CN104644565B - 一种盐酸多西环素含药小丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素含药小丸。所述含药小丸由内向外依次包括：空白丸芯和药物层；所述药物层包含盐酸多西环素和粘合剂；其中，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：19～33％空白丸芯，65～75％盐酸多西环素，以及2～6％粘合剂。本发明还提供了上述含药小丸的制备方法。本发明的含药小丸具有大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的特点，从而可以明显改善盐酸多西环素肠溶制剂的贮存稳定性。

Description

一种盐酸多西环素含药小丸及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素含药小丸及其制备方法。

背景技术

盐酸多西环素主要用于治疗上呼吸道感染、淋巴结炎、扁桃体炎、老年慢性支气管炎、胆道感染、泌尿生殖器感染及痤疮等。但由于盐酸多西环素多见胃肠道刺激，患者服用后常出现恶心、呕吐等症状，使疗效大大降低。因此盐酸多西环素制成肠溶制剂后，可以提高其疗效。

盐酸多西环素的化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a,-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，化学结构式如下所示。

多西环素属于抗生素的一种，其吸收部位在胃肠道的上端，但其有强烈的胃刺激性及酸不稳定性。因此其最佳剂型应该是一种肠溶制剂，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～50％，最佳范围是10％～30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。盐酸多西环素肠溶片()就是这样的一种肠溶制剂，其由澳大利亚Mayne pharma limited公司开发。

市售品盐酸多西环素肠溶片(制备方法公开于专利文献US 6958161中)采用挤出滚圆法制备含药丸芯，在含药丸芯外包覆隔离衣后，再包覆肠溶衣，最后将肠溶小丸和合适的辅料压制成片剂。盐酸多西环素性质干涩，制粒时水分难以浸润，挤出过程中挤出物易糊化筛网，且挤出筛网部分由于局部温度过高，部分物料会焦化，使有关物质增加。此外，由于水分浸润不充分，也使挤出物比较松散，滚圆后得到的小丸几乎均为长条状，圆整度极差，差的小丸圆整度会导致小丸包衣不均匀，使其在酸液内的溶出会随储存时间延长而增加，从而失去了该产品能在酸液中控制释放的特性。同时，由于挤出滚圆工艺极其复杂，也使其生产工序耗时极长。

专利文献CN101596162B公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸，其采用包衣锅或流化床设备，通过结合剂将盐酸多西环素粘合至空白丸芯上形成药物涂层，然后将该含药丸芯包覆肠溶层，之后再将该肠溶微丸装在胶囊壳内。无论采用包衣锅或流化床进行上药，均易造成小丸粘连且工序耗时极长。虽然该发明的发明人通过增大空白丸芯粒径及降低药物载量以试图解决上述缺陷，但过低的药物含量会导致最终产品尺寸过大，给病人口服带来极大的不便，降低给药顺应性；而在胶囊填充过程中，丸芯粒径过大，会造成装量差异非常大，难以实现工业化生产。此外，在采用包衣锅或流化床进行上药过程中，药粉一部分通过结合剂粘附在空白丸芯上，而另一部分药粉自身也会通过粘合剂相互粘结在一起形成小丸，使最终得到的小丸大小不均一、药物含量分布不均匀且圆整度非常差。小丸粒度分布过宽导致有用小丸收率极低，而差的小丸圆整度会导致小丸包衣不均匀，使其在酸液内的溶出会随储存时间延长而增加，从而失去了该产品能在酸液中控制释放的特性。

因此，人们对于具有大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的盐酸多西环素含药小丸仍存在需求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种新的盐酸多西环素含药小丸及其制备方法。

因此，本发明的一个目的是提供一种盐酸多西环素含药小丸，其具有大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的特点。

本发明的另一目的是提供上述盐酸多西环素含药小丸的制备方法。

本发明的目的通过以下技术手段实现：

本发明提供的一种盐酸多西环素含药小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯和药物层；所述药物层包含盐酸多西环素和粘合剂；其中，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：19～33％空白丸芯，65～75％盐酸多西环素，以及2～6％粘合剂。

