CN102973515A - 一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种琥珀酸美托洛尔的缓释制剂制备方法。该方法首先将原辅料配比好的溶液包覆在空白丸芯上，形成加药层，再在加药层上包上配制好的溶胀层、缓释层，最终将包覆好的微丸充填在硬胶囊中。本发明操作简单、生产周期短、效率高、成本低、过程可以控制，微丸包衣均匀，外观圆整均一、稳定性好，而且使用方便，充分减少了高血压、心绞痛患者用药频率。

Description

一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法

技术背景

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法，具体为一种琥珀酸美托洛尔的缓释制剂制备方法。

背景技术

近年来，随着人们生活水平的提高，心血管疾病的患病率也呈现不断增长趋势。

美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、心绞痛的常用药物之一。对快速型心律失常的患者，本品可阻断交感神经活性增加的作用，使心率减慢。这主要通过降低起搏细胞的自律性，及延长室上传导的时间。在心肌梗死后患者中，美托洛尔可减少再次心肌梗死的危险，减少心源性死亡特别是心肌梗死后猝死的危险。国内广泛用于高血压、心绞痛的β1受体阻滞剂多为美托洛尔普通片，其清除半衰期为3--4小时，每次需服药2次以上，是典型的剂量依赖型，普通片常常容易造成过高的峰值血药浓度而导致其对β2产生作用，引起对肺功能和血糖等的副作用。琥珀酸美托洛尔，化学名称1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧乙基）苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，能有效降低慢性心衰患者死亡危险，对于治疗高血压也极具疗效，目前，我国临床生产的琥珀酸美托洛尔主要为缓释片。

CN102085195A公布了一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法，该方法采用亲水凝胶型骨架作为缓释手段，以羟丙甲基纤维素与卡波沫的混合物为阻滞材料，工艺简单，材料易得，但是该方法由于卡波沫基质润滑作用较差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂，且量较其他基质大，这就使得本方法生产的琥珀酸美托洛尔缓释片，在一定程度上不易保存，药品本身的含量也受到了影响。

CN102579368A提供了一种美托洛尔缓释微球以及美托洛尔缓释药用组合物及其制备方法，该发明的药用组合物处方简，，具有可控性，包封率高，但是该方法对设备有着及其严格的要求，无形中增加了企业的生产成本，而其制剂的低毒性，大大降低了患者的药品顺应性，如何克服，有待进一步探索研究。

CN102274205A公开了一种琥珀素钠美托洛尔的缓释胶囊及其制备方法，该方法通过制备琥珀素钠美托洛尔微丸，然后再将缓释衣层包覆于含药微丸上制成胶囊，该方法相对于传统工艺而言极具操作性，但是工序比较繁琐，较实践生产有一定局限性。

本发明人通过仔细研究发现，将琥珀酸美托洛尔溶解在纯化水中并加入适当的粘合剂，再均匀喷到已提前在底喷包衣机预热好的空白丸芯上，就可以制备含药丸芯，操作简便，工艺简单，适合企业规模化生产。

发明内容

本发明目的是提供一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法，旨在减少使用者服用频率和减低不良反应发生率。

为实现上述发明目的，本发明一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法，其具体实施方案如下：

本发明所述一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法，其特征在于该缓释制剂主药成分为琥珀酸美托洛尔，微丸组成成份以百分比计如下：

       空白丸芯         30—45%

       药物层           12—35%

       溶胀层           5—20%

           缓释层           8—20% 。

本发明所述一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法，其特征在于该缓释制剂的具体制备工艺如下：

1）          将琥珀酸美托洛尔溶解在纯化水中并加入适当的粘合剂，再均匀喷到已提前在底喷包衣机预热好的空白丸芯上，制备含药丸芯；

2）          将溶胀层所用的药用辅料和表面活性剂溶解在纯化水中并喷到已提前在底喷包衣机预热好的空含药丸芯上；

3）          将2）所得的微丸预热，并将乙基纤维素水分散体喷到微丸上，即得最终缓释微丸，并灌装到硬胶囊中。

本发明所述微丸制剂，其中空白丸芯选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素或糊精中的一种或几种，空白丸芯的规格为18--24目。

