JP2016527281A - 炎症性腸疾患の治療用の医薬製剤におけるアンドログラホリドの適用、アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレット及びその作製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットであって、該アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットがブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層には前記アンドログラホリドとpH7.0以上の条件下で溶解するポリマーAと賦形剤とが含まれ、該アンドログラホリドと該ポリマーAとの重量比が1:2〜1:0.2であり、該薬物層の重量増分が20wt%〜100wt%、好ましくは30wt%〜80wt%であり、該腸溶性コーティング層にはpH5.5以上の条件下で溶解するポリマーBと賦形剤とが含まれ、該腸溶性コーティング層の重量増分は5wt%〜30wt%、好ましくは8wt%〜20wt%、最も好ましくは10wt%〜18wt%であることを特徴とする、マイクロペレット。
2.前記薬物層に含まれる前記賦形剤としては可塑剤、付着防止剤、色素、親水性ポリマー及び界面活性剤が挙げられ、前記腸溶性コーティング層に含まれる前記賦形剤としては可塑剤及び付着防止剤が挙げられ、好ましくは、該賦形剤としては更に親水性ポリマー及び色素が挙げられる、パラグラフ1に記載のマイクロペレット。
3.前記ポリマーAがメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーであり、前記ポリマーBがメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーである、パラグラフ1に記載のマイクロペレット。
4.前記ポリマーAが1:2の比のメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーであり、及び/又は前記ポリマーBが1:1の比のメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーである、パラグラフ1に記載のマイクロペレット。
5.前記可塑剤がクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、プロパンジオール及びPEGからなる群から選択される1以上であり、該可塑剤の量が前記ポリマーAの10wt%〜70wt%、好ましくは前記ポリマーAの10wt%〜20wt%であり、前記付着防止剤がタルク粉末であり、該付着防止剤の量が前記ポリマーAの25wt%〜100wt%、好ましくは前記ポリマーAの30wt%〜50wt%であるか、又は前記付着防止剤がモノステアリン酸グリセリンであり、該付着防止剤の量が前記ポリマーAの2wt%〜20wt%、好ましくは前記ポリマーAの5wt%〜10wt%である、パラグラフ2に記載のマイクロペレット。
6.前記ブランクペレットコアの直径が200μm〜600μm、好ましくは300μm〜500μmであり、前記ブランクペレットコアの量が前記配合物の10wt%〜70wt%、好ましくは前記配合物の20wt%〜60wt%である、パラグラフ1に記載のマイクロペレット。
7.前記成分が重量部基準で前記ブランクペレットコア:前記アンドログラホリド:前記ポリマーA:前記可塑剤:前記付着防止剤:前記界面活性剤=200:(10〜100):(10〜100):(1〜15):(1〜30):(0〜3)、好ましくは200:(15〜66):(13〜74):(2〜13.5):(3〜27):(0〜1.32)、最も好ましくは200:(20〜50):(30〜60):(5〜10):(5〜20):(0.5〜1.2)の割合にて存在する、パラグラフ2に記載のマイクロペレット。
8.パラグラフ1〜7のいずれか一項に記載のマイクロペレットの作製方法であって、
(1)前記薬物の前記ブランクペレットコアへの塗布:
a).前記ポリマーAを医薬溶媒に分散し、該ポリマーAを機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得る工程と、前記賦形剤、その後前記アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得る工程と、
b).前記ブランクペレットコアを秤量し、流動床に投入する工程と、気流を調整することで該ブランクペレットコアを十分に流動した状態にする工程と、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで加熱デバイスを始動させ、蠕動ポンプを始動し、前記ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得る工程と、
(2)前記腸溶性コーティング層の調製:
a).前記ポリマーBを薬用有機溶媒又は水に分散し、該ポリマーBを機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーB溶液を得る工程と、前記賦形剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得る工程と、
b).前記薬物充填マイクロペレットを前記流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、前記ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が5wt%〜30wt%である前記腸溶性コーティング層を形成する工程と、
を含む、作製方法。
9.(1)前記薬物の前記ブランクペレットコアへの塗布:
a).前記ポリマーAを薬用エタノールに分散し、該ポリマーAの含量を5wt%にして、該ポリマーAを機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得る工程と、均一になるように撹拌を続けながら、該ポリマーA溶液に前記賦形剤として可塑剤、付着防止剤及びドデシル硫酸ナトリウムである界面活性剤を添加し、その後前記アンドログラホリドを添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得る工程と、
