CN108042503A - 一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法 - Google Patents

一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药加工领域,具体涉及一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。具体包括:以炎琥宁为有效成分,加入药学上可接受的辅料,组成特定组方,经特定加工工艺进行隔离层包衣、肠溶层包衣,再加入适宜的辅料,制成肠溶片剂。本发明提供的精制炎琥宁制备方法,极大地减少了杂质的生成,降低了副作用的发生率;提供的专用于生产炎琥宁肠溶片的制备工艺及参数,可有效保护炎琥宁的活性成分,保证产成品的药效,提高炎琥宁口服给药生物利用率;本发明生产工艺过程简单,易于操作和工业化生产。

Description

一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法
技术领域
本发明属于医药加工领域,具体涉及一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。
背景技术
炎琥宁(potassium sodium dehydroandrographolide succinate,PSDS),是穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐,被誉为“中药抗生素”,具有清热解毒及抗病毒作用。
但是,目前药物用炎琥宁,一般制备工艺为:从中药穿心莲中提取穿心莲内酯,再经酯化、脱水、成盐精制,最终合成炎琥宁。在该合成过程中,半脂羟基脂化与碳酸氢钾生成单钾盐时,需加入碳酸氢钠溶液。而上述步骤,很容易加入过量的碳酸氢钠,从而使成品钠盐过量。因此,该步骤在实际操作中,往往存在pH变化大,不利于生产的情况。同时,如果产成品中含过量钠盐,容易使产品发生进一步水解,析出过多杂质,一方面影响药品的贮存效期,另一方面,析出的杂质也可能影响药品本身的稳定性,在治疗中使患者产生更多的副作用。而稳定、高效生产炎琥宁的生产工艺还有待研究。
同时,现有技术中,对已提取的炎琥宁,均为注射给药。但炎琥宁作为一种中药提取物,在提取过程中,未能完全除尽其中的鞣质及其他生物大分子,而这些大分子物质经注射直接进入血液循环,易引起过敏反应或热原样反应。
目前,虽有一些将炎琥宁制成肠溶片剂的尝试,但因炎琥宁是中性药物,在水中易溶解,在弱酸性条件下不稳定,制成普通制剂口服后,易被胃酸破坏,生物利用率低。而炎琥宁自身对水、热、光均非常敏感,制药过程对生产工艺要求很高,常规的制药温度、时间等参数,对炎琥宁制剂不仅不具有普遍适用性,还可能因为条件不合适,造成药效被破坏。而且,制片剂对工艺要求更高,离心速度过大,很容易引起片剂粉碎;同时,因为没有外壳保护,有效成分比其它制剂更容易与外界环境接触从而失效,导致最终成品中有效成分的含量和精度低,治疗效果无法满足临床需求。
因此,摸索出一套完整有效,疗效优异,可投入临床应用的炎琥宁肠溶片及制备方法,具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。
为实现上述发明目的,本发明所采用的技术方案是:一种高效的炎琥宁肠溶片,以精制炎琥宁为有效成分,加入药学上可接受的辅料,组成特定组方;所述特定组方的重量组成为:10%~40%的精制炎琥宁,15%~40%的按质量比为1:1~3:1混合的乳糖+微晶纤维素,1~3%的羟丙纤维素,5%~15%的微粉硅胶,0.1~3%的十二烷基硫酸钠,0.01~0.03%的抗氧剂,5%~40%的隔离层材料,5%~90%的肠溶层材料,2%~10%的增塑剂;所述精制炎琥宁的精度≥98.5%,其制备方法为:以穿琥宁为原料,加入无水亚硫酸钠和乙醇,配制为穿琥宁溶液备用,再将KHCO3和Na2CO3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应,反应至CO2产生完毕后,水浴加热,加入适量的无水乙醇,使反应液含醇量>85%,而后冷却结晶,再用乙醇洗涤、干燥晶体,即得精制炎琥宁;所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5~1:2的比例混合。
优选的,所述的抗氧剂为半胱氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种混合。
优选的,所述的肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。
