CN105708822A - 一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸及其制备方法，该制剂为多层包衣微丸制剂，基本结构由内到外分别为空白丸芯、药物层、溶胀层、时滞层。其中，药物层含有酒石酸美托洛尔、粘合剂和抗粘剂。溶胀层由崩解剂和粘合剂组成。在乙基纤维素有机溶剂中添加非水溶性致孔剂和水溶性致孔剂作为时滞层包衣液。采用流化床包衣技术制备择时释药微丸。本发明提供的酒石酸美托洛尔择时释药微丸具有明显的择时释药特性，可保证4小时的时滞和时滞后较快的释药速度，即时滞后2小时内药物释放量大于90％。本发明所使用的辅料易得且成本低廉，生产工艺简单易操作，且节省时滞层成膜的固化时间，适合工业化生产。

Description

一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

随着时辰药理学的发展，人们发现许多疾病的发作呈现明显的昼夜节律变化，尤其是高血压、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。为有效预防和治疗这些疾病，如能在凌晨给药，治疗效果就会较好。但凌晨病患处于熟睡状态，此时病人服药的顺应性较差。一些常规的速释制剂或缓释制剂，给药后制剂中的药物立即释放，在不易发病的时间体内血药浓度维持在治疗窗内，而在疾病高发的时间段内，体内药物浓度降低至有效治疗浓度以下，从而延误了有效治疗时机。而且给予缓释制剂又易因持续高血药浓度造成受体敏感性降低。口服脉冲式给药系统是依据人体生理节律变化和时辰药理学的原理设计的新型给药系统，能够避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。口服脉冲给药制剂能够根据人体生物时间节律的特点，利用辅料的“智能”特性，设计了在晚间或睡前给药而在凌晨释药的制剂，只要调节好高分子聚合物时滞层以及溶胀层的增重，可在预定时间释药，达到“及时预防”的目的。

心绞痛是缺血性心肌病的常见症状，由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供血不足，心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起。文献报道心绞痛病人在凌晨期间心性猝死率最高，这与心肌缺血的昼夜波动相一致。凌晨期间血压上升较快，交感神经活动增强，血中儿茶酚胺含量升高，使血压增高，心率加快，心肌耗氧量增加，加重心肌缺血，易发生恶性心律失常和心性猝死。若在心绞痛发作高峰期前1-2小时，血药浓度达到有效治疗浓度，则可预防心性猝死的发生。因此，理想的给药模式是脉冲式给药：即睡前服药，时滞期内不释药，凌晨心绞痛发作高峰期迅速释药，达到有效预防的目的。在人体不需要药物的时候不给药，降低受体耐受性。

酒石酸美托洛尔(metoprololtartrate，MT)是一种极易溶解于水的药物，它是β₁受体阻断药，临床上广泛用于心绞痛、心肌梗死、高血压等心血管疾病的治疗。此药能有效降低人体内儿茶酚胺的浓度，增加心肌供血量和减少心肌耗氧量，因此对心绞痛合并急性心力衰竭有很好的治疗效果。目前上市的有酒石酸美托洛尔的速释和缓释制剂，未见酒石酸美托洛尔择时释药制剂。

本发明采用双层膜时控-爆破法制备酒石酸美托洛尔择时释药微丸，在载药丸芯外包以亲水凝胶溶胀层，再用惰性高分子材料对外层进行包衣。当胃肠液透过高分子外层进入溶胀层时，内部的崩解剂会逐渐水合溶胀，将外层时滞层涨破达到快速释药的目的。调节溶胀层和时滞层的组成和厚度可以调节滞留时间和释药速率。将载药丸芯作为内核，以溶胀材料为内层溶胀层，乙基纤维素有机溶媒包衣为外层时滞层。通过调节溶胀层材料种类及增重，时滞层包衣增重，时滞层中水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂的种类及用量，制备得到的酒石酸美托洛尔具有较长的时滞和较快的释药速度。