b).直径200μm〜600μmのブランクスクロースペレットコアを秤量し、流動床に投入する工程と、気流を調整することで該ペレットコアを十分に流動した状態にする工程と、加熱デバイスを始動させ、該ブランクペレットコアの材料の温度を25℃〜35℃に保ち、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで蠕動ポンプを始動させ、前記ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得る工程と、
(2)前記腸溶性コーティング層の調製:
a).前記ポリマーBを薬用エタノールに分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解する工程と、前記賦形剤として前記可塑剤及び前記付着防止剤を前記ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得る工程と、
b).前記薬物充填マイクロペレットを前記流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、前記ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が8wt%〜20wt%である前記腸溶性コーティング層を形成する工程と、
を含む、パラグラフ8に記載の作製方法。
10.パラグラフ1〜7のいずれか一項に記載のマイクロペレットを顆粒剤又はカプセル剤へと調製することを特徴とする、アンドログラホリド腸溶性標的製剤。
11.炎症性腸疾患(IBD)を治療する薬剤の作製におけるアンドログラホリド、パラグラフ1〜7のいずれかに記載のマイクロペレット、又はパラグラフ10に記載の標的製剤の使用。
12.前記IBDが潰瘍性大腸炎(UC)又はクローン病である、パラグラフ11に記載の使用。
13.結腸癒着、腸壁が赤く腫れ、肥厚化すること、及び弾性低下の改善を含む、パラグラフ11又は12に記載の使用。
14.結腸潰瘍、出血点及び穿孔の低減を含む、パラグラフ11又は12に記載の使用。
15.前記薬剤を腸溶性製剤へと調製することを特徴とする、パラグラフ11〜14のいずれかに記載の使用。
16.前記薬剤を腸溶性標的マイクロペレットへと調製することを特徴とする、パラグラフ11〜14のいずれかに記載の使用。
17.前記腸溶性標的マイクロペレットを顆粒剤又はカプセル剤へと調製することを特徴とする、パラグラフ16に記載の使用。
(1)薬物のブランクペレットコアへの塗布
a).ポリマーAを薬用有機溶媒に分散し、該ポリマーAを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得て、可塑剤及び粘着防止剤、その後アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得て、コーティングの際に機械的撹拌を維持することにより、コーティング溶液を均一な分散液に保ち、
b).ブランクペレットコアを秤量し、流動床に投入し、気流を調整することで該ブランクペレットコアを十分に流動した状態にして、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで加熱デバイスを始動させ、蠕動ポンプを始動し、ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得て、
(2)腸溶性コーティング層の調製
a).ポリマーBを薬用有機溶媒又は水に分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーB溶液を得て、可塑剤及び付着防止剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得て、
b).上記薬物充填マイクロペレットを流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が5wt%〜30wt%である腸溶性コーティング層を形成する。
(1)薬物のブランクペレットコアへの塗布
a).ポリマーAを薬用エタノールに分散し、該ポリマーAの含量を5wt%にして、該ポリマーAを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得て、均一になるように撹拌を続けながら、適量の可塑剤、付着防止剤及びドデシル硫酸ナトリウムの界面活性剤、その後アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得て、コーティングの際に機械的撹拌を維持することにより、コーティング溶液を均一な分散液に保ち、
b).直径200μm〜600μmのブランクスクロースペレットコアを秤量し、流動床に投入し、気流を調整することで該ペレットコアを十分に流動した状態にして、加熱デバイスを始動させ、該ブランクペレットコアの材料の温度を25℃〜35℃に保ち、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで蠕動ポンプを始動させ、ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得て、
(2)腸溶性コーティング層の調製
a).ポリマーBを薬用エタノールに分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解して、可塑剤及び付着防止剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得て、
b).薬物充填マイクロペレットを流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が8wt%〜20wt%である腸溶性コーティング層を形成する。
特別なpH依存型の技法が本発明に用いられており、すなわち下記の2つのpH依存性ポリマーを併用することで結腸pH値が異なる身体内での腸溶性標的放出を達成する。
(1)第1のタイプの腸溶性材料、例えばEudragit L 100−55を腸溶性コーティング層に使用しており、これにより十二指腸に達した後に腸溶性コーティング層の迅速な溶解により薬物層が露出するまで、胃では薬剤を放出させないようにする。
(2)第2のタイプの腸溶性材料(例えばEudragit S 100)を中間層として薬物層の骨格に使用しており、層中に薬物が均一に分散されている。マイクロペレットが十二指腸に達すると、腸溶性コーティング層の溶解により薬物が徐々に放出される。一方、薬物層におけるEudragit S 100が低pH条件において放出遅延効果を有することから、低pH条件下では薬物はほとんど放出されず、pHが7に近い小腸の末端に近付いたときだけ、薬物が急速に放出される。
1.目的
マウスIBDモデルを用いて、UC及びクローン病を治療するためのアンドログラホリドの予備評価を行った。