优选的,所述的增塑剂为PEG6000。
相应的,所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备方法,其具体步骤包括:
(1)用乙醇水溶液将羟丙纤维素制成溶液A,再在溶液A中加入十二烷基硫酸钠和抗氧剂,配制为粘合剂B;
(2)将炎琥宁、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛,混匀为粉末C,加入粘合剂B中,压片得肠溶片片芯D,控制水分在1%~10%以内;
(3)用纯化水或乙醇水溶液将隔离层材料配置成溶液E;
(4)将片芯D加入溶液E中,用制粒包衣机对其进行隔离层包衣,得片芯F;
(5)用纯化水或乙醇水溶液将肠溶层材料配制溶液G,并放入制粒包衣机内,对片芯F进行肠溶层包衣,得炎琥宁肠溶片。
优选的,所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备工艺,用制粒包衣机进行隔离层包衣时,控制转速2~8rpm、设置进风温度90~110℃,雾化压力0.1~0.4MPa、泵液速度10~30rpm,控制片床温度35~45℃,片剂F增重控制在片芯D重量的10%~40%。
优选的,在制粒包衣机内对片剂F进行肠溶层包衣,控制锅转速3~10rpm、设置进风温度60~80℃,雾化压力0.1~0.4MPa、泵液速度15~40rpm,控制片床温度38~43℃,炎琥宁肠溶片增重控制在片剂F重量的10%~80%。
相应的,所述的炎琥宁肠溶片,在医学上的应用。
本发明具有以下有益效果:
1、本发明提供了一种炎琥宁肠溶片及其制备方法,疗效优异,可满足临床治疗需要。
2、本发明提供的炎琥宁制备方法,减少了传统工艺的重复干燥、溶解、升温等过程,从而极大地减少了杂质的生成;同时,因加入钾钠盐的比例已固定,所以在贮存过程和生产出的制剂很稳定,杂质析出量比传统工艺低,可稳定、高效地制备炎琥宁原材料,减少副作用的发生,提高产成品的疗效。
3、本发明经过多次试验和反复筛选,最终提供了一套专用于生产炎琥宁肠溶片的制备工艺及参数。其中,严控离心速度,避免片芯粉碎;将加工时接触药品的温度严格控制在40±5℃,既避免了有效成分因温度过高而产生降解,也避免了药物与空气接触过长从而产生杂质,有效保护炎琥宁的活性成分,保证产生品的药效。
4、通过严格控制隔离层与肠溶层的增重,本发明提供的肠溶片,可在规定的酸性介质(胃酸)中,保持2小时的形态完整,药物不释放或几乎不释放;同时,可在pH=6.8的磷酸盐缓冲液(人工肠液)中,45分钟内快速溶解并释放药物。从而达到药物在胃中不会释放,而到达肠道后会迅速溶解、释放的目的,避免有效成分被胃酸破环,有效提高炎琥宁口服给药生物利用率,在保证了疗效的同时又避免了注射给药所可能带来的不良反应。
5、传统肠溶包衣材料的隔离层一般使用羟丙基甲基纤维素、虫胶、明胶、阿拉伯胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素,本发明在隔离层中创造性地添加了聚乙二醇20000(以下简称为PEG20000),既增加了药物的稳定性,也明显增加了产成品到达靶地点时释放药物的能力,从而提高有效成分在肠道内的吸收量,增加了药效。
6、本发明生产工艺过程简单,易于操作和进行工业化生产。
具体实施方式
实施例1:制备精制炎琥宁
采用市售穿琥宁,与亚硫酸钠进行脂化反应后,再与碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或按特定的比例直接合成炎琥宁,减少重复干燥、溶解、升温等过程。具体制备方法为:以穿琥宁为原料,在提取罐中加入无水亚硫酸钠和90%乙醇,同时通氮气保护,搅拌混匀,水浴加热,控温在60℃。原料溶解后停止加热,缓慢滴加19%KHCO3和10%Na2CO3混合溶液(按质量比1:1混合),产生CO2气体,反应液中有晶体析出,待CO2产生完毕后,于水浴中控温60℃左右加热至溶解,再加入适量的无水乙醇,使反应液的含醇量大于85%,充分混匀,静置至室温,有晶体析出,置冷库中继续冷却析晶。随后,用95%乙醇分3次洗涤,抽干,常温下真空干燥。得精制炎琥宁,精度为99.5%。
实施例2:优选隔离层材料
(1)炎琥宁肠溶片的组方如表1所示。
表1炎琥宁肠溶片组方
因制备乳糖与微晶纤维素混合物时,按质量比为2:1的比例一次性配制完成,故为了方便操作,全文均选择2:1的比例。实际操作中,乳糖:微晶纤维素=1:1~3:1均可。如果超过这个比例,乳糖过高,则可能造成后期压片成型困难。
(2)以表1各组方的质量分数为基础,分别选择不同精度的炎琥宁,及不同材料、不同质量比的隔离层材料,进行炎琥宁、隔离层材料的筛选,具体选择如表2所示。
