CN105451734A

CN105451734A - 穿心莲内酯在制备炎症性肠病的药物中的应用、穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法

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Publication number: CN105451734A
Application number: CN201480044529.1A
Authority: CN
Inventors: 孙鹤; 马晓慧; 郭治昕; 林森; 王根辈; 颜璐璐; 张莉华; 周水平; 章顺楠
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2013-08-06
Filing date: 2014-08-06
Publication date: 2016-03-30
Also published as: HK1220909A1; AU2014305430A1; CN104337773A; AU2014305430B2; US20160175253A1; PH12016500258A1; JP6389889B2; JP2016527281A; SG11201600933QA; EP3031456A1; CN104337773B; MY176758A; US20170224622A1; RU2681930C2; RU2016107440A; EP3031456A4; KR20160040697A; RU2016107440A3; US9889093B2; CA2920533A1

Abstract

本发明涉及一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法，此外，本发明还涉及穿心莲内酯、穿心莲内酯肠溶靶向微丸在制备治疗炎症性肠病的药物中的用途。

Description

穿心莲内酯在制备炎症性肠病的药物中的应用、穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法技术领域

本发明涉及医药领域。具体涉及一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法，此外，本发明还涉及穿心莲内酯、穿心莲内酯肠溶靶向微丸在制备治疗炎症性肠病的药物中的用途。背景技术

穿心莲内酯（Andrographolide, 分子式 C_2QH_3Q0₅ )为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有抗病原微生物、解热、抗炎、改善机体免疫、利胆保肝、抗肿瘤等作用，被誉为天然抗生素药物。该药为二萜类内酯化合物，作为植物提取物，具有副作用低、抗炎效果好、来源广泛且价廉等优势。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD)是一种反复发作的肠道慢性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC ) 和克罗恩病（Crohn's disease, CD ), 其确切病因和发病机制至今尚未阐明，临床上也缺乏有效的治疗方法。 UC 的临床表现为肠道损害多先出现在远端结肠和乙状结肠，以左下腹持续性隐痛或钝痛为主，腹泻后疼痛可缓解；大便多呈黏液或脓血样，可伴里急后重。而 CD 的临床表现多为腹痛，右下腹绞痛或痉挛性锐痛，呈阵发性发作，绞痛多发生在餐后；大便为黏液便或水样便，可出现便秘与腹泻交替的现象。对于发生肠狭窄、梗阻、肠痿、息肉、癌变机会， CD较 UC 更为多见。

克罗恩病是炎症性肠病的一种，患者的结肠、小肠或胃部会出现发炎、充血或淋巴胀大的迹象。与溃疡性结肠炎病的区别主要在于炎症发生的位置和炎症本身的不同，克罗恩病可影响到消化系统的任何部分（如小肠、结肠、胃、食管等，常见于回肠末端及其邻近的结肠部分和右半结肠），而溃疡性结肠炎病发病仅限于结肠和直肠部分（主要见于直肠和乙状结肠）。在微观上，克罗恩病影响到整个肠内壁，而溃疡性结肠炎发病则仅限于粘膜。

克罗恩病作为一种慢性反复发作的疾病，由于其病因不明，导致尚无开发出有效的治疗药物。当前，用于克罗恩病治疗的药物主要包括糖皮质激素、水杨酸制剂、免疫抑制剂、抗生素、氨甲喋呤及生物制剂（如英夫利西单抗）。现有的这些药物虽然能够在一定程度上改变疾病的自然病程，但是并不能完全缓解疾病的病情并降低并发症的发生率。并且，现有的这些西药如糖皮质激素和免疫抑制剂等的给药往往造成明显的不良反应，长期给药容易对机体造成损害。因此，需要研究治疗克罗恩病的新型药物及其制剂。

另一方面，作为结肠的给药制剂，一直以来都是人们研究的难点，这是由结肠自身的生理特点所决定的。众所周知，结肠位于消化道后半段，普通口服制剂给药时药物很难达到结肠，灌肠给药则既不方便又痛苦，因此，应运而生的是结肠靶向制剂技术。口服结肠定位释药系统（oral colon-specific drug delivery system, OCSDDS ) 是通过药物传递技术，使药物在胃、十二指肠等消化道前半段不释放药物，药物转运至回盲部后才开始释放而发挥局部或者全身治疗效果的定位给药系统。 OCSDDS 常用的技术有 pH依赖型、酶降解型等。

pH依赖型口服结肠定位释药技术利用人体胃肠道各部位的 pH值差别来实现结肠定位释放。健康人胃的 pH最低，为 1-3，十二指肠的 pH为 4-6，空肠的 pH为 6-7，回肠的 pH为 7-7.5，结肠的 pH为 7- 8。目前常用的肠溶材料开始溶解的 pH值不尽相同，第一种是 pH 5.5开始溶解，第二种在 pH 6.0开始溶解，第三种在 pH 7.0开始溶解。目前， pH依赖型肠溶靶向制剂基本采用第三种肠溶聚合物材料包裹药物，可以实现药物在胃肠道上半部不释放，到回盲部开始释放。中国专利 CN1981743、CN101209246、 CN103315959均涉及这一技术。但是，临床研究结果表明，不同个体间胃肠道 pH差距较大，而且炎症性肠病患者与健康人之间也存在差距。结肠炎症患者的结肠 pH值比健康人的低。因此，单独使用这类聚合物时，药物在有的患者体内并不释放而直接排出体外。

关于穿心莲内酯的酶降解型口服结肠定位释药技术，现有技术基本是在空白丸芯上涂覆穿心莲内酯制成载药微丸，然后其表面包裹含有单糖类致孔剂的水不溶性聚合物。这种聚合物膜在胃和小肠不释放，到达结肠后，膜中单糖被结肠酶降解，形成孔道，药物逐渐溶解释放。这种技术虽然克服了 pH依赖型口服结肠定位释药技术的个体间差异的缺陷，但也存在问题，主要在于所用的单糖如瓜尔豆胶等在水中溶解，使得药物进入体内后很快从单糖分子溶解后留下的孔隙中释放出来，难以保证到结肠的药物量。另外，单糖分子结构是刚性的，镶嵌在聚合物链之间，影响了聚合物链的伸展性，破坏了聚合物膜的完整性，使得包衣膜发脆，容易破裂，在运输过程中，在胃肠蠕动下膜提前破裂的风险。因此，尚需研究穿心莲内酯在治疗炎症性肠病方面的新剂型。

发明内容

第一方面，本发明提供一种穿心莲内酯的治疗新用途。具体而言，本发明涉及穿心莲内酯在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。其中，所述炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。

另一方面，本发明还涉及一种新的 pH依赖型肠溶靶向制剂，即两种 pH依赖性聚合物联合使用，实现不同肠道 pH值的人体都可达到靶向的目的。具体涉及一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，该微丸用于更加有效地治疗炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病。另外，本发明还涉及该 pH依赖型肠溶靶向制剂的制备方法。

具体而言，本发明涉及如下发明：

1. 一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，其特征在于，所述穿心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成；其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a以及辅料；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 :2至 1 :0.2，所述药物层增重为 20wt%- 100wt%，优选 30wt%- 80wt% ; 所述肠溶包衣层含有 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b以及辅料，肠溶包衣层增重为 5wt<¾-30wt%，优选 8wt%-20wt%, 最优选 10wt%- 18wt%。

2. 如段落 1所述的微丸，其特征在于，所述药物层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘剂、色素、亲水性聚合物和表面活性剂；所述肠溶包衣层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘剂；优选地，所述辅料中还含有亲水性聚合物和色素。