2.1 動物
体重18g〜24gの50匹のSPF Balb/c雄マウスは、Beijing Weitonglihua Experimental Animals Inc.から証明書番号SCX(JING)2011−0012にて提供されるものであった。
動物を、仕切りをした動物室においてそれぞれのケージにて10匹のマウス、20℃〜25℃の温度、及び40%〜60%の相対湿度にて、水及び食餌を自由に与えながら飼育し、床敷材は毎日交換した。
試験薬剤:白色乾燥粉末であるアンドログラホリドは、Tasly Modern TCM Resource Inc.からバッチ番号20100501にて提供されるものであり、収率98%及び純度98%であった。
陽性対照薬物:スルファサラジン錠を、Shanghai Sanwei Pharmaceutical Inc.からバッチ番号200206C11及び250mg/錠剤、12錠×5の規格にて購入した。
試薬:2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を、Sigma Inc.からバッチ番号033K5020及び5%(w/v)及び10ml/ボトルの規格にて購入した。
3.1 モデルの作製
5%(w/v)TNBS溶液を再蒸留水にて希釈し、等量の50%(v/v)エタノールと混合することで1.5%(w/v)TNBS溶液を得た。モデル対照群において、マウスに体重10g当たり0.05mlの用量にて1wt%ペントバルビタール溶液を用いて麻酔をかけた。麻酔をかけた後、胃灌流デバイスを、肛門を通して約3cmの深さまでゆっくりと挿入して、結腸に到達させることにより、マウスに0.1ml/マウスの用量にて1.5%(w/v)TNBS溶液を投与し、IBDを誘導した。生理食塩水群では、生理食塩水を0.1ml/マウスの用量にて結腸にゆっくりと注入した。正常対照群では、50%(v/v)エタノールを0.1ml/マウスの用量にて結腸にゆっくりと注入した。
1週間の適応給餌の後、全ての動物を体重に応じて、正常対照群、モデル対照群、アンドログラホリド低用量群(20mg/kg/d)、アンドログラホリド高用量群(40mg/kg/d)及び陽性対照群(スルファサラジン群、300mg/kg/d)の5つの群(1群に付き10匹のマウス)にランダムに分けた。モデル作製の2時間後、各処理群における動物にアンドログラホリドを1日2回、陽性対照群では1日1回経口投与した。7日間の連続投与後、最後の投与から24時間後に腹部を開き、結腸と他の臓器との癒着の程度を観察した。結腸を切り離し、秤量した。
1.体重:モデル作製後、体重を毎日測定し、動物における変化を観察した。
結腸比重の減少率=(モデル対照群の結腸指数−処理群の結腸指数)/モデル対照群の結腸指数×100%
0スコア、炎症症状なし;
1スコア、構造変化のない低悪性度の炎症;
2スコア、低悪性度の白血球浸潤;
3スコア、高悪性度の白血球浸潤、高血管密度、腸陰窩伸長、結腸壁の肥厚化及び表在性潰瘍;
4スコア、粘膜層にまで及ぶ高悪性度の白血球浸潤、腸陰窩伸長、杯細胞の減少、高血管密度、結腸壁の肥厚化、及び広範潰瘍。
SPSS11.5ソフトウェアを分析に使用し、データをx*±Sで表した(*:xに上線)。分散分析を群間の有意差の比較に使用した。P<0.05が統計的に有意な差を示すものであった。
4.1 TNBS誘導性UCマウスの体重に対するアンドログラホリドの効果
体重指数はマウスの全体の健康状態を概ね反映することができるものであった。正常対照群と比較して、TNBSの直腸投与によりUCを形成することでマウスの成長が影響を受け、体重の増加がゆっくりとなった。アンドログラホリド又はスルファサラジンにより処理すると、モデル対照群よりも体重が迅速に増加した。データを図1に示した。
TNBSによりUCを誘導した後、モデル対照群における結腸の重量及び結腸指数は正常対照群よりも明らかに高く、このことはモデル作製に成功したことを示している。投与の7日後、モデル対照群と比較して、アンドログラホリド高用量群及びスルファサラジン群における結腸の重量は有意に減少し(P<0.01)、アンドログラホリド高用量群、低用量群及びスルファサラジン群における結腸指数は有意に減少し(P<0.05、P<0.01)、結腸比重の減少率は33.20%、58.96%及び47.87%であった。データを表1に示した。
TNBSによりUCを誘導した後、結腸の癒着、腸壁が赤く腫れ、肥厚化すること、弾性低下、UC表面、結腸の出血点及び穿孔といった一連の症状が起こり、このことは結腸における広範な炎症性損傷を示すものであった。アンドログラホリド群及びスルファサラジン群における腸の弾性はモデル対照群よりも高く、結腸の重量の増加はモデル対照群よりも極めて少なく、このことは結腸の癒着及び炎症性滲出等の炎症反応がモデル対照群よりも弱かったことを示すものであった。潰瘍及び出血等により引き起こされる腸粘膜及び腸壁の組織病理学的損傷を肉眼で調べたところ、アンドログラホリド高用量群及び陽性対照群(スルファサラジン群)における結腸の組織病理学的損傷はモデル対照群よりも極めて小さかった。データを表2に示した。
動物大腸炎モデルを作製するのに多くの方法が存在し、TNBS/エタノール誘導モデルは臨床上のUC病理的変化に最も類似するものであった。エタノールは腸粘膜障壁を破壊し、ハプテンであるTNBSは組織タンパク質と組み合わせて、自己免疫反応を誘導した後に腸の炎症を引き起こすことによりTリンパ球を感作させる。この方法により生じたモデルラットは、便の変化、並びに腸の全体的形態変化及び組織的変化といったUS患者の臨床症状との類似点を数多く有する。
1.目的
DSS誘導性UCに対するアンドログラホリドの有効性を評価した。
84匹のBalb/cマウス(SPFグレード、半数が雄及び半数が雌、体重18g〜22g)は、Guangdong Medical Experimental Animal Centerから証明書番号SYXK(YUE)2008−0002にて提供されるものであった。飼育条件:一群において各ゲージに付き7匹のマウスを温度及び湿度:20℃〜26℃及び40%〜70%にて飼育した。動物に断続的に光を当てた(10時間昼及び14時間夜)。飼育室の状態を常に一定に保ち、実験結果の信頼性を確保した。動物には完全ペレット飼料(Guangdong Medical Experimental Animal Centerにより提供される)を給餌し、飲用ボトルを通じて水及び食餌を自由に与えた。
3.1 主な装置
3.1.1 電子天秤、精度:0.001g、Zhongshan Hengxin Electronics Inc.