天津药物研究院发表了一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂专利(CN101269056B)。该专利公开了美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂的组成及其制备方法，该制剂为多层包衣微丸制剂，基本结构由内到外分别为含主药速释丸芯、碱性层、迟滞层。其中的迟滞层含有聚丙烯酸树脂III，碱性层为药用无机碱性辅料。其释药机制为：水透过迟滞层膜缓慢向制剂内部的碱性层渗透，通过控制迟滞层厚度可以控制迟滞时间，当水分渗透到碱性层时，溶解碱性辅料，形成了一个pH大于7的内部微环境，使得时滞层中的聚丙烯酸树脂III溶解，迟滞层膜结构被破坏，外部水分迅速渗入，活性物质很快被溶解并释放，达到脉冲释放药物效果。本发明人按该专利实施例3的处方制备释药微丸，并对其进行影响因素试验。高湿条件(RH92.5)放样10天，按照该专利实施例中所要求的体外释放条件，进行释放度测定。发现该微丸的时滞明显缩短。其原因可能为，迟滞层是由pH依赖的聚丙烯酸树脂III制成，与碱性层直接接触，在高湿条件下，水分透过迟滞层溶解碱性辅料，迟滞层内pH升高，将迟滞层材料部分溶解，时滞变短。本发明采用时控-爆破法制备酒石酸美托洛尔择时释药微丸，其释药机制为介质中水分通过外层衣膜进入溶胀层，溶胀层中崩解剂吸水膨胀，当其膨胀力大于外层衣膜的张力时，外层衣膜破裂，随即触发药物的释放。

本发明属于一种择时释药微丸，制剂的目标是经一定时滞后迅速释放药物，其具有二个鲜明的释药特征：延时和快速释药。为保证时滞，微丸外层需包裹一层水不溶性高分子材料，因此时滞后药物快速释放，存在工艺上的难度。选择乙基纤维素有机溶剂包衣作为时滞层包衣材料，可保证较长的时滞。但是，乙基纤维素成膜致密，且具有一定的韧性，而常规的水溶性致孔剂的致孔能力有限，因此，时滞后的释药速度不够理想。本发明通过在时滞层中加入非水溶性的致孔剂，可以使得乙基纤维素膜的韧性降低，增加时滞层膜的脆性，在保证时滞的前提下有效提高了药物的释放速度，达到了时滞后的快速释药效果。与苏丽丝作为时滞层材料相比，本发明时滞层材料价格低廉，包衣后成膜无需固化，节省时间，制剂稳定性好，时滞时间较长。

发明内容

本发明针对心血管疾病发作的时辰节律性，提供一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸制剂。用于睡前服药，经过一段时滞后快速释药，使患者在凌晨疾病症状加剧时获得有效血浓，从而降低患者因无法及时服药而危及生命的风险。时滞长短为约4小时，4小时的时滞期内释药量低于含药量的10％；时滞后的2小时期间内释药量为含药量的90％以上。制剂在光照、高温、高湿的条件下放样均较为稳定，制备的酒石酸美托洛尔择时释药微丸，其药物的体内外释放均能达到延时快速释药效果。

本发明采用衣膜破裂型多层包衣技术实现。基本结构由内到外分别为空白丸芯、药物层、溶胀层、时滞层。由于酒石酸美托洛尔的吸湿性较为严重，因此在载药微丸的制备过程中，采用高分子材料的水溶液作为粘合剂时易出现微丸粘连的现象，即使外加抗黏剂也未明显改善。但采用高分子材料的有机溶液作为粘合剂时，通过加入抗黏剂，可使包衣顺利进行，且包衣效率较高。

酒石酸美托洛尔载药微丸外包一溶胀层，其目的是溶胀层中的崩解剂吸水后膨胀而产生足够的溶胀压，致使时滞层衣膜破裂，达到时滞期后迅速释药的目的；同时，溶胀层可防止溶解度较大的药物在制备、储存过程中发生迁移，起到防潮，提高制剂稳定性的作用。

研究发现，溶胀层的材料及厚度对择时释药微丸的时滞和释药速度有显著影响。溶胀材料选用交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素时，能获得较快的释药速度。随着溶胀层厚度的增加，时滞先变长后变短。这可能是由于溶胀层较薄时，起到阻止丸芯上的药物与溶出介质接触的作用，此时，溶胀层厚度增加，时滞变长；当溶胀层较厚时，溶胀层起到吸水后膨胀且撑破时滞层的作用，此时，溶胀层厚度增加，时滞变短。随着溶胀层厚度增加，微丸释药速度加快。因此，溶胀层重量范围在18％-24％时，微丸时滞达4h，时滞后2h，释药量达90％以上。

酒石酸美托洛尔择时释药微丸的时滞层处方中，在乙基纤维素有机溶剂包衣液中加入水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂，通过调节二者用量及时滞层包衣增重，能够灵活改变时滞长短和释药速率，且价格低廉，节省时间，制剂稳定性良好。研究发现，水溶性致孔剂对微丸的时滞有较大的影响。随着水溶性致孔剂用量减少，微丸时滞变长，但是，时滞后微丸的释药速度不够迅速；非水溶性致孔剂对微丸释药速度有显著影响，随着非水溶性致孔剂用量增加，时滞后微丸释药速度加快，但是，其控制释药的能力较弱，时滞难以控制。如果将两者以一定比例联合使用，可达到理想的时滞和快速释药的目的。常采用的水溶性致孔剂有聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、乳糖等；采用的非水溶性致孔剂有微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉等。