3. 如段落 1所述的微丸，其特征在于，所述聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。

4. 如段落 1所述的微丸，其特征在于，所述聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 1 :2共聚物，和 /或聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 1 : 1共聚物。 5. 如段落 2所述的微丸，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、 PEG中的一种或多种，其用量为聚合物 a用量的 10wt%-70wt%，优选 10wt%-20wt%; 所述抗粘剂为滑石粉，其用量为聚合物 a的 25wt%-100wt%，优选 30wt<¾-50wt%，或者所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯，其用量为聚合物 a的 2wt%-20wt%，优选 5wt%-10wt%。

6. 如段落 1所述的微丸，其特征在于，所述空白丸芯粒的径为 200-600微米、优选 300-500微米，所述空白丸芯占处方量的 10wt%-70wt%、优选 20wt%-60wt%。

7. 如段落所 2所述的微丸，其特征在于，各组分的用量配比为空白丸芯:穿心莲内酯:聚合物 a :增塑剂：抗粘剂：表面活性剂的重量比为 200:(10-100):(10-100):(1-15):(1-30):(0-3) ，优选 200:(15-66):(13-74):(2-13.5):(3-27):(0-1.32), 最优选 200:(20- 50):(30- 60):(5- 10):(5- 20):(0.5- 1.2)。

8. 段落 1-7任一项所述的微丸的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

( 1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用溶剂中，机械搅拌使之充分溶解；向聚合物 a溶液中加入辅料；再加入穿心莲内酯，搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；

B、称取空白丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在所述空白丸芯表面，得到载药微丸；

(2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用有机溶剂或水中，机械搅拌使之充分溶解，向聚合物 b溶液中加入辅料，搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

B、采用流化床设备进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 5wt%-30wt%。

9. 如段落 8所述的微丸的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤如下：

( 1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用乙醇中，使聚合物 a浓度为 5wt%，机械搅拌使之充分溶解；继续搅拌均匀，向聚合物 a溶液中加入作为辅料的增塑剂、抗粘剂和表面活性剂十二垸基硫酸钠；再加入穿心莲内酯，搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；

B、称取 200-600微米空白蔗糖丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，保持微丸物料温度为 25-35 °C，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在所述空白丸芯表面，得到载药微丸；

(2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用乙醇中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解，向聚合物 b溶液中加入作为辅料的增塑剂、抗粘剂，搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

B、采用流化床设备进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 8wt%-20wt%。

10. —种穿心莲内酯肠溶靶向制剂，其特征在于，将段落 1-7任一项所述的微丸制备成颗粒剂或胶囊剂。

11. 穿心莲内酯、段落 1-7任一项所述的微丸或段落 10所述的靶向制剂用于制备治疗炎症性肠病的药物中的用途。

12. 如段落 11所述的用途，其中，所述炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。

13. 如段落 11或 12所述的用途，其中，所述用途是改善结肠粘连，肠壁红肿增厚和弹性下降。

14. 如段落 11或 12所述的用途，其中，所述用途是减少结肠溃疡和出血点、穿孔现象。

15. 如段落 11-14任一项所述的用途，其特征在于，将所述药物制成肠溶制剂。

16. 如段落 11-14任一项所述的用途，其特征在于，所述药物制成肠溶靶向微丸。

17. 如段落 16所述的用途，其特征在于，将所述肠溶靶向微丸制备成颗粒剂或胶囊剂。

附图说明

图 1为穿心莲内酯对 TNBS所致结肠炎小鼠体重的影响。

图 2为 TNBS诱导溃疡性结肠炎大鼠的各组结肠大体观察图片（A-F)。

图 3示出了各试验药物给予组、克罗恩病模型组以及空白对照组中的斑马鱼肠道（图中绿色虚线所围区域为斑马鱼肠道）。

图 4示出了向克罗恩病模型给予各种剂量的穿心莲内酯后肠腔扩张的改善程度（与空白对照组的比值）。

图 5示出了基于肠腔面积，各种剂量的穿心莲内酯对克罗恩病模型的治疗效率。

图 6药物处理后的斑马鱼肠组织内中性粒细胞分布（图中黄色虚线所围区域为斑马鱼肠道，绿色亮点为中性粒细胞）。

图 7为模拟肠液的 pH6.5磷酸盐缓冲液中药物累积释放量。

图 8为模拟结肠液的 pH7.2磷酸盐缓冲液中药物累积释放量。

具体实施方式

在本发明的第一方面中，所述炎症性肠病主要指溃疡性结肠炎和克罗恩病。本发明者通过研究得出：穿心莲内酯对于结肠粘连，肠壁红肿增厚，弹性下降有改善作用；另外，穿心莲内酯克减少溃疡和出血点、穿孔现象。

本发明所述药物是以穿心莲内酯为药物活性成分制备的任何一种可供服用的药物，优选地，本发明所述药物以穿心莲内酯作为唯一活性成分或作为活性成分之一的药物组合物。

本发明所述的穿心莲内酯属于现有技术，可以从市场上购买得到，也可以由已知技术制备，如采用以下方法制备得到：穿心莲叶用 95% (v/v) 乙醇浸泡，所得乙醇浸泡液用活性炭脱色，脱色液经蒸馏回收乙醇，然后，将得到的浓缩液静置，得到粗晶品；该粗晶品加 15倍量的 95% (v/v)乙醇加热溶解，活性炭脱色，趁热过滤，静置，重结晶，得淡黄色重结晶品，再经蒸馏水、氯仿、甲醇洗涤精制，得到穿心莲内酯成品。

穿心莲内酯适宜以药物组合物的形式给药。这类组合物可以按照常规方式与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合使用。若有可能，在治疗上，以穿心莲内酯作为原料药给药，优选将活性成分直接作为药物制剂。在与其他成分相容和对其服药者无害的意义上，载体必须是药学上可接受的。在使用本发明的药物组合物时，可以根据需要制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂，例如糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂；胶囊剂，例如硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂；注射剂；栓剂，例如肠道栓剂；滴丸等，优选肠溶制剂形式，如肠溶片和肠溶胶囊。

本发明的药物组合物在制备成药物制剂时，根据需要可以加入药学上可接受的载体。

对于口服制剂，可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯垸酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括例如硬脂酸镁。适宜的湿润剂包括十二垸基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有穿心莲内酯和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明提供的药物在用于预防和治疗结肠炎或克罗恩病时，用于成人治疗的剂量通常将在 0.02-5000mg每天的范围，优选 l-1500mg每天。所需剂量可以是单一的剂量或多次的剂量，按适当的间隔给药，例如每天两次、三次、四次或更多次。根据本发明的制剂可以含有 0.1_Wt%-99.9wt%的活性成分。作为本发明的第二方面，本发明提供一种新型的 pH依赖型肠溶靶向制剂，其特征在于，所述穿心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾ 7.0条件下溶解的聚合物 a以及辅料；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 :2-1 :0.2，优选 1 : 1.5-1 :0.5，药物层 a 增重为 20wt%-100wt%，优选 30wt<¾-80wt%; 肠溶包衣层包含 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b以及辅料，肠溶包衣层增重为 5wt%-30wt%，优选 8wt%-20wt%，最优选 10wt%-18wt%。

其中，聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 1 :2共聚物；聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，优选甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 1 : 1共聚物。

聚合物 a优先选用德国尤特奇公司生产的 Eudragit S100, 聚合物 b优先选用德国尤特奇公司生产的 Eudragit L系列聚合物，最优选 Eudragit L100-55。

其中，所述药物层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘剂、色素、亲水性聚合物和表面活性剂，其中，表面活性剂选自十二垸基硫酸钠或吐温 80，加入量是穿心莲内酯的 0-5wt%，优选 lwt%-3wt%。