3.1.2 有機組織用の自動脱水機(TS−12N、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.1.3 有機組織用の包埋機(BM−VII、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.1.4 パラフィン切片用機器(RM2135、Leica Inc.、ドイツ)
3.1.5 切片を引き伸ばし、焼くための機器(CS−V I、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.1.6 有機組織用の自動染色機(RS−18II、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.2.1 アンドログラホリドは、Tasly Modern TCM Resource Inc.によりバッチ番号20140508にて提供されるものであり、95%を超える純度であった。
3.2.2 陽性対照薬物:メサラジン腸溶性錠剤を、Sunflower Pharmaceutical GroupのJiamusi Luling Pharmaceutical Inc.からバッチ番号140225にて購入した。
3.2.3 デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を、MPBIO Inc.から購入した。
4.1 グループ分け:検疫を合格した84匹のマウスを、モデル対照群、陽性対照群、試験薬物低用量胃内群、試験薬物高用量胃内群、試験薬物低用量結腸内群及び試験薬物高用量結腸内群の6つの群(1群に付き14匹のマウス)へとランダムに分けた。全ての動物に連続して14日間、毎日5%DSS溶液を飲ませ、UCモデルを構築した。動物に5%DSS飲用水を与えてから2日目に治療用薬物を投与した。
5.1 UCモデルの作製方法:全ての動物に連続して14日間、毎日5%DSS溶液を飲ませた。
6.1 観察:マウスにおける一般臨床症状を実験開始から終了まで毎日観察し、便、精神状態及び死亡状況を記録した。
データを平均±標準偏差(x*±S)として表した(*:xに上線)。全ての数値変数を、SPSS13.0ソフトウェアを用いて一元配置ANOVAにより分析した。t検定分析を群間比較に用いた。P<0.05は統計的に有意な差を示すものであった。
モデル作製から7日後、軟便、下痢、血便及びBW減少がモデル対照群のマウスにて観察されたが、処理群ではモデル対照群と比べて便がより形を保ち、血便の発生は僅かに少なかった。実験中に死亡しているのが発見されたマウスはいなかった。
全ての群における疾患活動性を比較することにより、DSSを飲ませてから3日目〜5日目にDSS群にて下痢が見られ、便潜血試験は陽性であった。5日目〜7日目に、様々なレベルの血便が肉眼で観察された。また、陽性対照群及びアンドログラホリド高用量結腸内群において3日目〜5日目に下痢及び便潜血が見られたが、5日目以降、これらのマウスにおいて肉眼で観察される明らかな血便は見られなかった。投与の14日後、陽性対照群及びアンドログラホリド高用量結腸内群における血便及び下痢の回数はモデル対照群よりも少なく、DAIはモデル対照群と比較して有意に減少し(P<0.01)、アンドログラホリド高用量胃内群における血便及び下痢の回数には或る特定の減少傾向があったが、モデル対照群と比較して統計的に有意な差ではなかった。データを表3に示した。
これまで、使用しているDSS誘導モデルのメカニズムは未だ全く解明されていない。おそらくはこれには、マクロファージ機能不全、腸内フローラの不均衡、DSS負電荷による結腸上皮細胞のDNA合成への影響、上皮細胞増殖の阻害、及び腸粘膜関門の破壊といった多くの面が関連しているためであり、このことはDSS誘導性モデルがヒトIBDの研究により理想的なモデルであることを示していた。結果から分かるように、アンドログラホリド高用量結腸内群(180mg/kg)において、肉眼で観察される血便の発生が投与の僅か7日後には減少し、投与の14日後に血便及び下痢が改善した。DAIスコアはモデル対照群と比べて有意に低く(P<0.01)、このことからアンドログラホリドがUCに対する或る特定の保護効果を有することが証明された。
1.目的
TNBS誘導性UCに対するアンドログラホリドの有効性を評価した。
84匹のSDラット(SPFグレード、半数が雄及び半数が雌、体重180g〜220g)は、Guangdong Medical Experimental Animal Centerから提供されるものであり、証明書番号はSYXK(YUE)2008−0002であった。飼育条件:一群において各ゲージに付き5匹のラットを温度及び湿度:20℃〜26℃及び40%〜70%にて飼育した。動物に断続的に光を当てた(10時間昼及び14時間夜)。飼育室の状態を常に一定に保ち、実験結果の信頼性を確保した。動物には完全ペレット飼料(Guangdong Medical Experimental Animal Centerにより提供される)を給餌し、飲用ボトルを通じて水及び食餌を自由に与えた。
3.1 主な装置
3.1.1 電子天秤、精度:0.001g、Zhongshan Hengxin Electronics Inc.
3.1.2 有機組織用の自動脱水機(TS−12N、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.1.3 有機組織用の包埋機(BM−VII、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.1.4 パラフィン切片用機器(RM2135、Leica Inc.、ドイツ)
3.1.5 切片を引き伸ばし、焼くための機器(CS−V I、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.1.6 有機組織用の自動染色機(RS−18II、Xiaogan Hongye Medical Device Inc.)