试验研究发现，随着水溶性致孔剂用量的增加，时滞层衣膜上的孔道增多，胃肠液透过时滞层衣膜的速度明显加快，微丸的时滞随之变短。在时滞层中添加一定比例的水溶性致孔剂，水溶性致孔剂用量分别为5％、10％、15％、20％，制备四组微丸，体外释放结果见图1。如图1所示，当水溶性致孔剂用量为15％-20％时，微丸时滞约为3小时，时滞较短，无法满足预期时滞；当水溶性致孔剂用量为5％-10％时，微丸时滞约为4小时，时滞时间较长，达到预期时滞，但时滞后2小时累积释放度约为80％，释药速度不够快。

进一步试验发现，为提高微丸在时滞后的释药速度，可在时滞层中添加一定比例的非水溶性致孔剂。分别制备两组微丸，均在时滞层中添加7％的水溶性致孔剂，其中一组另添加30％的非水溶性致孔剂，体外释放结果见附图2。如图2所示，当时滞层中仅添加水溶性致孔剂时，微丸在时滞2小时后累积释放度约为80％，释药不够迅速；当水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂联合使用时，微丸在时滞后2小时后累积释放度大于90％，释药速度显著提高。其原因可能为：水溶性致孔剂在时滞层衣膜中需先溶胀后溶解，其形成的水凝胶层可阻止水分进一步进入衣膜；相反，非水溶性的致孔剂不溶胀，直接可从时滞层衣膜上脱落。同时，非水溶性致孔剂的加入也可使衣膜变脆。如果将两者以一定的比例在时滞层中联合使用，可达到理想的时滞和释药速度。

改变非水溶性致孔剂的用量比例，在时滞层中分别加入10％、20％、30％、40％的非水溶性致孔剂和5％的水溶性致孔剂，分别制备四组微丸，体外释放结果见图3。如图3所示，非水溶性致孔剂用量为10％时，时滞后2小时微丸的累积释放度不足90％，释药速度较慢；非水溶性致孔剂用量在20％-30％时，时滞后2小时微丸的累积释放度大于90％，释药速度较快；非水溶性致孔剂用量在40％时，由于大量添加非水溶性致孔剂对微丸时滞层成膜影响较大，造成了微丸在4小时左右发生药物突释。因此，水溶性致孔剂用量在5％-10％范围内，非水溶性致孔剂在20％-30％范围内，微丸可以达到理想的时滞和快速释药的效果。

研究发现，时滞层的厚度、水溶性致孔剂的用量及非水溶性致孔剂的用量对择时释药微丸的时滞和释药速度有显著影响。随着时滞层厚度减少、水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂用量增加，均能使微丸的时滞减少、释药速度加快；但是，当时滞层厚度过少、水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂用量过多时，微丸时滞小于4h，无法达到预期的释药目的。因此，时滞层重量范围在19％-22％时，水溶性致孔剂用量在5％-10％时，非水溶性致孔剂用量在20％-30％时，微丸时滞达4h，时滞后2h，释药量达90％以上。

在此基础上，形成了本发明的技术方案，本发明的择时释药微丸制剂，其活性成分为酒石酸美托洛尔，在空白丸芯上包裹药物层，外层时滞层用水不溶性的乙基纤维素有机溶剂包衣，在药物层和时滞层之间是溶胀层。通过在乙基纤维素有机溶剂包衣液中添加一定比例的水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂，可达到微丸经一定时滞后的迅速释药的目的。

以微丸总重量计，从内到外各层的重量分别优选：空白丸芯36％-47％，药物层15％-18％，溶胀层18％-24％，时滞层19％-22％。其中，水溶性致孔剂的用量占时滞层聚合物干重的5％-10％，非水溶性致孔剂用量占时滞层聚合物干重的20％-30％。

上述微丸制剂，空白丸芯的材质可以是常用的蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯，优选蔗糖丸芯。

药物层中除了酒石酸美托洛尔外，还含有粘合剂和抗粘剂，粘合剂优选羟丙甲基纤维素，抗粘剂优选滑石粉。

溶胀层除了溶胀材料的崩解剂外还含有粘合剂，溶胀材料优选交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮K90。