表2炎琥宁、隔离层材料选择
(3)制备片芯。用60%的乙醇水溶液(乙醇水溶液浓度在20%~80%之内,都能满足要求)将羟丙纤维素溶解,加入十二烷基硫酸钠及抗氧剂,配制为成固含量为8%左右的溶液(为控制产品质量,固含量需控制在3%~15%以内),做粘合剂备用;将炎琥宁和乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛,加入高速混合湿法制粒机混合搅拌,再加入配制好的粘合剂进行制粒;再加入沸腾干燥机中干燥,水分控制在2%~5%以内;将制好的颗粒用整粒机进行整粒,采用高速旋转压片机进行压片,即得炎琥宁肠溶片片芯。
(4)隔离层包衣。将纯化水或80%的乙醇水溶液(乙醇水溶液溶度在20%~90%范围内均可以)将上述隔离层材料混匀,调制为固含量5%的溶液(为控制产品质量,固含量需控制在3%~15%),用气泵搅拌机搅拌均匀。在高速离心制粒包衣机内,对上述片芯进行隔离层包衣。控制包衣锅转速2~8rpm、设置进风温度90~110℃,雾化压力0.1~0.4MPa、泵液速度10~30rpm,控制片床温度35~45℃,颗粒增重控制在包衣前重量的10%~30%,增重最多不能超过包衣前重量的40%,否则会影响产成品在目标位置的溶解速度和降解率。
(5)肠溶层包衣。用PEG6000和纯化水或80%的乙醇溶液将肠溶层材料配制成固含量为10%的肠溶包衣液(为控制产品质量,固含量需控制在3%~15%)。将所述包衣液用气泵搅拌机搅拌均匀,而后采用高速离心制粒包衣机,进行肠溶层包衣。控制包衣锅转速3~10rpm、设置进风温度60~80℃,雾化压力0.1~0.4MPa、泵液速度15~40rpm,控制片床温度38~43℃,颗粒增重控制在包肠溶衣前重量的40%~60%,得炎琥宁肠溶片。
其中,颗粒增重在10%~80%之间,都能达到胃中较长时间内溶解率较低、肠道中较短时间内溶解率较高的目的,但增重在40%~60%时,效果最佳,可以实现在胃中保持稳定形态(溶解量≤10%)2个小时以上,在肠道中45分钟内溶解(溶解量≥80%)。
(6)药物溶解度测定。测定所述肠溶片在pH=6.8的磷酸盐缓冲液(模拟肠溶液)中的溶出量;在0.1mol/L盐酸液(模拟胃液)中的溶出量,结果如表3。
表3炎琥宁肠溶片溶出结果
由表可知:
1)在炎琥宁为精制炎琥宁,隔离层材料为羟丙基甲基纤维素:PEG20000=1:1时(例3),效果最佳。
2)由例3和例8可知,隔离层材料确定时,炎琥宁的精度对肠溶片的溶解度影响不大。
3)单独使用羟丙基甲基纤维素(例6),虽然能够达到标准,但在胃中溶解度偏高;单独使用PEG20000(例7),在胃中溶解度超标;唯有两者按特定比例配合使用,才能达到最佳效果。
4)单独或配合使用常规药用隔离层材料:明胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素,无法达标或达标后效果不好。
实施例3:炎琥宁肠溶片制备及疗效测试
(1)炎琥宁肠溶片组方如表4所示。
表4炎琥宁肠溶片组方
(2)按实施例1的方法制备精制炎琥宁,精度为99.5%。
(3)按实施例2的方法,按步骤(1)的组方,进行片芯制备、隔离层包衣和肠溶层包衣,得炎琥宁肠溶片。
(4)产成品稳定性测试。
选取按上述方法制得的同一批次的炎琥宁肠溶片,随机分为等量的A、B、C三组。同时,使用常规炎琥宁,不添加PEG20000,使用传统压片工艺,制备一批普通炎琥宁肠溶片,作为对照组,具体制备方法为:称取普通炎琥宁(精度94%±1%)40g、微晶纤维素120g、预胶化淀粉70g,过筛后加入95%乙醇,制软丸,60℃干燥1h,过筛整粒后,加入CMS-Na4g、微晶硅胶10g,冲模压片,再用聚丙烯酸树脂65g、乙基纤维素35g、聚乙二醇1.7g包肠溶层,即得普通炎琥宁肠溶片1000份。
上述四组,分别于0、1、2、3、6、9、12、18、24个月,用高效液相色谱仪色谱法对产生品中炎琥宁的含量变化进行测试,每次每组测定100mg,结果如表5所示。
表5产成品中炎琥宁含量变化表(%)
从上表可明显看出,本发明采取的制丸工艺,将产成品中有效成分(炎琥宁)的稳定性提高了一倍以上。
(5)产成品对H1N1型流感病毒的治疗效果测试。
选取按步骤(3)现制备的炎琥宁肠溶片和制备后放置12个月以后的炎琥宁肠溶片,分别命名为制剂A1和A2;选取按步骤(4)常规制法现制备的和放置12个月以后的炎琥宁肠溶片,分别命名为制剂B1和B2,备用。