所述增塑剂选自如下增塑剂中的一种或几种：柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、 PEG中的一种或多种，其用量为聚合物 a用量的 10wt%-70wt%，优选 10wt%-20wt% ; 所述抗粘剂为滑石粉，其用量为聚合物 a的 25wt<¾-100wt%，优选 30wt<¾-50wt%，或者，所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯，其用量为聚合物 a的 2wt%- 20wt%，优选 5wt%- 10wt%。

所述空白丸芯的粒径为 200-600微米，优选 300-500微米，所述空白丸芯占处方量的 10wt%-70wt%，优选 20_Wt%-60wt%。其中，所述空白丸芯为常规制药丸芯，优选空白蔗糖丸芯或微晶纤维素空白丸芯。空白丸芯：穿心莲内酯：聚合物 a:增塑剂：抗粘剂：表面活性剂的重量比为 200:(10-100):(10-100):(1-15):(1-30):(0-3)；

优选地，空白丸芯：穿心莲内酯：聚合物 a ：增塑剂：抗粘剂：表面活性剂的重量比为 200:(15-66):(13-74):(2-13.5):(3-27):(0-1.32)；

最优选地，丸芯：穿心莲内酯：聚合物 a ：增塑剂：抗粘剂：表面活性剂的重量比为 200:(20- 50):(30- 60):(5- 10):(5- 20):(0.5- 1.2);

其中，肠溶包衣层中含有的辅料包括增塑剂和抗粘剂，所述增塑剂和抗粘剂的选用如上所述，其中，增塑剂用量为聚合物 b的 15wt%、抗粘剂用量为聚合物 b的 30wt%。

以下提供了 7组丸芯与药物层的优选处方：

以上穿心莲内酯肠溶靶向微丸的制备方法如下:

1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用有机溶剂中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解；向聚合物 a溶液中加入增塑剂、抗粘剂，再加入穿心莲内酯搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；包衣时保持机械搅拌，使所述包衣液为均匀混悬液；

B、称取空白丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在空白丸芯表面，得到载药微丸；

2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用有机溶剂或水中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解，向聚合物 b溶液中加入增塑剂、抗粘剂，搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

B、采用流化床设备进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 5wt%-30wt%。

优选地，所述穿心莲内酯肠溶靶向微丸的制备方法如下：

1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用乙醇中，使聚合物浓度为 5wt%，高速剪切机械搅拌使之充分溶解；继续搅拌均匀，向聚合物溶液中加入适量增塑剂、抗粘剂和表面活性剂十二垸基硫酸钠；再加入穿心莲内酯搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；包衣时保持机械搅拌，使所述包衣液为均匀混悬液；

B、称取 200-600微米的空白蔗糖丸芯置于流化床中。调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，保持微丸物料温度为 25-35°C，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在空白丸芯表面，得到载药微丸；

2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用乙醇中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解，向聚合物溶液中加入增塑剂、抗粘剂，搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

另外，本发明还涉及一种穿心莲内酯肠溶靶向制剂，所述制剂是将上述微丸采用常规方法制备成颗粒剂或胶囊剂。

有益效果

本申请采用特殊的 pH依赖型技术，即两种 pH依赖性聚合物联合使用，实现不同结肠 pH值的人体都可达到肠溶靶向目的。

①肠溶包衣层使用第一种肠溶材料，如 Eudragit L 100-55，保证药物在胃内不释放，到十二指肠后很快溶解掉，露出药物层； ②作为中间层的药物层使用第二种肠溶材料（如 Eudragit S 100)为骨架，均匀分布药物而成。当微丸到达十二指肠，肠溶包衣层溶解后药物逐渐溶出，但药物层中的 Eudragit S 100 具有阻滞效果，在低 pH条件下药物溶出释放量很少，只有到小肠末端 pH接近 7时药物才快速释放。

如上所述，本发明申请制备的穿心莲内酯肠溶靶向微丸具有三层结构：空白内核、药物层和肠溶包衣层。当药物制剂进入胃时，因 pH低于 5.5，肠溶包衣层保持完整，但到十二指肠后，肠溶包衣层在较短时间内溶解，露出药物层。药物层中的 Eudragit S 100起到缓释和肠溶双重作用。穿心莲内酯是均匀分散在 Eudragit S 100中。到十二指肠外层溶解后，穿心莲内酯接触体液随即开始释放，但这个部位 pH 值低， Eudragit S 100溶解量有限，药物释放量很少，释放速度很慢。随着药物往胃肠道下半部转移， pH 值逐渐升高， Eudragit S 100溶解速度加快，药物释放速度逐渐升高，这样大部分药物在回肠和结肠部位释放，对肠壁炎症发挥药效。

本发明申请采用的空白丸芯的粒径为 200-600微米，与临床常用的微丸丸芯（500-1000微米）比较明显粒径小，这有利于提高药物的比表面积，增加药物与炎症部位的接触面积，保证了穿心莲内酯对炎症性肠病的治疗效果。在处方中，所述空白丸芯约占 10wt%-70wt%。

Eudragit系列聚合物作为膜材料进行微丸包衣，处方中加入增塑剂和抗粘剂。其中，增塑剂主要作用是降低玻璃化温度和最低成膜温度，还可以增加聚合物膜柔性。抗粘剂主要作用是为了避免膜变粘，引起丸芯之间相互粘连。表面活性剂可以增加亲润药物的作用。本发明所述的穿心莲内酯及其新型制剂的药效通过以下实验证明：

药效研宄一：穿心莲内酯对 TNBS诱导溃疡性结肠炎的药效研究

1 实验目的

利用小鼠炎性肠病模型，对穿心莲内酯治疗溃疡性结肠炎及克罗恩病的作用进行初步的评价。 2 实验材料

2.1 实验动物 SPF级 Balb/c雄性小鼠 50只，体重 18-24g; 由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号： SCX (京) 2011-0012。

2.2词养条件

屏障动物房词养，温度 20-25°C，相对湿度 40-60%，每笼 10只，自由饮食，每日更换垫料。 2.3 供试品与试剂

供试品：穿心莲内酯：白色干粉，出膏率 98%，由天士力现代中药新资源有限公司提供，纯度 98%，批号： 20100501

阳性对照药：柳氮磺吡啶片（Sulfasalazine), 上海三维制药有限公司，批号： 200206C11 , 250mg/ 片；规格： 12片 x5

试剂： 2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS ) : Sigma公司；批号： 033K5020; 规格： 5% (w/v)， 10ml/瓶 3 实验方法

3.1 模型的制备

5% (w/v)的 TNBS溶液用双蒸水稀释并与 50% (v/v)乙醇等体积混合成 1.5% (w/v) TNBS溶液。对于模型对照组，小鼠用 1^%戊巴比妥溶液以 0.05ml/10g体重进行麻醉，麻醉后，使用灌胃器将上述 1.5% (w/v) TNBS溶液以 0.1ml/只的量由肛门轻缓插入深约 3cm推入结肠，诱导炎性肠病形成；对于生理盐水组，以 0.1ml/只的量缓缓推入结肠；对于正常对照组，以 0.1ml/只的量将 50% (v/v) 乙醇缓缓推入结肠。

3.2 实验分组及给药

所有动物适应性喂养 1周后，按体重随机分为 5组，每组 10只，分别为正常对照组、模型对照组、穿心莲内酯低剂量组（20mg/kg/d)、穿心莲内酯高剂量组（40mg/kg/d)、阳性对照组（柳氮磺吡啶吡啶啶组）（300mg/kg/d) ; 各实验组于造模后 2小时口服给药，穿心莲内酯每天给药 2次，阳性对照组每天给药 1次，连续给药 7d，末次给药 24小时后，打开腹腔，观察结肠与其它脏器的粘连程度，分离结肠，对结肠称重。

