CN103070843A - 一种含有炎琥宁的口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有炎琥宁的口服制剂及其制备方法，属于医药领域，本发明口服制剂为炎琥宁与药学上可接受的辅料混合制成的肠溶颗粒、肠溶片、肠溶胶囊、肠溶分散片，本发明制备的含有炎琥宁的口服制剂在保证产品疗效的同时能降低其不良反应的发生率，减少其副作用，提高用药的安全性，将使炎琥宁得到更广泛的应用。

Description

一种含有炎琥宁的口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有炎琥宁的口服制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

炎琥宁是从中药穿心莲中提取的穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，其化学名称为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水物。炎琥宁能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体－肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。有清热解毒及抗病毒作用，目前临床上主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。多年的临床使用效果表明，炎琥宁对病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染疗效确切，无耐药性。

临床应用的炎琥宁制剂目前仅有注射用炎琥宁、炎琥宁注射液和炎琥宁氯化钠注射液三种，均通过注射途经给药。炎琥宁作为一种中药注射剂，在提取过程中，未能完全除尽其中的鞣质或其他生物大分子，经注射直接进入血液循环，易引起过敏反应或热原样反应；而在合成、精制过程中残留的吡啶也易引起副作用。随着临床广泛应用，其不良反应（ARD）病例报道日趋增多。临床统计数据表明，注射用炎琥宁对皮肤系统、呼吸系统、血液系统都有一定的不良反应，其中以过敏性休克和皮肤系统反应最为多见。过敏性可表现为皮疹、瘙痒、斑丘疹，严重者甚至出现呼吸困难、水肿、过敏性休克等，多在首次用药出现。消化道反应常表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，也有肝功能损害的报道。血液系统反应常见白细胞减少、血小板减少、紫癜等。其他的不良反应还有寒战、高热，甚至头晕、胸闷、心悸、心动过速、血压下降等。由于炎琥宁注射给药不良反应发生率比较高，对患者特别是对10岁以下儿童患者的用药安全性日受关注。因注射给药带来痛苦，易引起患者心理和生理反抗，用药依从性较差，一定程度上限制了炎琥宁使用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含有炎琥宁的口服制剂及其制备方法，本发明制备的含有炎琥宁的口服制剂在保证产品疗效的同时能降低其不良反应的发生率，减少其副作用，提高用药的安全性，将使炎琥宁得到更广泛的应用。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种含有炎琥宁的口服制剂，所述口服制剂为以炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料制成的肠溶颗粒（儿科用药）、肠溶片、肠溶胶囊、肠溶分散片中的一种。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂助流剂、包衣材料中的一种或多种；

进一步，所述稀释剂为蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；

进一步，所述粘合剂为水、乙醇、硅油、HPMC、淀粉浆、糖浆、明胶-阿拉伯胶浆、CMC-Na、聚乙二醇3350、海澡酸钙盐、海澡酸铵盐、PEG400、乙基纤维素中的一种或几种；

进一步，所述崩解剂为CMS-Na、交联聚维酮、微晶纤维素中的一种或几种；

进一步，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊糖甙、果味香精中的一种或几种；

进一步，所述着色剂为二氧化钛、日落黄、栀子黄、胭脂红、甜菜红、食用绿S、靛蓝中的一种或几种；

进一步，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、玉米淀粉、滑石粉中的一种或几种；

进一步，所述助流剂为滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉中的一种或几种；

进一步，所述包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；

进一步，所述肠溶胶囊每粒含炎琥宁10mg～200mg，所述肠溶片或肠溶分散片每片含炎琥宁10mg～200mg，所述肠溶颗粒每袋含炎琥宁10mg～200mg。

本发明还提供了一种含有炎琥宁的口服制剂的制备方法，包括：

1）肠溶颗粒：将炎琥宁与稀释剂、粘合剂、润滑剂混合均匀后，制软材，挤压－滚圆成丸法制成微丸，流化床烘干后筛选20目～100目的微丸，依次包肠溶衣层和色衣层，干燥，分装，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    500～5000份；

      粘合剂    300～1000份；

      润滑剂    0.5～100份；

      包衣材料  50～500份；

2）肠溶片：将炎琥宁与稀释剂、崩解剂混合均匀后，加入粘合剂制软材，过12～40目筛制粒，干燥，用14～40目筛整粒，加入润滑剂，压制成片，包肠溶衣层和色衣层，即得；