本发明所述药物层为琥珀酸美托洛尔和粘合剂，粘合剂选用羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种。

本发明所述溶胀层含具有溶胀性能的药用辅料和表面活性剂，所述药用辅料选自羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述表面活性剂选自聚山梨酯、司盘、肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯。

本发明所述缓释层含水不溶性高分子聚合物，该含水不溶性高分子聚合物为乙基纤维素或丙烯酸树脂类聚物。

本发明所述微丸制备工艺，其特征在于该方法微丸包衣均要提前预热，预热温度为30--55℃，预热时间为10--60分钟。

本发明具有以下优点：

1、工艺制作简单，产品质量稳定生产过程易控制，便于大生产。2、生产全过程中无有害气体生成，产生的粉尘极少。

3、本产品克服了同类药因半衰期短服用频率过多的缺点。

具体实施方式

下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

处方（批量1万粒）：  

         琥珀酸美托洛尔                475g        

         羟丙甲纤维素 E3-LV            30g

            羟丙甲纤维素 E5-LV            150g

         司盘-85                        45g

         乙基纤维素水分散体             1000g 

         空白丸芯                       600g 

1、微丸制备工艺：

分别称取处方量的主药及辅料，并通过100目筛。再称取空白丸芯置于流化床中，开引风机采用真空吸料管把空白丸芯吸入包衣机中，顶缸，开风门，待小丸在流化床中流动状态正常后，开启电加热装置，升温至40℃保持30分钟。将琥珀酸美托洛尔溶于HPMC E3水溶液中，充分搅拌均匀,并用胶体磨磨一遍,再补足纯化水,充分搅拌均匀备用。调节蠕动泵转速至60rPm,调节喷雾压力0.60—0.7mpa,调节喷雾速度至50g/15秒。将琥珀酸美托洛尔与HPMC E3水溶液均匀的包覆在空白丸芯上。在包衣过程中要注意控制包衣材料喷雾速度，一般进风温度控制在40℃—45℃，小丸温度保持在32℃—35℃，出风温度该在30℃—32℃。

量取HPMC E5溶液，加入适量司盘85，搅拌使溶液均匀，作为溶胀层包衣液。另称取含药丸芯，置于流化床中预热30分钟，预热温度控制在35--45℃。然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层。称取乙基纤维素，加蒸馏水稀释，作为控释层包衣液。将包好溶胀层的微丸置于流化床中预热30分钟，预热温度控制在35--45℃。然后将包衣液喷到微丸上，即琥珀酸美托洛尔缓释微丸。

   2、胶囊充填

   根据实测含量，按每粒胶囊含琥珀酸美托洛尔47.5mg充填2号胶囊。

  根据上述工艺制造的产品24小时释放度如下表：

4小时	8小时	12小时	18小时	24小时
					5%--10%	8%--25%	20%--50%	50%--85%	90%以上

实施例2：

  处方（批量1万粒）：  

         琥珀酸美托洛尔                475g        

         羟丙甲纤维素 E3-LV            30g

            羟丙甲纤维素 E5-LV            170g

         司盘-85                        45g

         乙基纤维素水分散体             1250g 

         空白丸芯                       600g 

制备方法：

分别称取处方量的主药及辅料，并通过100目筛。称取空白丸芯置于流化床中，开引风机采用真空吸料管把空白丸芯吸入包衣机中，顶缸，开风门，待小丸在流化床中流动状态正常后，开启电加热装置，升温至40℃保持30分钟。将琥珀酸美托洛尔溶于HPMC E3水溶液中，充分搅拌均匀,并用胶体磨磨一遍,再补足纯化水,充分搅拌均匀备用。调节蠕动泵转速至60rPm,调节喷雾压力0.60—0.7mpa,调节喷雾速度至50g/15秒。将琥珀酸美托洛尔与HPMC E3水溶液均匀的包覆在空白丸芯上。在包衣过程中要注意控制包衣材料喷雾速度，一般进风温度控制在40℃—45℃，小丸温度保持在32℃—35℃，出风温度该在30℃—32℃。