时滞层材料为水不溶性高分子聚合物，优选乙基纤维素，时滞层中除了水不溶性高分子材料外还有水溶性致孔剂、非水溶性致孔剂和增塑剂，水溶性致孔剂优选聚乙烯吡咯烷酮K30，非水溶性致孔剂优选微粉硅胶，增塑剂优选葵二酸二丁酯。

本发明最优选的配方是由以下组分及重量百分比组成：

空白丸芯：

蔗糖和淀粉36％～47％

药物层：

酒石酸美托洛尔11％～12％

羟丙甲基纤维素3％～4％

滑石粉1％～2％

溶胀层：

交联羧甲基纤维素钠16％～21％

聚乙烯吡咯烷酮K902％～3％

时滞层：

本发明所述的酒石酸美托洛尔择时释药微丸，其特征在于，按照如下方法制备得到：

a、酒石酸美托洛尔载药微丸的制备

采用乙醇-水溶液配制含酒石酸美托洛尔、抗黏剂与粘合剂的上药液，将上药液喷于空白丸芯表面形成药物层。乙醇浓度范围70％-80％(v/v)，优选浓度为70％(v/v)。制得酒石酸美托洛尔载药微丸；

b、酒石酸美托洛尔溶胀层微丸的制备

将溶胀材料和粘合剂均匀分散到乙醇-水液中，配成溶胀层包衣液，将该溶液喷于所述的药物层表面形成溶胀层。乙醇浓度范围40％-60％(v/v)。制得酒石酸美托洛尔溶胀层微丸；

c、酒石酸美托洛尔择时释药微丸的制备

采用乙醇-水溶液配制含包衣材料、致孔剂、增塑剂的时滞层包衣液，将时滞层包衣液喷于溶胀层微丸表面形成时滞层。乙醇浓度范围70％-90％(v/v)，优选浓度为80％(v/v)。水溶性致孔剂用量范围为5％-10％，非水溶性致孔剂的用量范围在20％-30％，增塑剂用量范围为10％-20％，制得酒石酸美托洛尔择时释药微丸。

本发明是根据心绞痛患者凌晨处于疾病高发期而设计的酒石酸美托洛尔择时释药微丸制剂。其优点在于：(1)在剂型特点上，本发明所制备的酒石酸美托洛尔择时释药微丸属多单元剂型，个别微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重的影响，故其释药速率的重现性优于择时释药的片剂。(2)在处方组成上，时滞层中选用水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂共同调节微丸的时滞和释药速度，获得了理想的时滞和时滞后的释药效果，同时节省了成膜固化时间，降低了生产成本。(3)本发明制备的酒石酸美托洛尔择时释药微丸，在体内时滞时间约4小时，时滞后迅速且完全释放，2小时内累积释药量大于90％。(4)本发明工艺简单，效率高，易于工业化生产。

实施例1～实施例3酒石酸美托洛尔择时释药微丸释放度的测定方法

按照中国药典2010年版附录XD第一法，采用附录XC第一法的装置测定。精密称取适量微丸(含MT50mg)于转篮中，转速为100r·min^-1，介质温度为(37±0.5)℃。释放介质在前2h为0.1mol·L^-1盐酸溶液500mL，2h后换成pH6.8PBS缓冲液500mL。分别于1，2，3，4，5，6，7，8，9，10h取样5mL，并补充释放介质5mL，取样后经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液在274nm处测定吸光度。以上实施例1～实施例3累积释放度测定结果见表1。

附图说明

图1为仅采用不同比例的水溶性致孔剂的微丸释放曲线

图2为水溶性致孔剂与非水溶性致孔剂联合使用和仅采用单一水溶性致孔剂的微丸释放曲线

图3为采用不同比例的非水溶性致孔剂的微丸释放曲线

具体实施方式

实施例1

a、酒石酸美托洛尔载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

制备工艺：将HPMC加入到酒石酸美托洛尔的80％乙醇溶液中，在持续搅拌状态下加入滑石粉。采用流化床，以底喷方式上药，上药完毕39℃下继续流化干燥2h，制得载药微丸。

b、酒石酸美托洛尔溶胀层微丸的处方及制备(1000粒量)：

CC-Na：56.875g

PVPK90：8.125g

制备工艺：将交联羧甲基纤维素钠分散于水中，将聚乙烯吡咯烷酮K90溶解于乙醇中，将两溶液混合，得到溶胀层包衣液。采用流化床包衣，以底喷工艺对载药丸芯包溶胀层。

c、酒石酸美托洛尔择时释药微丸的处方及制备(1000粒量)：

制备工艺：将乙基纤维素溶于适量80％乙醇(w/w)。将PVPK30溶于剩余80％乙醇(w/w)中，将葵二酸二丁酯和微粉硅胶加入至上述溶液中，用高剪切匀化机匀化10min。将混悬液缓慢倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌，再将混悬液过100目筛，得时滞层包衣液。采用流化床包衣，以底喷工艺对溶胀层微丸包时滞层。

