丁苯酞控释制剂结构。

图2 实施例1、2释放曲线。

图3 实施例1初步稳定性考察释放曲线。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1、药液中含有乳化剂，中间层中不含乳化剂。

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制备工艺：

①明胶液的制备：取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油、尼泊金乙酯及余下的水置溶胶锅中加热至70~80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融，保温1~2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洁净白布过滤，保温待用。配成胶液粘度一般为2.8~3.2度；

②药液油的制备：称取该组成分，充分搅拌均匀即得；

③压制软胶囊：将已制好的明胶液和丁苯酞装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40~50℃，压制出软胶囊；

④中间层溶液的制备：将氯化钠和聚维酮溶于水中；

⑤ 将④中溶液在高效包衣机中以包衣的方式均匀的包裹到软胶囊表面，温度不超过40℃；

⑥ 控释衣包衣液的制备：醋酸纤维素溶于丙酮中，聚乙二醇溶于水中，两溶液混合，搅拌均匀即得；

⑦ 将⑥中包衣液在高效包衣机中均匀的包裹到步骤⑤获得产品的表面；

⑧ 步骤⑦获得产品打孔；

⑨ 防潮衣包衣液的制备：欧巴代分散于水中，继续搅拌半小时待用；

⑩ 将⑨中包衣液在高效包衣机中均匀的包裹到步骤⑧获得产品的表面。

实施例2、药液和中间层中都含乳化剂。

制备工艺步骤：①~③、⑤~⑩同实施例1；④ 中间层溶液的制备：将甘露醇、乙氧基聚氧乙烯甘油酯和聚维酮溶于乙醇中。

实施例3、按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法（桨法），以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，测定实施例1、2，并绘制释放曲线，结果见附图2。

实施例4取实施例1样品进行加速试验和室温留样稳定性试验。外观、含量、有关物质、吸湿增重及溶出均无明显变化。实验数据见下表及附图3。

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从数据可以看出制成控释制剂后在稳定性放置过程中释放曲线变化非常小，并没有出现CN200310119336.1和CN200410075068.2中所公开的现象：软胶囊在加速试验和室温留样数个月后崩解时限虽然合格但有较明显的延长。可以认为在软胶囊外结构很可能对胶囊壳的老化起到保护作用。

Claims (1)

1.一种丁苯酞控释制剂，由核心、中间层和半透性控释包衣膜外层组成；

其中丁苯酞软胶囊作核心，核心由囊材和药液组成，其特征在于药液为丁苯酞，药液中还含有植物油和乳化剂，丁苯酞和植物油的重量比例为1:0～4；乳化剂的重量为丁苯酞和植物油重量总和的0～1.5倍；

植物油选自麻油、玉米油、花生油、豆油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油或橄榄油中的一种，或选用其中几种的混合物；乳化剂选自聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、液态软磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油、聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯、吐温中的一种，或选用其中几种的混合物；

囊材是由胶料、增塑剂和水组成；其中胶料是明胶或阿拉伯胶，或明胶和阿拉伯胶的混合物；增塑剂是甘油或山梨醇，或甘油和山梨醇的混合物；

中间层由渗透压促进剂、乳化剂和粘合剂组成；其中，渗透压促进剂的重量为不少于核心总重的5％，且选自氯化钠或甘露醇；乳化剂的重量为核心中丁苯酞和植物油重量总和的0～1.5倍；选自乙氧基聚氧乙烯甘油酯；粘合剂重量为渗透压促进剂和乳化剂总重的0～10％，选自聚维酮；

半透性控释包衣膜外层由成膜材料、致孔剂和增塑剂组成，成膜材料选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素或丙烯酸树脂，致孔剂选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇或葡萄糖，增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯，半透性控释包衣膜外层含有至少1个释药孔道。