3.4评价指标

①体重：造模后，每天测定体重，观察动物变化。

②炎症评价：末次给药后 24小时，打开腹腔，观察结肠与其它脏器的粘连程度，取出每段结肠，对每段结肠称重，计算结肠重量与体重的百分比率作为结肠指数，计算公式如下：

结肠比重减少率= (模型对照组结肠指数 -给药组结肠指数） /模型对照组结肠指数 X 100%

③病理组织学检查：对结肠去一部分制备病理切片，评分标准：

0分，无炎症症状；

1分，低水平炎症，无结构改变；

2分，低水平白细胞浸润；

3分，高水平白细胞浸润，高血管密度，腺窝延伸，结肠壁增厚，浅表溃疡；

4分，高水平白细胞浸润超过粘膜层，腺窝延伸，杯状细胞减少，高血管密度，肠壁增厚，广泛溃疡。 3.5统计方法采用 SPSS11.5软件分析，数据以 ±S表示，用方差分析比较组间差异的显著性。 P < 0.05为差异有显著性意义。

4 实验结果

4.1 穿心莲内酯对 TNBS所致溃疡性结肠炎小鼠体重的影响

体重指标可以大致反映小鼠整体的健康状态。与正常对照组相比， TNBS 灌肠形成溃疡性结肠炎后发育受到影响，体重增长缓慢，给予穿心莲内酯或柳氮磺吡啶的小鼠，体重的增长快于模型对照组。具体数据见图 1。

4.2穿心莲内酯对 TNBS所致结肠炎小鼠的结肠重量、结肠指数和结肠比重减少率的影响

TNBS诱发溃疡性结肠炎后，模型对照组小鼠结肠重量、结肠指数明显高于正常组，说明造模成功。给药 7天后，与模型对照组比较，穿心莲高剂量组及柳氮磺吡啶组中，结肠重量明显降低（ ><0.01 )，穿心莲内酯低剂量组、穿心莲高剂量组及柳氮磺吡啶组中，结肠指数明显降低（Ρ<0.05， P<0.01 ) , 结肠比重减少率分别为 33.20%、 58.96%以及 47.87%。具体数据见表 1。

表 1穿心莲内酯对结肠炎小鼠结肠重量、结肠指数及结肠比重减少率的影响

与模型对照组比较: *： P<0.05 _; **： P<0.01

4.3穿心莲内酯对 TNBS所致结肠炎小鼠结肠病理组织学的改变情况

TNBS诱发溃疡性结肠炎后，小鼠结肠粘连，肠壁红肿增厚，弹性下降，有溃疡和出血点、穿孔等现象，提示结肠组织出现广泛性炎性损伤。穿心莲内酯和柳氮磺吡啶组的小鼠肠管弹性高于模型对照组，结肠重量增加亦明显低于模型对照组，提示肠壁粘连和炎性渗出等炎性反应弱于模型对照组。根据溃疡、出血等参数对肠黏膜和肠壁病理损害进行肉眼评估，穿心莲内酯高剂量组和阳性对照药柳氮磺吡啶组小鼠的结肠病理损伤明显低于模型对照组。具体数据见表 2。

表 2 穿心莲内酯对 TNBS所致结肠炎小鼠结肠评分的影响

与模型对照组比较: *： P<0.05 _; **： P<0.01

5结论

动物结肠炎模型制作的方法有多种， TNBS/乙醇诱发模型与临床上溃疡性结肠炎的病理改变最为相似。乙醇破坏了肠道黏膜屏障， TNBS为一种半抗原，它与组织蛋白结合为一种抗原物质，使 T淋巴细胞致敏，诱发自身免疫反应，从而导致肠道炎症的发生。该方法造模大鼠出现的粪便改变、肠道大体形态学和组织学改变与溃疡性结肠炎患者出现的临床症状也基本一致。

本研究采用小鼠结肠炎模型，对穿心莲内酯的治疗作用进行了初步的评价，结果显示，穿心莲内酯高剂量组 Omg/kg/d) 能延缓模型对照组小鼠体重降低的趋势；与模型对照组比较，能显著降低结肠指数（ ><0.01 )，改善结肠病理组织学变化，结肠比重减少率为 58.96%。综合上述指标，可以明确穿心莲内酯对小鼠的结肠炎具有明显的改善作用，具有一定的治疗溃疡性结肠炎的作用，也可用于克罗恩病。药效研究二：穿心莲内酯对葡聚糖硫酸钠诱发的溃疡性结肠炎疗效研究

1 实验目的

评价穿心莲内酯对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎药效。

2 实验动物

BALB/c^ 鼠， SPF级； 84只，雌雄各半； 18~22g_;购于广东省医学实验动物中心；许可证号： SYXK (粤） 2008-0002。动物词养条件： 7只 /大箱，群养，词养温度与湿度： 20-26°C， 40-70%, 采用 10h/14h 昼夜间断照明；词养室条件始终保持稳定，以保证试验结果的可靠性。喂以全价颗粒词料（由广东省医学实验动物中心提供）。自由进食饮水，由饮水瓶自由摄取。

3 主要实验仪器与试剂

3.1主要实验仪器

3.1.1电子天平，精度： O.OOlg, 中山衡新电子有限公司；

3.1.2全自动生物组织脱水机（TS-12N, 孝感宏业医用仪器有限公司）；

3.1.3生物组织包埋机（BM-V II , 孝感宏业医用仪器有限公司）；

3.1.4石蜡切片机（RM2135, 德国 Leica公司）；

3.1.5摊片烤片机（CS-V I , 孝感宏业医用仪器有限公司）；

3.1.6生物组织自动染色机（RS-18 II , 孝感宏业医用仪器有限公司）；

3.2试剂

3.2.1穿心莲内酯：由天士力现代中药新资源有限公司提供，批号： 20140508; 纯度 >95%；

3.2.2阳性对照药：美沙拉嗪肠溶片，批号： 140225，葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司； 3.2.3葡聚糖硫酸钠（DSS ): 购于 MPBIO公司。

4剂量设计与分组

4.1 分组：将检疫合格的 84只小鼠随机分为模型对照组、阳性对照组、供试品灌胃低剂量组、供试品灌胃高剂量组、供试品灌肠低剂量组、供试品灌肠高剂量组，共 6组， 14只 /组。各组动物每天饮用 5%葡聚糖硫酸钠（DSS) 溶液，连续 14天，建立溃疡性结肠炎模型。在给予 5%DSS饮用水的第 2天开始给予药物治疗。

4.2剂量：本实验中所有组的小鼠给药剂量均根据客户要求设计，灌肠组和灌胃组采用同样的给药剂量。模型对照组（不给药）、阳性对照组（美沙拉嗪肠溶片， 227.5 mg-kg-'-d"¹ ), 穿心莲内酯灌胃低剂量组（60mg.kg— ^d—¹ ) 穿心莲内酯灌胃高剂量组（180mg.kg— ^d—¹ ) 穿心莲内酯灌肠低剂量组（60 mg-kg-'-d"¹ ), 穿心莲内酯灌肠高剂量组（180 mg.kg— ^d— 。 5 实验方法

5.1溃疡性结肠炎造模方法：各组动物每天饮用 5% DSS溶液，连续 14天。

5.2给药方法：小鼠从开始造模的第 2天起，每天灌胃或灌肠 1次，给药体积均为 1 mL/lOOg, 连续给药 14天。

5.3实验取材方法：末次给药 2h后，颈椎脱曰处死小鼠，开腹分离结肠，沿肠系膜缘剪开肠腔， 4°C 生理盐水冲洗，平铺在塑料板上。

5.4疾病活动指数评估方法：于给药第 7天和第 14天评估疾病活动指数。评估方法：结合小鼠体重下降百分率（体重不变为 0， 1-5为 1分， 5-10为 2分， 10-15为 3分，大于 15为 4分）、大便黏稠度（正常为 0，松散的大便为 2分，腹泻为 4分）和大便出血（正常 0分，隐血阳性为 2分，显性出血为 4 分）三种情况进行综合评分，将 3项结果的总分除以 3即得到 DAI值。即 DAI= (体重指数 +大便形状 +出血情况） /3。