实施例2

a、酒石酸美托洛尔载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

b、酒石酸美托洛尔溶胀层微丸的处方及制备(1000粒量)：

CC-Na：56.875g

PVPK90：8.125g

c、酒石酸美托洛尔择时释药微丸的处方及制备(1000粒量)：

制备方法同实施例1。

实施例3

a、酒石酸美托洛尔载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

b、酒石酸美托洛尔溶胀层微丸的处方及制备(1000粒量)：

CC-Na：56.875g

PVPK90：8.125g

c、酒石酸美托洛尔择时释药微丸的处方及制备(1000粒量)：

制备方法同实施例1。

表1实施例1～3累积释放度(％)

时间(h)	实施例1	实施例2	实施例3
				1	0	0	0
2	0	0	0
				3	0	0	0
4	7.7±1.3	8.8±0.6	9.0±1.0
				5	49.1±2.1	51.2±3.2	52.1±3.8
6	90.0±2.9	92.0±3.0	93.0±1.7
				7	95.3±1.2	96.4±1.3	98.4±1.8
8	96.7±0.9	97.2±0.8	98.9±1.0
				9	97.1±0.4	97.8±0.5	98.9±0.6
10	97.3±0.4	98.5±0.3	99.2±0.4

Claims (9)

1.一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸制剂，其特征在于：酒石酸美托洛尔择时释药微丸是将酒石酸美托洛尔的乙醇-水溶液喷至空白丸芯表面得载药微丸，在载药微丸表面依次包溶胀层和时滞层制得。

2.一种酒石酸美托洛尔的择时释药微丸制剂，为多层包衣制剂，其特征是：微丸制剂由内到外依次包括空白丸芯36％-47％，药物层15％-18％，溶胀层18％-24％，时滞层19％-22％，所述百分比是该部分重量占微丸总重量的百分比，其中，水溶性致孔剂的用量范围占时滞层聚合物干重的5％-10％，非水溶性致孔剂用量范围占时滞层聚合物干重的20％-30％。

3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于酒石酸美托洛尔载药微丸中的空白丸芯，选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或一种以上混合物，优选蔗糖丸芯；所述的粘合剂选自以水或醇为溶剂的羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、欧巴代中的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素(HPMC)。

4.根据权利要求2所述的制剂，在载药微丸表面继续包溶胀层，即得溶胀层微丸；溶胀层处方中的崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)以及交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等。

5.根据权利要求2所述的制剂，所述的酒石酸美托洛尔时滞层包衣中成膜材料选自丙烯酸树脂或乙基纤维素，优选乙基纤维素；增塑剂选自聚乙二醇、葵二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种，优选葵二酸二丁酯；水溶性致孔剂选自乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙甲基纤维素(HPMC)中的一种或几种，优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；非水溶性致孔剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种，优选微粉硅胶。

6.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于制备酒石酸美托洛尔择时释药微丸时滞层包衣的成膜材料选自乙基纤维素7cp、乙基纤维素10cp、乙基纤维素20cp、乙基纤维素水分散体中的一种或多种混合物。

7.根据权利要求2所述的制剂，其中药物层由酒石酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素和滑石粉组成。

8.权利要求7的微丸制剂，其中酒石酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素和滑石粉的重量比为：11～12∶3～4∶1～2。

9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于按照如下方法制备得到：

a、酒石酸美托洛尔载药微丸的制备：采用乙醇-水溶液配制含酒石酸美托洛尔、抗黏剂与粘合剂的上药液，将上药液喷于空白丸芯表面形成药物层；

b、酒石酸美托洛尔溶胀层微丸的制备：将溶胀材料和粘合剂均匀分散到乙醇-水溶液中，配成溶胀层包衣液，将该溶液喷于所述的药物层表面形成溶胀层；

c、酒石酸美托洛尔时滞层微丸的制备：采用乙醇-水溶液配制含时滞材料、非水溶性致孔剂、水溶性致孔剂与增塑剂的包衣液，将包衣液喷于溶胀层微丸表面形成时滞层微丸。