量取HPMC E5溶液，加入适量司盘85，搅拌使溶液均匀，作为溶胀层包衣液。另称取含药丸芯，置于流化床中预热30分钟，预热温度控制在35--45℃。然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层；称取乙基纤维素，加蒸馏水稀释，作为控释层包衣液。将包好溶胀层的微丸置于流化床中预热30分钟，预热温度控制在35--45℃。然后将包衣液喷到微丸上，即琥珀酸美托洛尔缓释微丸。

根据实测含量，按每粒胶囊含琥珀酸美托洛尔47.5mg充填2号胶囊。

 根据实施例1工艺制造的产品24小时释放度如下表：

4小时	8小时	12小时	18小时	24小时
					7%	21%	58%	81%	95%

实施例3：

  处方（批量1万粒）：  

         琥珀酸美托洛尔                475g        

         羟丙甲纤维素 E3-LV            30g

            羟丙甲纤维素 E5-LV            150g

         司盘-85                        45g

         乙基纤维素水分散体             1000g 

         空白丸芯                       600g 

分别称取处方量的主药及辅料，并通过100目筛。称取空白丸芯置于流化床中，开引风机采用真空吸料管把空白丸芯吸入包衣机中，顶缸，开风门，待小丸在流化床中流动状态正常后，开启电加热装置，升温至40℃保持30分钟。将琥珀酸美托洛尔溶于HPMC E3水溶液中，充分搅拌均匀,并用胶体磨磨一遍,再补足纯化水,充分搅拌均匀备用。调节蠕动泵转速至60rPm,调节喷雾压力0.60—0.7mpa,调节喷雾速度至50g/15秒。将琥珀酸美托洛尔与HPMC E3水溶液均匀的包覆在空白丸芯上。在包衣过程中要注意控制包衣材料喷雾速度，一般进风温度控制在40℃—45℃，小丸温度保持在32℃—35℃，出风温度该在30℃—32℃。

量取HPMC E5溶液，加入适量司盘85，搅拌使溶液均匀，作为溶胀层包衣液。另称取含药丸芯，置于流化床中预热30分钟，预热温度控制在35--45℃。然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层；称取乙基纤维素，加蒸馏水稀释，作为控释层包衣液。

   将包好溶胀层的微丸置于流化床中预热30分钟，预热温度控制在35--45℃。然后将包衣液喷到微丸上，即琥珀酸美托洛尔缓释微丸。

   根据实测含量，按每粒胶囊含琥珀酸美托洛尔47.5mg充填2号胶囊。

 根据实施例2工艺制造的产品24小时释放度如下表：

4小时	8小时	12小时	18小时	24小时
					12%	35%	39%	85%	96%

Claims (6)

1.一种治疗高血压、心绞痛的缓释制剂及其制备方法，其特征在于该缓释制剂主药成分为琥珀酸美托洛尔，微丸组成成分以百分比为空白丸芯30～45%、 药物层12～35%、溶胀层5～20%、缓释层           8～20% ，其制备方法为：

1）将琥珀酸美托洛尔溶解在纯化水中并加入适当的粘合剂，再均匀喷到已提前在底喷包衣机预热好的空白丸芯上，制备含药丸芯；

2）将溶胀层所用的药用辅料和表面活性剂溶解在纯化水中并喷到已提前在底喷包衣机预热好的空含药丸芯上；

3）将2）所得的微丸预热，并将乙基纤维素水分散体喷到微丸上，即得最终缓释微丸，并灌装到硬胶囊中。

2.根据权利要求1所述微丸制剂，其中空白丸芯选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素或糊精中的一种或几种，空白丸芯的规格为18--24目。

3.根据权利要求1所述药物层为琥珀酸美托洛尔和粘合剂，粘合剂选用羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述溶胀层含具有溶胀性能的药用辅料和表面活性剂，所述药用辅料选自羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述表面活性剂选自聚山梨酯、司盘、肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯。

5.根据权利要求1所述缓释层含水不溶性高分子聚合物，该含水不溶性高分子聚合物为乙基纤维素或丙烯酸树脂类聚物。

6.根据权利要求1所述微丸制备工艺，其特征在于该方法微丸包衣均要提前预热，预热温度为30--55℃，预热时间为10--60分钟。