6检测指标

6.1观察：从实验开始至实验结束每天观察动物的一般临床表现，并记录小鼠的粪便、精神状态、是否死亡等日常情况。

6.2体重：从实验开始至实验结束每周记录体重一次。

6.3 计算疾病活动指数 (DAI): 在给药的第 7天和第 14天，计算每只小鼠的疾病活动指数 (DAI)，以评估疾病活动情况。

6.4 留取距肛门 8~10cm的结肠粘膜组织，石蜡包埋，常规 HE染色，镜下观察结膜粘膜损伤，进行组织学损伤评分，指标包括溃疡炎症肉芽肿、纤维化及病变深度。

7 统计方法

计量资料以均数±标准差（；± s ) 表示，所有数值变量均采用 SPSS13.0进行单因素方差分析，组间比较采用 t检验，以 ><0.05确定差异有统计学意义。

8 实验结果

造模 7d后模型对照组的所有动物均可观察到大便松软或腹泻、血便及体质量减轻，而治疗组的大便较成形、血便出现率较模型组略轻。实验过程中未见动物死亡。

8.2对疾病活动指数（DAI) 的影响

各实验组疾病活动情况比较， DSS组在饮用 DSS后第 3-5天出现腹泻，隐血试验阳性，第 5-7天均出现不同程度的肉眼血便。阳性对照组及穿心莲内酯高剂量灌肠组在第 3-5天同样出现了腹泻和隐血试验阳性，但第 5天后没有小鼠出现明显的肉眼血便。给药 14天后，阳性对照药、穿心莲内酯灌肠高剂量组出现血便数、腹泻等较模型组少， DAI评分指数与模型对照组比较明显降低（P<0.01 ); 穿心莲内酯灌胃高剂量组出现血便数、腹泻等情况有一定减少趋势，但与模型对照组比较无统计学差异。具体实验数据见表 3。

表 3各组小鼠 DAI评分（x±SD) 阳性对照药组 227.5 1.31土 0.14 1.10+0.55 穿心莲内酯灌胃低剂量组 60 1.63+0.99 2.01±0.80

穿心莲内酯灌胃高剂量组 180 1.43+0.38 1.64+0.83

穿心莲内酯灌肠低剂量组 60 1.67土 0.65 1.77土 0.95

穿心莲内酯灌肠高剂量组 180 1.36土 0.64 1.35+0.18

与模型对照组比较： **P<0.01

9. 结果与讨论

葡聚糖硫酸钠（D_eXt_{ran SU}lf_at_eSOdi_Um, DSS ) 诱导的模型目前机制尚未阐明，可能与巨噬细胞功能障碍、肠道菌群失调和 DSS的负电荷影响结肠上皮 DNA合成、抑制上皮细胞增生、破坏肠黏膜屏障有关，是研究人类炎性肠病较为理想的模型。实验结果显示，穿心莲内酯灌肠高剂量（ISOmg/kg ) 组给药 7天即可降低肉眼血便的发生，给药 14天可改善模型小鼠血便、腹泻的发生， DAI评分较模型组有明显降低（ ><0.01 )，对溃疡性结肠炎有一定的保护作用。药效研宄三：穿心莲内酯对 TNBS诱导溃疡性结肠炎的药效研究

1. 实验目的

评价穿心莲内酯对 TNBS诱导溃疡性结肠炎药效。

2. 实验动物

SD大鼠， SPF级； 84只，雌性各半； 180~220g; 购于广东省医学实验动物中心；许可证号： SYXK (粤） 2008-0002。动物词养条件： 5只 /笼，群养，词养温度与湿度： 20-26°C， 40-70 % , 采用 10h: 14h 昼夜间断照明；词养室条件始终保持稳定，以保证试验结果的可靠性。喂以全价颗粒词料（由广东省医学实验动物中心提供）。自由进食饮水，由饮水瓶自由摄取。

3. 主要实验仪器与试剂

3.1 主要实验仪器

3.1.1电子天平，精度： 0.001g，中山衡新电子有限公司；

3.1.4石蜡切片机（RM2135 , 德国 Leica公司）；

3.1.5摊片烤片机（CS-V I , 孝感宏业医用仪器有限公司）；

3.2试剂：

3.2.1穿心莲内酯：批号： 20140508；纯度 >95%；

3.2.2阳性对照药：美沙拉嗪肠溶片；批号： 140225；葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司； 3.2.3三硝基苯磺酸（TNBS ) ：购于 SIGMA公司；批号： SLBG2566V

4. 剂量设计与分组

4.1分组：将检疫合格的 84只大鼠全部用于溃疡性结肠炎的造模，将造模成功的大鼠随机分为模型对照组、阳性对照组、穿心莲内酯灌胃低剂量组、穿心莲内酯灌胃高剂量组、穿心莲内酯灌肠低剂量组、穿心莲内酯灌肠高剂量组，共 6组， 14只 /组。

4.2剂量：灌肠组和灌胃组采用同样的给药剂量。模型对照组（不给药）、阳性对照组（美沙拉嗪肠溶片， 420mg.kg— ^d—¹ ) 穿心莲内酯灌胃低剂量组（30mg.kg— ^d—¹ ) 穿心莲内酯灌胃高剂量组 ( Wmg-kg-'-d-¹ ) , 穿心莲内酯灌肠低剂量组 OOmg-kg-'-d"¹ ) , 穿心莲内酯灌肠高剂量组 ( 90 mg-kg- (1-

5. 实验方法

5.1溃疡性结肠炎造模方法：将大鼠麻醉，将直径 2mm的乳胶管经肝门轻轻插入大鼠体内大约 8cm 处，用注射器一次性注入 TNBS的 50%乙醇溶液到大鼠的肠腔内（TNBS 125 mg/kg) ，每只 0.5 mL。将大鼠的尾部提起，倒置 30s使造模剂充分渗透如大鼠的肠腔。

5.2给药方法：灌胃和灌肠给药体积均按 l mL/lOOg给予，每天 1次，连续给药 5天。

5.3实验取材方法：末次给药 2h后，脱颈椎处死大鼠，开腹分离结肠，沿肠系膜缘剪开肠腔， 4°C生理盐水冲洗，平铺在塑料板上。

5.4结肠大体形态损伤评分方法：参照 Bjelkengren G, Aronsen KF, Augustsson NE,etc. Radioprotective effect of local administration of lysine vasopressin and triglycyl lysine vasopressin on the rectal mucosa in r_at_S[J]. A_Ct_a On_C0l,1995,34(4):487-92.中的黏膜损伤计分方法，记录黏膜损伤分数：点线状出血、小红斑（<lmm ) 计为 1分；片状出血、大红斑（ = lmm) 计为 3分；糜烂和溃疡计为 5分。

6. 检测指标

6.1 观察：从实验开始至实验结束每天观察动物的一般临床表现一次。

6.2体重：实验开始和实验结束时分别记录体重一次。

6.3 肉眼观察结肠损伤程度，进行结肠大体形态损伤评分，指标包括出血点、片状出血和溃疡。

7. 统计方法

计量资料以均数±标准差（；^± ) 表示，所有数值变量均采用 SPSS13.0进行单因素方差分析，组间比较采用 t检验，以 ><0.05确定差异有统计学意义。

8. 实验结果

8.1穿心莲内酯对大鼠一般状态的影响

模型对照组的大鼠第 1天即出现不成形稀便，大便次数增多，第 2-3天伴有黏液，症状持续至给药结束；阳性对照组（420mg/kg)大鼠第 1天即出现不成形稀便，第 5-6天绝大部分大鼠稀便症状消失；穿心莲内酯灌胃高剂量组（90mg/kg) 及灌肠高剂量组（90mg/kg) 大鼠第 1 天即出现不成形稀便，第 2-3天稀便症状逐渐消失，第 4-5天完全消失。