3.2.1 アンドログラホリドは、バッチ番号20140508にて提供されるものであり、95%を超える純度であった。
3.2.2 陽性対照薬物:メサラジン腸溶性錠剤を、Sunflower Pharmaceutical GroupのJiamusi Luling Pharmaceutical Inc.からバッチ番号140225にて購入した。
3.2.3 TNBSをSigma Inc.からバッチ番号SLBG2566Vにて購入した。
4.1 グループ分け:検疫を通過した84匹のラットを全て、UCモデルの作製に使用した。その成功したラットを、モデル対照群、陽性対照群、アンドログラホリド低用量胃内群、アンドログラホリド高用量胃内群、アンドログラホリド低用量結腸内群、及びアンドログラホリド高用量結腸内群の6つの群(1群に付き14匹のラット)にランダムに分けた。
5.1 UCモデルの作製方法:ラットに麻酔をかけた。2mm径のラテックスチューブを、肛門を通してラットの身体内の約8cmの位置にゆっくりと挿入し、TNBSの50%エタノール溶液(TNBS 125mg/kg)を一度に0.5ml/ラット、インジェクタを用いて腸管腔に注入した。ラットの尾を30秒間持ち上げ、モデル作製剤(すなわちTNBS)をラットの腸管腔に完全に浸潤させた。
6.1 観察:ラットにおける一般臨床症状をラットでの実験開始から終了まで毎日観察した。
データを平均±標準偏差(x*±S)として表した(*:xに上線)。全ての数値変数を、SPSS13.0ソフトウェアを用いて一元配置ANOVAにより分析した。t検定分析を群間比較に用いた。P<0.05は統計的に有意な差を示すものであった。
8.1 ラットにおける一般状態に対するアンドログラホリドの効果
モデル対照群において、1日目にラットで無形水様便が見られ、排便頻度が上昇し、2日目〜3日目に粘液を伴うものとなり、これは投与の終了まで続いた。陽性対照群(420mg/kg)において、1日目にラットで無形水様便が見られたが、水様便症状のほとんどはラットで5日目〜6日目には消失した。アンドログラホリド高用量胃内群及びアンドログラホリド高用量結腸内群(90mg/kg)において、1日目にラットで無形水様便が見られたが、症状は2日目〜3日目には徐々に消失し、4日目〜5日目には完全に消失した。
モデル対照群において、ラットの腸壁が肥厚化し、ひだが消失して、大きい面積の壊死が生じ、広範な粘膜鬱血、浮腫及び潰瘍が多くの部位にて見られた。陽性対照群において、腸壁は軽度に肥厚化し、ひだの一部が消失して、小さい面積の壊死が生じ、粘膜鬱血、浮腫が多くの部位にて見られたが、潰瘍面積はモデル対照群に比べて減少した(P<0.05)。アンドログラホリド高用量結腸内群(90mg/kg)において、ラットにおける結腸疾患の症状は明らかに緩和し、明らかに肥厚化した腸壁は見られず、ひだは正常であり、顕著な粘膜鬱血は観察されず、浮腫及び非常に小さい面積の壊死が局所的にのみ視認可能であった。潰瘍面積はモデル対照群及び陽性対照群に比べて有意に減少した(P<0.01)。アンドログラホリド高用量胃内群に比べても、潰瘍面積は減少していた(P<0.05)。データを表4及び図2に示した。
ハプテンとしてTNBSを主にエタノールと併せて使用し、モデルを構築した。このモデルのメカニズムは下記のように説明されるものであった:エタノール、ハプテンとして作用するTNBSを使用して、結腸組織に浸潤させることにより、粘膜損傷を引き起こさせ、組織タンパク質等の高分子物質と組み合わせることにより完全な抗原を形成し、免疫応答(主にTh1免疫応答)を起こさせた後、ヒトCDと同様の炎症をもたらした。
1. ゼブラフィッシュクローン病モデルにおける有効性評価についての濃度調査
野生型AB株ゼブラフィッシュクローン病モデルの養魚場の水(1Lの逆浸透水に480μS/cm〜510μS/cmの導電率、6.9〜7.2のpH値及び53.7mg/L CaCO3〜71.6mg/L CaCO3硬度の200mgの即溶海塩を添加したもの)に、0μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL及び500μg/mLの濃度のアンドログラホリドを添加した。各濃度にて、30匹のゼブラフィッシュを処理し、その間のゼブラフィッシュの死亡数を毎日数え、死亡した魚を適時取り除いた。処理後、各群におけるゼブラフィッシュの死亡数を統計的に分析し、JMPソフトウェアを用いて最適な濃度−効果曲線を引き、MNLCを算出した。濃度を調べることにより、DMSO中の薬物の溶解度が約250mg/mlであり、投与法は養魚場の水に薬物を溶解することであった。濃度が500μg/ml以上である場合、薬物は沈殿し始めたが、ゼブラフィッシュに毒性及び死亡は見られなかったことが見出された。結果として、本研究でのクローン病における有効性評価のために下記の4つの濃度を選択した:50μg/mL、100μg/mL、250μg/mL及び500μg/mL。
上述の濃度調査の結果に従って、ゼブラフィッシュクローン病モデルにおける有効性を評価するために、それぞれ50μg/ml、100μg/ml、250μg/ml及び500μg/mlの4つの濃度の処理群を設定した一方で、陽性対照群(プレドニゾロン投与群、10μMでプレドニゾロンの入った養魚場の水)、ブランク対照群及びクローン病モデル群を設定した。
治療有効性(%)=[1−(投与群−ブランク対照群)/(モデル群−ブランク対照群)]×100%
in vitro放出実験
上述の最適化したものの中から選択された2つの配合物により調製されたマイクロペレットのin vitro放出を求めた。換言すると、150mgのアンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットをカプセルに充填し、in vitro放出を測定した。中国薬局方(中国薬典)の溶出度測定法第I法を、放出媒体として異なるpH塩溶液(1000ml)を用いて100rpmの回転数にて用いた。中国薬局方の要件に従って、サンプリング後、HPLCを用いて、異なる期間の薬物の放出量を測定した。結果を図7及び図8に示した。ここでは、#1配合物の放出速度が最も高く、#7配合物の放出速度が最も低かった。他の配合物については、放出速度は最高の放出速度と最低の放出速度との間であった。
実施例1−1 腸溶性錠剤の調製
アンドログラホリドの抽出:アンドログラフィス・パニクラタの葉を95%(v/v)エタノールに浸し、得られたエタノール浸出液を活性炭にて脱色して、エタノールを蒸留により回収することで濃縮液を得た。その濃縮液を静置することで粗結晶を得た。該粗結晶に15倍量(15×)の95%(v/v)エタノールを添加し、加熱することにより溶解して、活性炭にて脱色し、熱い状態のまま濾過した。得られた濾液を静置することで再結晶化により淡黄色の結晶を得た。得られた結晶を蒸留水、クロロホルム及びメタノールにて洗浄することにより精製して、アンドログラホリドの最終生成物を得た。
抽出法は実施例1−1と同じものとした。
アンドログラホリド 100g
微結晶性セルロース 50g
ラクトース 50g
デンプン 50g
スクロース 250g
にて500gの顆粒剤を調製した。
抽出法は実施例1−1と同じものとした。加えて、配合物中のアンドログラホリド及び他の賦形剤を100メッシュの篩にて篩分して、適量の水を用いて十分に混合することで軟材へと調製し、14メッシュの篩にて造粒して選別した。
実施例1−3の配合に従ってこれらの材料を十分に混合し、そこにマトリックスを加えることで、従来法により腸用坐剤を調製した。