或将肠溶颗粒制备方法中的挤压-滚圆成丸法制得的20目～100目的微丸直接压制成片，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    50～300份；

      粘合剂    1～150份；

      润滑剂    1～100份；

      包衣材料  10～200份；

3）肠溶胶囊：将炎琥宁与稀释剂、润滑剂、粘合剂混合均匀，制软材，挤压－滚圆成丸法制微丸，流化床烘干后筛选20～100目的微丸，包肠溶衣层，干燥，得肠溶微丸，将肠溶微丸装入空心胶囊，即得；

或将炎琥宁与稀释剂、润滑剂、粘合剂混合均匀，制软材，挤压－滚圆成丸法制微丸，流化床烘干后筛选20～100目的微丸，装入肠溶空心胶囊，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    50～300份；

      粘合剂    1～150份；

      润滑剂    1～100份；

      包衣材料  10～200份；

4）肠溶分散片：将炎琥宁与稀释剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后，加入粘合剂制软材，过12～40目筛制颗粒，干燥，过12～40目筛整粒，将颗粒经压片机压制成分散片芯，包肠溶衣层，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    50～300份；

      粘合剂    1～150份；

      润滑剂    1～100份；

      包衣材料  10～200份。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，在肠溶颗粒的制备方法中，所述挤压－滚圆成丸法制成的微丸的直径为0.1mm～2.5mm，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h；

进一步，在肠溶片的制备方法中，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h；

进一步，在肠溶胶囊的制备方法中，所述挤压－滚圆成丸法制成的微丸的直径为0.1mm～2.5mm，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h；

进一步，在肠溶分散片的制备方法中，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h。

本发明的有益效果是：

1、本发明制备的含有炎琥宁的口服制剂，经口服给药方式进入人体，经肠道吸收进入血液循环，有效避免了工艺杂质及残留溶剂直接进入血液循环，减少过敏性休克、热原样反应等不良反应的发生，提高不同体质患者对炎琥宁的耐受性，改变了传统的注射给药途径，在保证产品疗效的同时能降低了不良反应的发生率，减少其副作用，提高患者用药的安全性和依从性，将使炎琥宁得到更广泛的应用，给患者带来更大的福音，为人民健康事业作出更大的贡献。

2、本发明制备的含有炎琥宁的口服制剂均为肠溶制剂，避免了炎琥宁被胃酸破坏，进到肠道后才迅速溶解、释放出活性成分，使药物的达峰浓度增加，达峰时间缩短，大大提高了炎琥宁的生物利用度高，保证了产品疗效。

3、用药方便，患者用药依从性提高。口服给药，避免了注射给药时带来的痛苦，患者易于接受，用药依从性好。

4、动物试验结果表明，以大鼠为研究对象，灌胃给予炎琥宁肠溶颗粒，采用高效液相色谱法测定大鼠灌胃给药后血浆和各肠段内容物中炎琥宁的药物浓度，评价其在大鼠体内的吸收和药动学特性。结果：给药后2h小肠和大肠中未发现小丸存在，4h小肠中小丸的数量最多，肠道内容物中炎琥宁含量最高，血药浓度-时间曲线符合单室模型特征，表明炎琥宁在大鼠小肠有较好吸收，制备炎琥宁肠溶制剂口服给药确实可行。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1制备肠溶颗粒剂

处方：

制备方法：

包衣层配方：聚丙烯酸树脂200g,乙基纤维素100g,聚乙二醇5g。

色衣层配方：5%聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的溶液40g～200g，日落黄1～2g，单糖浆10～100g。

将处方量的原辅料混合均匀后，制软材。挤压－滚圆成丸法制成直径为0.1mm～2.5mm的微丸，挤出速度1080r／min，滚圆速度960r／min，滚圆时间5min，制得圆整度较好，得率较高的含药微丸，流化床烘干后筛选30目～40目的微丸包衣，用聚丙烯酸树脂200g、乙基纤维素100g、聚乙二醇5g溶液包肠溶衣层，5%聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的溶液40g～200g、日落黄1～2g、单糖浆10～100g包色衣层，60℃干燥2h，分装，即得。每袋含主药炎琥宁80mg。

实施例2制备肠溶片剂

处方：

制备方法：

包衣层配方：聚丙烯酸树脂65g，乙基纤维素35g，聚乙二醇1.7g。

色衣层配方：5%聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的溶液40g～200g，日落黄1～2g。