8.2 穿心莲内酯对溃疡性结肠炎的影响

模型对照组的大鼠肠壁增厚、皱褶消失并出现大面积坏死，肠黏膜广泛充血、水肿并多处可见明显的溃疡灶；阳性对照组肠壁轻度增厚、皱褶部分消失并出现小面积坏死，多处可见肠黏膜充血、水肿，溃疡面积较模型对照组有所缩小（Ρ<0.05 ) _; 穿心莲内酯灌肠高剂量组（90mg/kg)大鼠结肠病变明显减轻，肠壁无明显增厚，皱褶正常，肠黏膜无明显充血，仅局部可见水肿和极小面积坏死，溃疡面积较模型对照组和阳性对照组有显著性缩小（ ><0.01 )，与高剂量灌胃组比较也有缩小（ ><0.05 )。具体数据见表 4及图 2。

表 4穿心莲内酯不同给药方式对大鼠溃疡性结肠炎的影响

与模型对照组比较: *： P<0.05 _; **： P<0.01

9. 结论

TNBS作为一种半抗原，多与乙醇合用进行造模。该模型的机制是乙醇造成肠黏膜损伤后， TNBS 起半抗原作用渗入结肠组织，与组织蛋白等高分子物质结合，形成全抗原，引起以 TW为主的免疫应答, 继而导致与人类 CD相似的炎症。

实验结果显示，穿心莲内酯可以改善 TNBS所致的大鼠结肠炎模型的腹泻症状，在结肠损伤及溃疡率的改善方面也有一定的效果，且相比于穿心莲内酯灌胃高剂量组，穿心莲内酯灌肠高剂量组在改善结肠损伤及溃疡率方面效果更强（Ρ<0.05 )，说明直肠局部给药较灌胃给药在溃疡性结肠炎的改善方面更能体现其作用，有一定的使用优势。药效研宄四：斑马鱼克罗恩病模型的治疗效果

1. 斑马鱼克罗恩病模型药效评价浓度摸索

配制含有 0 g/mL、 0.1 g/mL、 1 g/mL、 10 g/mL、 100 g/mL和 500 g/mL穿心莲内酯浓度的野生型 AB系斑马鱼克罗恩病模型的养鱼用水（向每升反渗透水中加入 200mg速溶海盐，电导率为 480~510 μΞ/cm, pH为 6.9~7.2，硬度为 53.7~71.6 mg/L CaC0₃)。各浓度均处理 30尾斑马鱼，在药物处理期间，每天统计各组的斑马鱼死亡数量并及时地移除已死亡的斑马鱼。药物处理结束后，统计各实验组的斑马鱼死亡数量，使用 JMP统计学软件绘制最佳的浓度效应曲线，并计算 MNLC。通过浓度摸索实验发现，药物在二甲基亚砜（DMSO ) 中的溶解度约为 250mg/ml。给药方式为将药物溶于养鱼用水，发现 500 ug/ml时，药物出现析出，且斑马鱼均未出现死亡或毒性反应。因此，本实验中选取以下四个浓度对该候选药物进行克罗恩病的药效学评价： 50 g/ml、 10(^g/ml、 250 g/ml和 50(^g/ml。

2. 穿心莲内酯对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效果

根据试验例 1浓度摸索实验结果，设置 4个浓度的治疗组对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效果进行评价，分别为 50 g/ml、 100 μ_ξ/πύ, 250 g/ml和 500 g/ml，同时设置阳性对照组（泼尼松龙给予组，泼尼松龙在养鱼用水中的终浓度为 10μΜ)、空白对照组、克罗恩病模型组。

采用 TNBS ( 2,4,6-三硝基苯磺酸）诱发斑马鱼克罗恩病模型（主要表现出炎症），向各实验组中随机分入 30尾斑马鱼。采用本发明穿心莲内酯药物给予组（上述 4个浓度组）、泼尼松龙（阳性对照组）、辅料（辅料给予组）对所述斑马鱼处理 48小时后，每组随机选取 10尾斑马鱼在显微镜下观察和拍照。采用图像分析软件对所得到的图片进行分析。同时，在显微镜下观察各试验药物处理后的斑马鱼肠粘膜厚度、肠腔直径和肠腔面积，并对肠腔直径和肠腔面积进行定量分析。根据各组的肠腔面积，计算各试验药物对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效率，所述治疗效率的计算公式如下：

治疗效率（％) =[1- (给予组-空白对照组) /(模型组 -空白对照组 )]χ100%

统计学处理结果以平均值 ±SE表示。多组间比较采用方差分析进行，两组间比较采用 Dimnett's T- 检验进行， ><0.05表示差异在统计学上显著。

如图 3所示，空白对照组和溶剂对照组斑马鱼肠粘膜光滑，形态学完整，肠张力明显，肠褶皱规则；克罗恩病模型对照组斑马鱼肠腔扩张，肠腔面积增大，肠粘膜变薄，肠褶皱不规则、平坦或消失；阳性对照药（泼尼松龙）治疗后，克罗恩病斑马鱼肠腔扩张缩小，肠腔面积减小，肠张力和肠褶皱明显恢复；穿心莲内酯低浓度（50ug/ml ) 处理后，克罗恩病斑马鱼肠腔面积有一定的缩小，肠张力、肠褶皱恢复不明显；高浓度（100、 250、 500ug/ml) 穿心莲内酯则能有效改善结肠炎肠粘膜组织形态学，肠腔扩张明显缩小，面积接近正常，肠张力、肠褶皱亦基本恢复。

如图 4和图 5所示，阳性药泼尼松龙治疗后，斑马鱼肠腔面积缩小（76±9.3 ) %, 即对克罗恩病治疗效率为（76±9.3 ) %； 50ug/ml穿心莲内酯对斑马鱼克罗恩病有一定的治疗效果，肠腔面积缩小了（38 ± 12.9 ) %, 但与模型对照组相比，统计学差异不显著（ >0.05 ) ; 高浓度（100、 250和 500ug/ml ) 穿心莲内酯组斑马鱼肠腔面积分别缩小 (即治疗效率) (49 + 8.9 ) %、 (65 ± 14.7 ) %和 ( 65 ± 10.1 ) %, 与模型对照组相比，统计学差异显著或非常显著（ ><0.05和 ><0.01 )。

如图 6和表 5所示，空白对照组和溶剂对照组斑马鱼肠组织内可见少量中性粒细胞；克罗恩病模型对照组肠腔扩张明显，肠组织内有大量的中性粒细胞浸润，炎症明显；阳性对照药（泼尼松龙）能显著减少克罗恩病组织内的中性粒细胞，按肠腔内中性粒细胞浸润数计算，炎症消退率为（72±4.14) %, 与克罗恩病模型组比较，统计学差异极显著（p<0.001 ) _; 穿心莲内酯各浓度（50、 100、 250和 500ug/ml ) 均显著减少克罗恩病斑马鱼肠组织内中性粒细胞浸润，促进炎症消退，对克罗恩病组织炎症消退率分别为 (45+3.74) % 、 (46+3.74) %、 (63+4.42) %和 (79+8.98 ) %, 与克罗恩病模型组相比，统计学差异极显著（p< 0. 001 )。

表 5 克罗恩病斑马鱼模型的中性粒细胞荧光评价（平均值士 SE， n=10)