下記実施例及び調製例におけるパーセントは重量パーセントを表していることに留意されたい。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層は下記配合(g)にて構成されるものであった:
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層にはアンドログラホリドとpH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAとが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:2であり、薬物層の重量増分は20%であった。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層にはアンドログラホリドとpH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAとが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:0.2であり、薬物層の重量増分は100%であり、該腸溶性コーティング層にはpH5.5以上の条件下にて溶解するポリマーBが含まれており、腸溶性コーティング層の重量増分は20%であった。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層にはアンドログラホリドとpH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAとが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:1.5であり、薬物層の重量増分は30%であった。上記腸溶性コーティング層にはpH5.5以上の条件下にて溶解するポリマーBが含まれており、腸溶性コーティング層の重量増分は10%であった。上記腸溶性コーティング層における可塑剤及び付着防止剤は薬物層と同じものであり、上記腸溶性コーティング層におけるポリマーBの量と可塑剤及び付着防止剤の量との割合は、薬物層におけるポリマーAの量と可塑剤及び付着防止剤の量との割合と同じであった。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、上記薬物層には、アンドログラホリドと、pH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAと、可塑剤と、付着防止剤と、色素と、親水性ポリマーと、界面活性剤とが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:2であり、薬物層の重量増分は100%であり、上記可塑剤はポリマーAの10%を占めるクエン酸トリエチルから選択され、上記付着防止剤はポリマーAの25%を占めるタルク粉末から選択された。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、上記薬物層には、アンドログラホリドと、pH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAと、可塑剤と、付着防止剤とが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:0.5であり、薬物層の重量増分は80%であり、上記可塑剤はポリマーAの70%を占めるセバシン酸ジブチルから選択され、上記付着防止剤はポリマーAの100%を占めるタルク粉末から選択された。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、上記薬物層には、アンドログラホリドと、pH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAと、可塑剤と、付着防止剤とが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:1であり、薬物層の重量増分は50%であり、上記可塑剤はポリマーAの20%を占めるプロパンジオールから選択され、上記付着防止剤はポリマーAの30%を占めるタルク粉末から選択された。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、上記薬物層には、アンドログラホリドと、pH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAと、可塑剤と、付着防止剤とが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:1.5であり、薬物層の重量増分は60%であり、上記可塑剤はポリマーAの50%を占めるPEGから選択され、上記付着防止剤はポリマーAの80%を占めるタルク粉末から選択された。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、上記薬物層には、アンドログラホリドと、pH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAと、可塑剤と、付着防止剤とが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:1.5であり、薬物層の重量増分は60%であり、上記可塑剤はポリマーAの50%を占めるPEGから選択され、上記付着防止剤はポリマーAの20%を占めるモノステアリン酸グリセリンから選択された。
アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットはブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、上記薬物層には、アンドログラホリドと、pH7.0以上の条件下にて溶解するポリマーAと、可塑剤と、付着防止剤とが含まれ、アンドログラホリドとポリマーAとの重量比は1:1.5であり、薬物層の重量増分は60%であり、上記可塑剤はポリマーAの50%を占めるPEGから選択され、上記付着防止剤はポリマーAの20%を占めるモノステアリン酸グリセリンから選択された。
(1)薬物のブランクペレットコアへの塗布
a).ポリマーAを薬用有機溶媒に分散し、該ポリマーAを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得て、可塑剤及び粘着防止剤、その後アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得て、コーティングの際に機械的撹拌を維持することにより、コーティング溶液を均一な分散液に保ち、
b).ブランクペレットコアを秤量し、流動床に投入し、気流を調整することで該ブランクペレットコアを十分に流動した状態にして、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで加熱デバイスを始動させ、蠕動ポンプを始動し、ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得て、
(2)腸溶性コーティング層の調製
a).ポリマーBを薬用有機溶媒又は水に分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーB溶液を得て、可塑剤及び付着防止剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得て、
b).上記薬物充填マイクロペレットを流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が5%である腸溶性コーティング層を形成する。