将炎琥宁、微晶纤维素、预胶化淀粉分别过80目筛，混合均匀后，加入95%乙醇适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入CMS-Na、微粉硅胶，混合均匀后采用冲模压制成片，用聚丙烯酸树脂65g、乙基纤维素35g、聚乙二醇1.7g溶液包肠溶衣层，5%聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的溶液40g～200g，日落黄1～2g。

每片含主药炎琥宁40mg。

实施例3制备肠溶片剂

处方：

制备方法：

包衣层配方：聚丙烯酸树脂65g，乙基纤维素35g，聚乙二醇1.7g。

色衣层配方：5%聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的溶液40g～200g，日落黄1～2g。

将处方量的原辅料混合均匀后，制软材。挤压－滚圆成丸法制成直径为0.1mm～2.5mm的微丸，挤出速度1080r/min，滚圆速度960r/min，滚圆时间5min，制得圆整度较好，得率较高的含药微丸，流化床烘干后筛选30～40目的微丸包衣，用聚丙烯酸树脂65g、乙基纤维素35g、聚乙二醇1.7g溶液包肠溶衣层，5%聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的溶液40g～200g，日落黄1～2g，包色衣层，所得微丸直接压片制得肠溶片。每片含主药炎琥宁40mg。

实施例4肠溶胶囊

处方：

制备方法：

包衣层配方：聚丙烯酸树脂45g，乙基纤维素25g，聚乙二醇1.2g。

将处方量的原辅料混合均匀后，制软材，挤压－滚圆成丸法制成0.1mm～2.5mm的微丸，挤出速度1080r/min，滚圆速度960r/min，滚圆时间5min，制得圆整度较好，得率较高的含药微丸，流化床烘干后筛选30目～40目的微丸包衣，用聚丙烯酸树脂45g，乙基纤维素25g，聚乙二醇1.2g溶液包肠溶衣层，60℃干燥2h，所得微丸装入普通空心胶囊中，即得。每粒含主药炎琥宁80mg。

实施例5肠溶胶囊

处方：

制备方法：

将原辅料炎琥宁、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀后，用40%乙醇60～120g制软材。用12～40目筛制粒，60℃干燥1h，用14～40目筛整粒，测定堆密度，结合单位剂量来确定合适肠溶胶囊号，加入处方量的二氧化硅，填充，即得。每粒含主药炎琥宁80mg。

实施例6肠溶分散片剂

处方：

制备方法：

包衣层配方：聚丙烯酸树脂65g，乙基纤维素35g，聚乙二醇1.7g。

将处方量的原辅料炎琥宁、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、二氧化硅混合均匀后，采用适宜冲模直接压片，用聚丙烯酸树脂65g、乙基纤维素35g、聚乙二醇1.7g溶液包肠溶衣层，即可。每片含主药炎琥宁40mg。

实施例7炎琥宁口服制剂对H1N1型流感病毒感染大鼠肺炎的治疗效果

将实验用大鼠随机分组，每组10只（雌雄各半），试验分成7组：正常对照组，病毒对照组，炎注射剂对照组（市售注射液），肠溶颗粒组（取自实施例1），肠溶胶囊组（取自实施例4），肠溶片组（取自实施例3），肠溶分散片组（取自实施例6）。

正常对照组不作病毒感染处理，也不给药，正常喂食。

其余各组，将大鼠用乙醚进行麻醉，然后滴鼻感染H1N1病毒，每只大鼠感染量为80μg，病毒对照组不给药。用药组感染4小时后给药，灌胃给药剂量为每40mg/kg，每天给药二次；肌肉注射给药剂量为每次40mg/kg，每天给药一次。

给药后的第5天，将各组大鼠处死，精密天平称其体重，解剖大鼠，取鼠肺，生理盐水浸泡，冲洗，滤纸吸干水分，称肺重，观察肺病变，计算平均肺指数及肺病变抑制率。

表1.炎琥宁口服制剂对流感病毒H1N1型感染大鼠肺炎的治疗效果

*肺病变程度以“+”计，75<++++<100，50<+++<75，25<++<50，0<+<25，-未发生病变。

**肺指数=肺重/体重

***肺指数抑制率=（对照组平均肺指数-实验组平均肺指数）/对照组平均肺指数

统计结果表明，炎琥宁肠溶颗粒组、肠溶胶囊组、肠溶片组和肠溶分散片组的肺指数抑制率分别为49.34%、48.75%、47.53%、51.42%，略高于注射剂组的47.76%；平均肺指数与注射剂对照组比较，无统计显著性差异，而与病毒对照组比较，平均肺指数具有统计显著性差异，说明炎琥宁口服制剂高、中剂量对流感病毒H1N1型感染小鼠肺炎有较好的治疗效果，且治疗效果与注射剂基本一致。