相对于模型对照组， * P<0.001 药效研宄五： pH依赖型肠溶靶向制剂的药效研宄

体外释放度实验将上述优选处方中的两个处方制备得到的微丸进行体外释放测定，相当于 150mg穿心莲内酯的肠溶靶向微丸装入胶囊后测定释放度。采用中国药典溶出度第一法，转速为 100转 /分钟，不同 pH盐溶液为释放介质（lOOOmL) 。按中国药典规定取样后用 HPLC测定不同时间段内药物释放量。结果见图 7和图 8，其中，处方 1为所有处方中释放速度最快的；处方 7的释放速度最慢，其他处方介于两者之间。实施例

1. 穿心莲内酯肠溶片和肠溶胶囊的制备例

实施例 1-1 肠溶片的制备

穿心莲内酯的提取：穿心莲叶用 95% (v/v) 乙醇浸泡，所得乙醇浸泡液用活性炭脱色，脱色液蒸馏回收乙醇后，得到浓缩液，将浓缩液静置，得到粗晶品。该粗晶品加 15倍量 95% (v/v) 乙醇加热溶解，活性炭脱色，趁热过滤，静置，重结晶，得淡黄色重结晶品，再经蒸馏水、氯仿、甲醇洗涤精制，得到穿心莲内酯成品；

在上述穿心莲内酯成品中，加入适量辅料，按照常规方法制备得到肠溶片。

实施例 1-2肠溶胶囊的制备

穿心莲内酯的提取方法同实施例 1-1。

在上述穿心莲内酯成品中，加入适量辅料，按照常规方法制备得到肠溶胶囊。

实施例 1-3 颗粒剂的制备

穿心莲内酯 100g

微晶纤维素 50g

乳糖 50g

淀粉 50g

蔗糖 250g

制成颗粒剂 500g 工艺：

穿心莲内酯的提取方法同实施例 1-1。另外，穿心莲内酯及处方中其它辅料分别过 100目筛，然后混合均匀，用适量水制软材， 14目筛制粒，整粒。

实施例 1-4肠道栓剂的制备

将原料按照实施例 1-3的配方混匀，然后加入基质，用常规方法制成肠道栓剂。

2. 穿心莲内酯 pH依赖型肠溶靶向微丸的实施例和制备例

首先，需要说明的是，如下实施例和制备例中的百分比均为重量百分比。

实施例 2-1

穿心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层由如下配方 (单位: g) 组成：

空白丸芯穿心莲内酯 Eurdragit SlOO 增塑剂抗粘剂表面活性剂 200 50 15 2.1 4.5 1.00

其中，所述空白丸芯为 600微米的空白蔗糖丸芯；增塑剂为柠檬酸三乙酯；抗粘剂为滑石粉；表面活性剂为十二垸基硫酸钠；

肠溶包衣层含 Eudragit L100-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L100-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L100-55的 30%;其包衣增重为 5%。实施例 2-2

其中，所述空白丸芯为 200微米的微晶纤维素；增塑剂为癸二酸二丁酯；抗粘剂为单硬脂酸甘油酯; 表面活性剂为吐温 80;

肠溶包衣层含 Eudragit L100-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L100-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L100-55的 30%; 其包衣增重为 30%。

实施例 2-3

其中，所述空白丸芯为 400微米的空白蔗糖丸芯；增塑剂为丙二醇；抗粘剂为滑石粉；表面活性剂为十二垸基硫酸钠；

肠溶包衣层含 Eudragit L100-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L100-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L100-55的 30%;其包衣增重为 8%。实施例 2-4

其中，所述空白丸芯为 500微米空白蔗糖丸芯；增塑剂为丙二醇、抗粘剂为滑石粉；

肠溶包衣层含 Eud_ragit L30D-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L L30D-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L30D-55的 30% ; 其包衣增重为 20%。

实施例 2-5

穿心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层由如下配方 (单位： g) 组成:

其中，所述的空白丸芯为 500微米的空白蔗糖丸芯；增塑剂为 PEG; 抗粘剂为滑石粉;

肠溶包衣层含 Eudragit L100-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L100-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L100-55的 30%; 其包衣增重为 28%。

实施例 2-6

其中，所述空白丸芯为 500微米的空白蔗糖丸芯；增塑剂为 PEG; 抗粘剂为滑石粉;

肠溶包衣层含 Eudragit L100-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L100-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L100-55的 30%; 其包衣增重为 15%。

实施例 2-7

其中，所述空白丸芯为 500微米的空白蔗糖丸芯；增塑剂为柠檬酸三乙酯；抗粘剂为滑石粉；肠溶包衣层含 Eudragit L100-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L100-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L100-55的 30%; 其包衣增重为

15%。

实施例 2-8

肠溶包衣层含 Eudragit L100-55、增塑剂、抗粘剂，其中，增塑剂、抗粘剂的选择与上述药物层相同，增塑剂的用量为 Eudragit L100-55的 15%，抗粘剂的用量为 Eudragit L100-55的 30%;其包衣增重为 8%。实施例 2-9 穿心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a; 穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 :2，药物层增重为 20%;

肠溶包含 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b，其包衣增重为 8%。增塑剂、抗粘剂，其用量配比与药物层中聚合物 a与增塑剂和抗粘剂的用量配比相同。

其中，聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。

上述增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉。

实施例 2-10

穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a; 穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 :0.2，增重为 100% ; 肠溶包含 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b，其包衣增重为 20%。

其中，聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 1 :2共聚物；聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 1 : 1 共聚物。

上述增塑剂为癸二酸二丁酯，抗粘剂为单硬脂酸甘油酯。

实施例 2-11

穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a; 穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 : 1.5，药物层增重为 30% ; 肠溶包含 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b，其包衣增重为 10%。增塑剂、抗粘剂，其用量配比与药物层中聚合物 a与增塑剂和抗粘剂的用量配比相同。

实施例 2-12

一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a、增塑剂、抗粘剂、色素、亲水性聚合物和表面活性剂；穿心莲内酯与聚合物 a比例为 1 :2，药物层增重为 100%; 所述增塑剂选自如柠檬酸三乙酯，其用量为聚合物 a用量的 10%; 所述抗粘剂选自滑石粉，其用量为聚合物 a的 25%。

肠溶包衣为 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b，其包衣增重为 20%。增塑剂、抗粘剂，其用量配比与药物层中聚合物 a与增塑剂和抗粘剂的用量配比相同。

上述增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉。

实施例 2-13

一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 pH≥7.0条件下溶解的聚合物 a、增塑剂、抗粘剂；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1.0.5，药物层增重为 80%; 所述增塑剂选自癸二酸二丁酯，其用量为聚合物 a用量的 70%; 所述抗粘剂选自滑石粉，其用量为聚合物 a的 100%。

肠溶包含 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b，其包衣增重为 18%。增塑剂、抗粘剂，其用量配比与药物层中聚合物 a与增塑剂和抗粘剂的用量配比相同。

上述增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉。

实施例 2-14

一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a、增塑剂、抗粘剂；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 : 1，药物层增重为 50%; 所述增塑剂选自丙二醇，其用量为聚合物 a用量的 20%; 所述抗粘剂选自滑石粉，用量为聚合物 a的 30%。

肠溶包含 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b，其包衣增重为 15%。增塑剂、抗粘剂，其用量配比与药物层中聚合物 a与增塑剂和抗粘剂的用量配比相同。

上述增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉。

实施例 2-15

一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a、增塑剂、抗粘剂；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 : 1.5，药物层增重为 60%; 所述增塑剂选自 PEG, 其用量为聚合物 a用量的 50%; 所述抗粘剂选自滑石粉，其用量为聚合物 a的 80%。

肠溶包含 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b，其包衣增重为 16%。增塑剂、抗粘剂，其用量配比与药物层中聚合物 a与增塑剂和抗粘剂的用量配比相同。

其中，聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 1 :2共聚物；聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 1 : 1 共聚物