(1)薬物のブランクペレットコアへの塗布
a).ポリマーAを薬用有機溶媒に分散し、該ポリマーAを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得て、可塑剤及び粘着防止剤、その後アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得て、コーティングの際に機械的撹拌を維持することにより、コーティング溶液を均一な分散液に保ち、
b).ブランクペレットコアを秤量し、流動床に投入し、気流を調整することで該ブランクペレットコアを十分に流動した状態にして、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで加熱デバイスを始動させ、蠕動ポンプを始動し、ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得て、
(2)腸溶性コーティング層の調製
a).ポリマーBを薬用有機溶媒又は水に分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーB溶液を得て、可塑剤及び付着防止剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得て、
b).上記薬物充填マイクロペレットを流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が30%である腸溶性コーティング層を形成する。
(1)薬物のブランクペレットコアへの塗布
a).ポリマーAを薬用エタノールに分散し、該ポリマーAの含量を5wt%にして、該ポリマーAを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得て、均一になるように撹拌を続けながら、適量の可塑剤、付着防止剤及びドデシル硫酸ナトリウムの界面活性剤、その後アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得て、コーティングの際に機械的撹拌を維持することにより、コーティング溶液を均一な分散液に保ち、
b).直径200μmのブランクスクロースペレットコアを秤量し、流動床に投入し、気流を調整することで該ペレットコアを十分に流動した状態にして、加熱デバイスを始動させ、該ブランクペレットコアの材料の温度を25℃に保ち、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで蠕動ポンプを始動させ、ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得て、
(2)腸溶性コーティング層の調製
a).ポリマーBを薬用エタノールに分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解して、可塑剤及び付着防止剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得て、
b).上記薬物充填マイクロペレットを流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が8%である腸溶性コーティング層を形成する。
(1)薬物のブランクペレットコアへの塗布
a).ポリマーAを薬用エタノールに分散し、該ポリマーAの含量を5wt%にして、該ポリマーAを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得て、均一になるように撹拌を続けながら、適量の可塑剤、付着防止剤及びドデシル硫酸ナトリウムである界面活性剤、その後アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得て、コーティングの際に機械的撹拌を維持することにより、コーティング溶液を均一な分散液に保ち、
b).直径600μmのブランクスクロースペレットコアを秤量し、流動床に投入し、気流を調整することで該ペレットコアを十分に流動した状態にして、加熱デバイスを始動させ、該ブランクペレットコアの材料の温度を35℃に保ち、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで蠕動ポンプを始動させ、ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得て、
(2)腸溶性コーティング層の調製
a).ポリマーBを薬用エタノールに分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解して、可塑剤及び付着防止剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得て、
b).上記薬物充填マイクロペレットを流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が20%である腸溶性コーティング層を形成する。
(1)薬物のブランクペレットコアへの塗布
a).ポリマーAを薬用エタノールに分散し、該ポリマーAの含量を5wt%にして、該ポリマーAを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得て、均一になるように撹拌を続けながら、適量の可塑剤、付着防止剤及びドデシル硫酸ナトリウムの界面活性剤、その後アンドログラホリドを該ポリマーA溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得て、コーティングの際に機械的撹拌を維持することにより、コーティング溶液を均一な分散液に保ち、
b).直径400μmのブランクスクロースペレットコアを秤量し、流動床に投入し、気流を調整することで該ペレットコアを十分に流動した状態にして、加熱デバイスを始動させ、該ブランクペレットコアの材料の温度を32℃に保ち、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで蠕動ポンプを始動させ、ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得て、
(2)腸溶性コーティング層の調製
a).ポリマーBを薬用エタノールに分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解して、可塑剤及び付着防止剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得て、
b).上記薬物充填マイクロペレットを流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が15%である腸溶性コーティング層を形成する。
実施例2−1〜実施例2−17から得られたマイクロペレットを調製して、従来の顆粒剤及びカプセル剤を得た。
Claims (17)
- アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットであって、該アンドログラホリド腸溶性標的マイクロペレットがブランクペレットコアと薬物層と腸溶性コーティング層とから構成され、該薬物層には前記アンドログラホリドとpH7.0以上の条件下で溶解するポリマーAと賦形剤とが含まれ、該アンドログラホリドと該ポリマーAとの重量比が1:2〜1:0.2であり、該薬物層の重量増分が20wt%〜100wt%、好ましくは30wt%〜80wt%であり、該腸溶性コーティング層にはpH5.5以上の条件下で溶解するポリマーBと賦形剤とが含まれ、該腸溶性コーティング層の重量増分は5wt%〜30wt%、好ましくは8wt%〜20wt%、最も好ましくは10wt%〜18wt%であることを特徴とする、マイクロペレット。