总之，本发明制备的炎琥宁肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒、肠溶分散片，保护了炎琥宁使不受胃酸破坏，实现了炎琥宁无痛苦的口服给药方式，提高了患者的用药依从性。同时，肠道释药保证了肠道内较高水平的药物浓度，大大提高了炎琥宁的生物利用度，保证了产品疗效。特别是炎琥宁肠溶分散片肠道快速崩解、释药，使药物的达峰浓度增加，达峰时间缩短。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含有炎琥宁的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为以炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料制成的肠溶颗粒、肠溶片、肠溶胶囊、肠溶分散片中的一种。

2.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、包衣材料中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述稀释剂为蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；

所述粘合剂为水、乙醇、硅油、HPMC、淀粉浆、糖浆、明胶-阿拉伯胶浆、CMC-Na、聚乙二醇3350、海澡酸钙盐、海澡酸铵盐、PEG400、乙基纤维素中的一种或几种；

所述崩解剂为CMS-Na、交联聚维酮、微晶纤维素中的一种或几种；

所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊糖甙、果味香精中的一种或几种；

所述着色剂为二氧化钛、日落黄、栀子黄、胭脂红、甜菜红、食用绿S、靛蓝中的一种或几种；

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、玉米淀粉、滑石粉中的一种或几种；

所述助流剂为滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉中的一种或几种；

所述包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述肠溶胶囊每粒含炎琥宁10mg～200mg，所述肠溶片或肠溶分散片每片含炎琥宁10mg～200mg，所述肠溶颗粒每袋含炎琥宁10mg～200mg。

5.一种含有炎琥宁的口服制剂的制备方法，其特征在于，包括：

1）肠溶颗粒：将炎琥宁与稀释剂、粘合剂、润滑剂混合均匀后，制软材，挤压－滚圆成丸法制成微丸，流化床烘干后筛选20目～100目的微丸，依次包肠溶衣层和色衣层，干燥，分装，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    500～5000份；

      粘合剂    300～1000份；

      润滑剂    0.5～100份；

      包衣材料  50～500份；

2）肠溶片：将炎琥宁与稀释剂、崩解剂混合均匀后，加入粘合剂制软材，过12～40目筛制粒，干燥，用14～40目筛整粒，加入润滑剂，压制成片，包肠溶衣层和色衣层，即得；

或将肠溶颗粒制备方法中的挤压－滚圆成丸法制得的20目～100目的微丸直接压制成片，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    50～300份；

      粘合剂    1～150份；

      润滑剂    1～100份；

      包衣材料  10～200份；

3）肠溶胶囊：将炎琥宁与稀释剂、润滑剂、粘合剂混合均匀，制软材，挤压－滚圆成丸法制微丸，流化床烘干后筛选20～100目的微丸，包肠溶衣层，干燥，得肠溶微丸，将肠溶微丸装入空心胶囊，即得；

或将炎琥宁与稀释剂、润滑剂、粘合剂混合均匀，制软材，挤压－滚圆成丸法制微丸，流化床烘干后筛选20～100目的微丸，装入肠溶空心胶囊，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    50～300份；

      粘合剂    1～150份；

      润滑剂    1～100份；

      包衣材料  10～200份；

4）肠溶分散片：将炎琥宁与稀释剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后，加入粘合剂制软材，过12～40目筛制颗粒，干燥，过12～40目筛整粒，将颗粒经压片机压制成分散片芯，包肠溶衣层，即得；

其中，炎琥宁    1～100份；

      稀释剂    50～300份；

      粘合剂    1～150份；

      润滑剂    1～100份；

      包衣材料  10～200份。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在肠溶颗粒的制备方法中，所述挤压－滚圆成丸法制成的微丸的直径为0.1mm～2.5mm，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在肠溶片的制备方法中，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在肠溶胶囊的制备方法中，所述挤压－滚圆成丸法制成的微丸的直径为0.1mm～2.5mm，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在肠溶分散片的制备方法中，所述干燥的条件为40～80℃干燥0.5～5h。