本发明所述盐酸多西环素含药小丸，采用上述特定处方时，得到的含药小丸具有大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的特点。较窄的粒度分布使有用小丸收率极大提高；较大的载药量使最终制剂产品尺寸较小，增加病人给药顺应性；好的小丸圆整度使包衣更加均匀，从而可以明显改善盐酸多西环素肠溶制剂的贮存稳定性。

优选地，本发明所述盐酸多西环素含药小丸是通过使用离心制粒机制备而成的。本发明所述盐酸多西环素含药小丸，采用上述特定处方并且同时使用该特定制备工艺时，处方与制备工艺协同作用，得到的含药小丸的大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的特点进一步优化。

优选地，所述空白丸芯的直径为0.15mm～0.55mm；更优选为0.20mm～0.38mm。所述空白丸芯的直径小于上述较小端值时，在空白丸芯的表面包裹药物层的过程中含药小丸很容易粘连，造成含药小丸大小不均一；所述空白丸芯的直径大于上述较大端值时，在随后的制备剂型(例如片剂)的过程中很容易破碎；此外，空白丸芯粒径过大也易使含药小丸与其它压片辅料分离，造成片剂含量均匀度较差。若制备剂型为胶囊剂，含药小丸粒径过大，胶囊填充过程中也会造成装量差异过大。

优选地，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、糖丸、淀粉丸芯、乳糖丸芯或二氧化硅丸芯中的一种；更优选为糖丸。所述糖丸为亲水性物质，在空白丸芯的表面包裹药物层的过程中很容易被润湿，使药粉能更容易的粘附在空白丸芯的表面，细粉少，含药小丸的收率更高。

优选地，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或乙基纤维素中的一种；更优选为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，其良好的水溶性质能避免使用有机溶剂，不会污染环境且不用防爆；其低粘度的特性能保证上药过程中含药小丸之间不容易粘连。此外，该粘合剂能更好地将药粉粘附在空白丸芯上，长久储存过程中含药层不会裂开，保证丸芯的完整性，从而产品的质量更具保障性。

所述粘合剂的作用是将盐酸多西环素粘合至所述空白丸芯上形成药物层，从而形成本发明所述盐酸多西环素含药小丸。

优选地，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：24～28％空白丸芯，69～71％盐酸多西环素，以及3～5％粘合剂。

本发明所述盐酸多西环素含药小丸，采用上述特定处方时，得到的含药小丸的大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的特点进一步优化。

更优选地，

本发明提供的盐酸多西环素含药小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯和药物层；所述药物层包含盐酸多西环素和粘合剂；其中，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：24～28％空白丸芯，69～71％盐酸多西环素，以及3～5％粘合剂；

所述盐酸多西环素含药小丸是通过使用离心制粒机制备而成的；所述空白丸芯的直径为0.20mm～0.38mm；所述空白丸芯为糖丸；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

本发明所述盐酸多西环素含药小丸，采用上述特定处方并且同时使用该特定制备工艺时，处方与制备工艺协同作用，得到的含药小丸的大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的特点可以更加优异。

本领域技术人员可以理解，本发明所述盐酸多西环素含药小丸可以进一步制备成其他制剂，例如可以将本发明的盐酸多西环素含药小丸装入胶囊制备成胶囊剂。优选地，可以将本发明的盐酸多西环素含药小丸包覆肠溶衣层制备成肠溶制剂。

