CN116059255A - 一种屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用 - Google Patents

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方怡超
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Abstract

本发明公开了一种屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用。本发明提供的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，屎肠球菌亚种INET2作为缓解药源性肝损伤的辅助药物，能够改善药源性肝损伤大鼠肝功能、抗氧化指标、降低血清内毒素水平及调节肠道菌群分布，可以有效地缓解肝损伤相关的病症。

Description

一种屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用
技术领域
本发明属于微生物技术领域，具体地说，涉及一种屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用。
背景技术
药源性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指使用药物时机体受药物或其代谢物毒性作用或发生过敏性反应所引起的肝损伤，为临床常见的药物不良反应之一。可造成DILI的药物包括抗感染药物、抗结核药物及中草药等，其中中草药源性肝损(herb-induced liver injury，HILI)事件占我国DILI事件总数的26.81％(2012-2014)，发生率居首位。随着中药及其制剂在国内外应用的愈发广泛，其安全性问题逐渐引起重视，其中肝毒性为近年来日益凸显的中药安全性问题之一，为中药新药研发、中药产业健康发展及临床安全用药带来了重大挑战。
中药产生肝毒性的原因包括以下几个方面：本身含有肝毒性成分，加工炮制工艺不当，与其他药物配伍不当以及在体内产生反应性代谢(reactive metabolites，RMs)等。中药中具有肝毒性的化学成分主要有生物碱类(千里光中的倒千里光碱、奥索千里光裂碱、天芥菜碱等)、苷类(柴胡中的柴胡皂苷、苍耳子中的苍耳苷等)、毒性蛋白(蓖麻子中的蓖麻毒素等)、萜类及其内酯(黄药子中的黄毒素B等)、蒽醌类(雷公藤中的雷公藤甲素、何首乌中的大黄素等)和重金属(雄黄中的三氧化二砷等)等。
益生菌是指在其摄入一定数量后，能够促进动物或人体原生微生物菌群生长而对宿主产生有益影响的活性微生物。所述益生菌主要包括乳杆菌、双歧杆菌和肠球菌等；它们一般具备特殊的生理活性和保健功能，例如调节宿主的肠道菌群，治疗由抗生素引起的腹泻，降低血脂胆固醇水平，抑制大肠杆菌、幽门螺杆菌等有害菌的感染等。此外，益生菌能够有效清除自由基，提高机体的抗氧化活性；能够调节肠道菌群，降低内毒素含量；同时，益生菌还能够调节机体的免疫系统。益生菌的这些功能为人们提示，其对于缓解药源性肝损伤能够发挥一定的作用。
肠道及肠道菌群与肝脏之间的双向交流关系决定了肠道菌群与药物肝毒性之间的密切联系，肠道菌群组成、肠道屏障功能、肠道代谢酶及肠道代谢物等对药物肝毒性都有一定的影响。此外，肠道菌群及相关代谢物还可通过作用于肝脏中的核受体，影响Ⅱ相解毒酶等的表达，从而对药物肝毒性产生影响。充分理解肠道菌群与药物肝毒性之间的相关性，揭示肠道菌群影响药物肝毒性的机制，有助于将肠道菌群作为靶点降低药物肝毒性的研究与应用。而目前有关益生菌保肝护肝方面的报道相对较少，因此，探索利用益生菌作为食疗性的保健食品来缓解药源性肝损伤具有重要的研究意义，随着人们对药源性肝损伤的日益重视以及益生菌的不断推广应用，利用益生菌及其产品对药源性肝病进行膳食干预将具有极为广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用。
所述屎肠球菌为屎肠球菌亚种INET2。
所述屎肠球菌为菌悬液。
所述药源性肝损伤为京尼平所致药源性肝损伤。
所述屎肠球菌可以制成药物制剂。
所述药物制剂的剂型选自粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂中的至少一种。
所述药物的给药方式为口服。
所述药物制剂还包括其他药学上可接受的载体。
所述其他药学上可接受的载体包括赋形剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、填充剂、润湿剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂中的至少一种。
所述赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、淀粉中的至少一种。
所述粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。
所述稀释剂选自硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、单糖或多糖、高岭土、糖醇、微晶纤维素中的至少一种。
所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚丙烯醛钾、乙醇酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素中的至少一种。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，屎肠球菌亚种INET2作为缓解药源性肝损伤的辅助药物，能够改善药源性肝损伤大鼠肝功能、抗氧化指标、降低血清内毒素水平及调节肠道菌群分布，药源性肝损伤大鼠血液的ALT、AST都明显升高，提示肝损伤，而使用了屎肠球菌后，ALT和AST都降低，逆转了肝损伤生化指标，说明可以有效地缓解肝损伤相关的病症。