选取初始平均体重为160±5g的实验用大鼠,随机分为7组,每组10只(雌雄各半),分别为:空白对照组,病毒对照组,炎虎宁注射剂组,炎琥宁肠溶片组A1,炎琥宁肠溶片组A2,炎琥宁肠溶片组B1,炎琥宁肠溶片组B2。空白对照组不作病毒感染处理,不给药,正常喂食。其余各组,将大鼠用乙醚进行麻醉,滴鼻感染H1N1病毒,每只大鼠感染量为80μg。确认感染后,病毒对照组不给药;炎琥宁肠溶片A1、A2、B1、B2组,分别用肠溶片A1、A2、B1、B2进行灌胃给药,剂量为40mg/kg/次,每天给药两次;注射剂对照组肌肉注射给药,剂量为40mg/kg/次,每天给药一次。给药后的第5天,将各组大鼠处死,精密天平称其体重,解剖大鼠,取鼠肺,生理盐水浸泡,冲洗,滤纸吸干水分,称肺重,观察肺病变,计算平均肺指数及肺病变抑制率。结果见表6所示。
表6炎琥宁肠溶片对流感病毒的治疗效果
其中,肺病变程度以“+”计:75<++++<100,50<+++<75,25<++<50,0<+<25,-表示未发生病变;
平均肺指数=平均肺重/平均体重;
肺指数抑制率=(病毒对照组平均肺指数-实验组平均肺指数)/病毒对照组平均肺指数。
从上表可看出:
1)、本发明现制备的炎琥宁肠溶片治疗效果最好,远高于常规制法现制备制剂的效果,甚至高于注射剂组;
2)、本发明制备的炎琥宁肠溶片药效稳定,放置12个月后,仍然能达到很好的治疗效果;
3)、常规制法制备的炎琥宁肠溶片,虽然也有一定作用,但无论是治疗效果,还是药效稳定性,都明显弱于本发明。

Claims (9)

1.一种高效的炎琥宁肠溶片,其特征在于:
所述的肠溶片以精制炎琥宁为有效成分,加入药学上可接受的辅料,组成特定组方;所述特定组方的重量组成为:10%~40%的精制炎琥宁,15%~40%的按质量比为1:1~3:1混合的乳糖+微晶纤维素,1%~3%的羟丙纤维素,5%~15%的微粉硅胶,0.1~3%的十二烷基硫酸钠,0.01~0.03%的抗氧剂,5%~40%的隔离层材料,5%~90%的肠溶层材料,2%~10%的增塑剂;
所述精制炎琥宁的精度≥98.5%,其制备方法为:以穿琥宁为原料,加入无水亚硫酸钠和乙醇,配制为穿琥宁溶液备用,再将KHCO3和Na2CO3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应,反应至CO2产生完毕后,水浴加热,加入适量的无水乙醇,使反应液含醇量>85%,而后冷却结晶,再用乙醇洗涤、干燥晶体,即得精制炎琥宁。
2.根据权利要求1所述的一种高效的炎琥宁肠溶片,其特征在于:所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5~1:2混合。
3.根据权利要求1所述的一种高效的炎琥宁肠溶片,其特征在于:所述的抗氧剂为半胱氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1所述的一种高效的炎琥宁肠溶片,其特征在于:所述的肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的一种高效的炎琥宁肠溶片,其特征在于:所述的增塑剂为PEG6000。
6.权利要求1~5任意一项所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备方法,其特征在于:具体步骤包括:
(1)用乙醇水溶液将羟丙纤维素制成溶液A,再在溶液A中加入十二烷基硫酸钠和抗氧剂,配制为粘合剂B;
(2)将炎琥宁、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛,混匀为粉末C,加入粘合剂B中,压片得肠溶片片芯D,控制水分在1%~10%以内;
(3)用纯化水或乙醇水溶液将隔离层材料配置成溶液E;
(4)将片芯D加入溶液E中,用制粒包衣机对其进行隔离层包衣,得片芯F;
(5)用纯化水或乙醇水溶液将肠溶层材料配制溶液G,并放入制粒包衣机内,对片芯F进行肠溶层包衣,得炎琥宁肠溶片。
7.根据权利要求6所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备工艺,其特征在于:用制粒包衣机进行隔离层包衣,控制转速2~8rpm、设置进风温度90~110℃,雾化压力0.1~0.4MPa、泵液速度10~30rpm,控制片床温度35~45℃,片剂F增重控制在片芯D重量的10%~40%。
8.根据权利要求6所述的制备工艺,其特征在于:在制粒包衣机内对片剂F进行肠溶层包衣,控制锅转速3~10rpm、设置进风温度60~80℃,雾化压力0.1~0.4MPa、泵液速度15~40rpm,控制片床温度38~43℃,炎琥宁肠溶片增重控制在片剂F重量的10%~80%。
9.权利要求1~5任意一项所述的高效的炎琥宁肠溶片,在医学上的应用。
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