上述增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉。

实施例 2-16

一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a、增塑剂、抗粘剂；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 : 1.5，药物层增重为 60%; 所述增塑剂选自 PEG, 其用量为聚合物 a用量的 50%; 所述抗粘剂选自单硬脂酸甘油酯，其用量为聚合物 a的 2%。

其中，聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 1 :2共聚物；聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 1 : 1 共聚物。上述增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉。

实施例 2-17

一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a、增塑剂、抗粘剂；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 : 1.5，药物层增重为 60%; 所述增塑剂选自 PEG, 其用量为聚合物 a用量的 50%; 所述抗粘剂选自单硬脂酸甘油酯，其用量为聚合物 a的 20%。

上述增塑剂为柠檬酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉。

上述实施例中的微丸可以采用如下合适的方法进行制备。

制备例 2-1

1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用有机溶剂中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解；向聚合物 a溶液中加入增塑剂、抗粘剂；再加入穿心莲内酯搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；包衣时保持机械搅拌，使所述包衣液为均匀混悬液；

2) 肠溶包衣层的制备

B、采用流化床设备上进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 5%。

制备例 2-2

1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用有机溶剂中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解；向聚合物 a溶液中加入增塑剂、抗粘剂；再加入穿心莲内酯，搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；包衣时保持机械搅拌，使所述包衣液为均匀混悬液；

2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用有机溶剂或水中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解，向聚合物 b溶液中加入增塑剂，抗粘剂搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

B、采用流化床设备上进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 30%。

制备例 2-3

1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用乙醇中，使聚合物 a的浓度为 5%，高速剪切机械搅拌使之充分溶解；继续搅拌均匀，向聚合物 a溶液中加入增塑剂、抗粘剂和表面活性剂十二垸基硫酸钠；再加入穿心莲内酯，搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；包衣时保持机械搅拌，使所述包衣液为均匀混悬液；

B、称取 200微米的空白蔗糖丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，保持微丸物料温度为 25 °C，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在空白丸芯表面，得到载药微丸；

2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用乙醇中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解，向聚合物 b溶液中加入增塑剂、抗粘剂，搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

B、采用流化床设备上进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 8%。

制备例 2-4

1 ) 丸芯上药

B、称取 600微米的空白蔗糖丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，保持微丸物料温度为 35 °C，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述包衣液通过喷枪雾化均匀分散在空白丸芯表面，得到载药微丸；

2) 肠溶包衣层的制备

B、采用流化床设备上进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 20%。

制备例 2-5

1 ) 丸芯上药

B、称取 400微米的空白蔗糖丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，保持微丸物料温度为 32°C，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在空白丸芯表面，得到载药微丸；

2) 肠溶包衣层的制备

B、采用流化床设备上进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 15%。

制备例 2-6

将实施例 2-1至 2-17所述的微丸，制备得到常规颗粒剂或胶囊剂。

Claims

权利要求书

1. 一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，其特征在于，所述穿心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成；其中，所述药物层含有：穿心莲内酯、 ρΗΞ¾7.0条件下溶解的聚合物 a以及辅料；穿心莲内酯与聚合物 a重量比为 1 :2至 1 :0.2，所述药物层增重为 20wt%- 100wt%，优选 30wt%- 80wt% ; 所述肠溶包衣层含有 ρΗΞ¾5.5条件下溶解的聚合物 b以及辅料，肠溶包衣层增重为 5wt<¾-30wt%，优选 8wt%-20wt%, 最优选 10wt%- 18wt%。
2. 如权利要求 1所述的微丸，其特征在于，所述药物层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘剂、色素、亲水性聚合物和表面活性剂；所述肠溶包衣层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘剂。
3. 如权利要求 1所述的微丸，其特征在于，所述聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
4. 如权利要求 1所述的微丸，其特征在于，所述聚合物 a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 1 :2共聚物，和 /或聚合物 b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 1 : 1共聚物。
5. 如权利要求 2所述的微丸，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、 PEG中的一种或多种，其用量为聚合物 a用量的 10wt%-70wt%，优选 10wt%-20wt% ; 所述抗粘剂为滑石粉，其用量为聚合物 a的 25wt<¾-100wt%，优选 30wt<¾-50wt%，或者所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯，其用量为聚合物 a的 2wt%-20wt%，优选 5wt%-10wt%。
6. 如权利要求 1所述的微丸，其特征在于，所述空白丸芯粒的径为 200-600微米、优选 300-500微米，所述空白丸芯占处方量的 10wt%-70wt%、优选 20wt%-60wt%。
7. 如权利要求所 2所述的微丸，其特征在于，各组分的用量配比为空白丸芯:穿心莲内酯:聚合物 a : 增塑剂：抗粘剂：表面活性剂的重量比为 200:(10-100):(10-100):(1-15):(1-30):(0-3)，优选 200:(15-66):(13-74):(2-13.5):(3-27):(0-1.32), 最优选 200:(20- 50):(30- 60):(5- 10):(5- 20):(0.5- 1.2)。
8. 权利要求 1-7任一项所述的微丸的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

( 1 ) 丸芯上药

A、将聚合物 a分散于药用溶剂中，机械搅拌使之充分溶解；向聚合物 a溶液中加入辅料；再加入穿心莲内酯，搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；

B、称取空白丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在所述空白丸芯表面，得到载药微丸；

(2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用有机溶剂或水中，机械搅拌使之充分溶解，向聚合物 b溶液中加入辅料，搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

B、采用流化床设备进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 5wt%-30wt%。
9. 如权利要求 8所述的微丸的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤如下：

( 1 ) 丸芯上药 A、将聚合物 a分散于药用乙醇中，使聚合物 a浓度为 5wt%，机械搅拌使之充分溶解；继续搅拌均匀，向聚合物 a溶液中加入作为辅料的增塑剂、抗粘剂和表面活性剂十二垸基硫酸钠；再加入穿心莲内酯，搅拌均匀，得到聚合物 a包衣液；

B、称取 200-600微米空白蔗糖丸芯置于流化床中，调节空气量使微丸处于理想流化状态，开启加热装置，保持微丸物料温度为 25-35 °C，待物料温度达到预先设定值时开启蠕动泵，使所述聚合物 a包衣液通过喷枪雾化均匀分散在所述空白丸芯表面，得到载药微丸；

(2) 肠溶包衣层的制备

A、将聚合物 b分散于药用乙醇中，高速剪切机械搅拌使之充分溶解，向聚合物 b溶液中加入作为辅料的增塑剂、抗粘剂，搅拌均匀，得到聚合物 b包衣液；

B、采用流化床设备进行包衣，将所述载药微丸投入流化床底喷装置中，将所述聚合物 b包衣液均匀喷涂，形成肠溶包衣层；肠溶包衣层增重为 8wt%-20wt%。
10. —种穿心莲内酯肠溶靶向制剂，其特征在于，将权利要求 1-7任一项所述的微丸制备成颗粒剂或胶囊剂。
11. 穿心莲内酯、权利要求 1-7任一项所述的微丸或权利要求 10所述的靶向制剂用于制备治疗炎症性肠病的药物中的用途。
12. 如权利要求 11所述的用途，其中，所述炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
13. 如权利要求 11或 12所述的用途，其中，所述用途是改善结肠粘连，肠壁红肿增厚和弹性下降。
14. 如权利要求 11或 12所述的用途，其中，所述用途是减少结肠溃疡和出血点、穿孔现象。
15. 如权利要求 11-14任一项所述的用途，其特征在于，将所述药物制成肠溶制剂。
16. 如权利要求 11-14任一项所述的用途，其特征在于，所述药物制成肠溶靶向微丸。
17. 如权利要求 16所述的用途，其特征在于，将所述肠溶靶向微丸制备成颗粒剂或胶囊剂。