附图说明
图1是各组对大鼠血生化指标的影响(Mean SEM，n＝6)示意图。
图2是大鼠肝脏组织病理学观察示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
药物肝损伤模型的建立及动物分组：
实验动物为雄性SD大鼠18只，体重皆为200g。适应环境一周后，动物被随机分为3组，空白对照组、模型组、益生菌组(采用屎肠球菌，具体为屎肠球菌亚种INET2，购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏号为CGMCC1.15321)，每组6只，空白对照组每日灌胃给予生理盐水溶液；模型组和益生菌组：京尼平按鼠重量100mg/kg给与每日灌胃，造成肝脏损伤。一周后，空白对照组继续每日灌胃生理盐水；模型组继续每日灌胃肝损药物京尼平；益生菌组则同时灌胃京尼平以及1×109cfu/ml的屎肠球菌悬液1ml，持续2周。最后一次给药12h后用20％的乌拉坦将大鼠麻醉，麻醉剂量为0.4mL/100g，然后于腹主动脉取血约0.8mL，置于1.5mL离心管中(加肝素抗凝)，4℃下以6000rpm的转速离心5min，取上清转移至新的离心管中，得到血浆样品，用于监测肝功能生化指标；取肝脏和盲肠，肝脏用生理盐水冲洗干净，一部分肝脏样品立即置于组织固定液中进行固定，另一部分立即置于-80℃冰箱内备用。
屎肠球菌对肝损大鼠生化指标的影响：
取血浆样本，用全自动生化指标分析仪检测血浆中丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)等指标，用于监测大鼠肝损伤情况。生化指标测定结果如图1所示，图1是各组对大鼠血生化指标的影响(Mean SEM，n＝6)示意图。A图中****P<0.0001，与空白对照组比较，####P<0.0001，与模型组比较，B图中**P<0.0015，与空白对照组比较，###P<0.0005，与模型组比较。京尼平给药的模型组较空白对照组显著升高，益生菌组大鼠血浆ALT、AST水平都显著降低。图1中A显示京尼平使血中的ALT升高，谷丙转氨酶(ALT)主要存在于各种细胞中，尤以肝细胞为最，整个肝脏内转氨酶含量约为血中含量的100倍。正常时，只要少量释放入血中，血清中其酶的活性即可明显升高。在各种病毒性肝炎的急性期、药物中毒性肝细胞坏死时，ALT大量释放入血中，因此它是诊断病毒性肝炎、中毒性肝炎的重要指标。而使用益生菌之后，ALT明显下降，说明屎肠球菌能逆转药物导致的肝损伤。图1中B显示京尼平使血中的AST升高，谷草转氨酶(AST)主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中。正常时血清中的AST含量较低，但相应细胞受损时，细胞膜通透性增加，胞浆内的AST释放入血，故其血清浓度可升高，提升有肝实质的广泛性损伤，而使用益生菌之后，AST明显下降，说明屎肠球菌能逆转药物导致的肝损伤。
屎肠球菌对肝组织在病理学上的影响：
肝组织切片染色结果如图2所示，图2是大鼠肝脏组织病理学观察示意图。A是模型组；B是空白对照组；C是益生菌组。
模型组：图2中A左图显示视野内少量的肝细胞坏死，胞核固缩深染、碎裂或溶解消失，胞质嗜酸性增强(浅色箭头)。视野内少量的肝细胞轻度变性，胞质疏松淡染(深色箭头)；图2中A右图箭头显示肝小叶内偶见坏死灶，少量的肝细胞坏死，胞核固缩深染、碎裂或溶解消失，胞质嗜酸性增强，周围并伴有少量粒细胞浸润。两张图都说明了药物对肝组织出现了明显的损伤效应。空白对照组、益生菌组未见明显异常。
图2中B空白对照组：视野内肝细胞圆润、饱满；肝板排列规则、整齐，肝窦无明显扩张或挤压；未见明显的炎性细胞浸润。
图2中C益生菌组：视野内肝细胞圆润、饱满；肝板排列规则、整齐，肝窦无明显扩张或挤压；未见明显的炎性细胞浸润。
综上，屎肠球菌能显著降低肝损伤大鼠血的ALT和AST含量，改善肝损伤大鼠的生化指标，通过对肝切片检查，发现其能改善大鼠肝损伤的肝细胞，使其恢复到肝细胞圆润、饱满；肝板排列规则、整齐的正常状态，在病理学上的影响支持了屎肠球菌对肝组织有保护改善作用。说明本发明提供的屎肠球菌亚种INET2可以作为治疗药源性肝损伤的药物使用。
本发明提供的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，屎肠球菌亚种INET2作为缓解药源性肝损伤的辅助药物，能够改善药源性肝损伤大鼠肝功能、抗氧化指标、降低血清内毒素水平及调节肠道菌群分布，可以有效地缓解肝损伤相关的病症。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (7)

1.一种屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述屎肠球菌为屎肠球菌亚种INET2。
3.根据权利要求1所述的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述屎肠球菌为菌悬液。
4.根据权利要求1所述的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述药源性肝损伤为京尼平所致药源性肝损伤。
5.根据权利要求1所述的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述屎肠球菌可以制成药物制剂。
6.根据权利要求5所述的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂的剂型选自粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的屎肠球菌在制备治疗药源性肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服。
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