- 前記薬物層に含まれる前記賦形剤としては可塑剤、付着防止剤、色素、親水性ポリマー及び界面活性剤が挙げられ、前記腸溶性コーティング層に含まれる前記賦形剤としては可塑剤及び付着防止剤が挙げられる、請求項1に記載のマイクロペレット。
- 前記ポリマーAがメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーであり、前記ポリマーBがメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーである、請求項1に記載のマイクロペレット。
- 前記ポリマーAが1:2の比のメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーであり、及び/又は前記ポリマーBが1:1の比のメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーである、請求項1に記載のマイクロペレット。
- 前記可塑剤がクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、プロパンジオール及びPEGからなる群から選択される1以上であり、該可塑剤の量が前記ポリマーAの10wt%〜70wt%、好ましくは前記ポリマーAの10wt%〜20wt%であり、前記付着防止剤がタルク粉末であり、該付着防止剤の量が前記ポリマーAの25wt%〜100wt%、好ましくは前記ポリマーAの30wt%〜50wt%であるか、又は前記付着防止剤がモノステアリン酸グリセリンであり、該付着防止剤の量が前記ポリマーAの2wt%〜20wt%、好ましくは前記ポリマーAの5wt%〜10wt%である、請求項2に記載のマイクロペレット。
- 前記ブランクペレットコアの直径が200μm〜600μm、好ましくは300μm〜500μmであり、前記ブランクペレットコアの量が前記配合物の10wt%〜70wt%、好ましくは前記配合物の20wt%〜60wt%である、請求項1に記載のマイクロペレット。
- 前記成分が重量部基準で前記ブランクペレットコア:前記アンドログラホリド:前記ポリマーA:前記可塑剤:前記付着防止剤:前記界面活性剤=200:(10〜100):(10〜100):(1〜15):(1〜30):(0〜3)、好ましくは200:(15〜66):(13〜74):(2〜13.5):(3〜27):(0〜1.32)、最も好ましくは200:(20〜50):(30〜60):(5〜10):(5〜20):(0.5〜1.2)の割合にて存在する、請求項2に記載のマイクロペレット。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のマイクロペレットの作製方法であって、
(1)前記薬物の前記ブランクペレットコアへの塗布:
a).前記ポリマーAを医薬溶媒に分散し、該ポリマーAを機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得る工程と、該ポリマーA溶液に前記賦形剤を添加し、その後前記アンドログラホリドを添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得る工程と、
b).前記ブランクペレットコアを秤量し、流動床に投入する工程と、気流を調整することで該ブランクペレットコアを十分に流動した状態にする工程と、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで加熱デバイスを始動させ、蠕動ポンプを始動し、前記ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得る工程と、
(2)前記腸溶性コーティング層の調製:
a).前記ポリマーBを薬用有機溶媒又は水に分散し、該ポリマーBを機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーB溶液を得る工程と、前記賦形剤を該ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得る工程と、
b).前記薬物充填マイクロペレットを前記流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、前記ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が5wt%〜30wt%である前記腸溶性コーティング層を形成する工程と、
を含む、作製方法。 - (1)前記薬物の前記ブランクペレットコアへの塗布:
a).前記ポリマーAを薬用エタノールに分散し、該ポリマーAの含量を5wt%にして、該ポリマーAを機械的撹拌により完全に溶解することで、ポリマーA溶液を得る工程と、均一になるように撹拌を続けながら、該ポリマーA溶液に前記賦形剤として可塑剤、付着防止剤及びドデシル硫酸ナトリウムの界面活性剤を添加し、その後前記アンドログラホリドを添加し、十分に撹拌することで、ポリマーAコーティング溶液を得る工程と、
b).直径200μm〜600μmのブランクスクロースペレットコアを秤量し、流動床に投入する工程と、気流を調整することで該ペレットコアを十分に流動した状態にする工程と、加熱デバイスを始動させ、該ブランクペレットコアの材料の温度を25℃〜35℃に保ち、該ブランクペレットコアの材料の温度が所定の値に達するまで蠕動ポンプを始動させ、前記ポリマーAコーティング溶液をスプレーガンに通して霧化させ、該ブランクペレットコアの表面に均一に分散させることで、薬物充填マイクロペレットを得る工程と、
(2)前記腸溶性コーティング層の調製:
a).前記ポリマーBを薬用エタノールに分散し、該ポリマーBを高速剪断機械的撹拌により完全に溶解する工程と、前記賦形剤として前記可塑剤及び前記付着防止剤を前記ポリマーB溶液に添加し、十分に撹拌することで、ポリマーBコーティング溶液を得る工程と、
b).前記薬物充填マイクロペレットを前記流動床の底部噴霧デバイスに投入し、流動床デバイスを用いてコーティングを行い、前記ポリマーBコーティング溶液を均一に拡散することで、重量増分が8wt%〜20wt%である前記腸溶性コーティング層を形成する工程と、
を含む、請求項8に記載の作製方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載のマイクロペレットを顆粒剤又はカプセル剤へと調製することを特徴とする、アンドログラホリド腸溶性標的製剤。
- 炎症性腸疾患(IBD)を治療する薬剤の作製におけるアンドログラホリド、請求項1〜7のいずれか一項に記載のマイクロペレット、又は請求項10に記載の標的製剤の使用。
- 前記IBDが潰瘍性大腸炎(UC)又はクローン病である、請求項11に記載の使用。
- 結腸癒着、腸壁が赤く腫れ、肥厚化すること、及び弾性低下の改善を含む、請求項11又は12に記載の使用。
- 結腸潰瘍、出血点及び穿孔の低減を含む、請求項11又は12に記載の使用。
- 前記薬剤を腸溶性製剤へと調製することを特徴とする、請求項11〜14のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤を腸溶性標的マイクロペレットへと調製することを特徴とする、請求項11〜14のいずれか一項に記載の使用。
- 前記腸溶性標的マイクロペレットを顆粒剤又はカプセル剤へと調製することを特徴とする、請求項16に記載の使用。
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