由此，本发明提供一种盐酸多西环素肠溶制剂，其包括上述盐酸多西环素含药小丸以及包覆在其表面的任选的隔离层和必需的肠溶衣层。

进一步地，本发明提供一种盐酸多西环素含药小丸的制备方法，其包括以下步骤：

(a)将盐酸多西环素微粉化；

(b)将粘合剂配制成溶液；

(c)将空白丸芯放入离心制粒机中，设定参数并启动；然后喷入上述粘合剂溶液使所述空白丸芯润湿，加入部分微粉化的盐酸多西环素并干燥；之后再喷入上述粘合剂溶液润湿，然后加入部分微粉化的盐酸多西环素并干燥；如果需要，重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；然后将制备好的小丸干燥并过筛，即得本发明所述含药小丸；

所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：19～33％空白丸芯，65～75％盐酸多西环素，以及2～6％粘合剂。

优选地，步骤(a)中，微粉化后的盐酸多西环素的粒径D₉₀为8μm～30μm，更优选D₉₀为12μm～20μm。对所述盐酸多西环素进行微粉化，能更好地将盐酸多西环素粘附在空白丸芯上。所述微粉化后的盐酸多西环素的粒径D₉₀小于上述较小端值时，在空白丸芯的表面包裹药物层的过程中药粉容易飞扬，较多的药粉会通过除尘装置进入除尘袋，最终含药小丸收率较低；所述微粉化后的盐酸多西环素的粒径D₉₀大于上述较大端值时，在空白丸芯的表面包裹药物层的过程中药粉不容易粘附在丸芯上，同样会使最终含药小丸收率较低。

优选地，步骤(a)中，所述微粉化采用气流粉碎机(例如JGM-H50设备)进行。

优选地，步骤(b)中，所述溶液的重量百分比浓度为6～12％；更优选为8～10％。

优选地，步骤(b)中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或乙基纤维素中的一种；更优选为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

优选地，步骤(b)中，所述溶液的溶剂可以选自纯化水、异丙醇、乙醇或丙酮；更优选为纯化水。

优选地，步骤(c)中，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、糖丸、淀粉丸芯、乳糖丸芯或二氧化硅丸芯中的一种；更优选为糖丸。

优选地，步骤(c)中，所述空白丸芯的直径为0.15mm～0.55mm；更优选为0.20mm～0.38mm。

优选地，步骤(c)中，所述离心制粒机的设定参数具体为：主机转速100～200rpm，供风频率20～40HZ，加热温度50～65℃，喷雾压力0.2～0.4Mpa；所述喷入是采用喷雾方式。

优选地，步骤(c)中，所述干燥是采用烘箱干燥，干燥温度为45～70℃；干燥时间为5分钟～2小时。

优选地，步骤(c)中，所述过筛是过24目和45目的筛。

优选地，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：24～28％空白丸芯，69～71％盐酸多西环素，以及3～5％粘合剂。

将本发明的盐酸多西环素含药小丸进一步包覆任选的隔离层和必需的肠溶衣层制备成肠溶制剂时，所述隔离层和肠溶衣层的材料可以采用本领域技术人员公知的可以实现隔离和肠溶目的的任何材料或其组合。

例如，所述肠溶衣层包括肠溶材料、致孔剂、增塑剂及抗粘剂。其中，肠溶材料可以为丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯及虫胶等，其在肠溶包衣层中占35～80重量％；致孔剂可以为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，其在肠溶包衣层中占10～20重量％；增塑剂可以为柠檬酸酯类、邻苯二甲酸酯类、磷酸酯类等，其在肠溶包衣层中占10～20重量％；抗粘剂可以为滑石粉、硬脂酸镁等，其在肠溶包衣层中占0～25重量％。

例如，所述隔离层包括成膜材料和抗粘剂。其中，成膜材料可以为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，其在隔离层中占40～60重量％；抗粘剂可以为滑石粉、硬脂酸镁等，其在隔离层中占40～60重量％。

相比现有技术，本发明的盐酸多西环素含药小丸的制备方法可以极大地缩短生产时间、工序简化、工艺稳定、重现性好、成品率高、生产周期短、成本低及产品圆整度好。通过本发明的制备方法得到的含药小丸，具有大小均一、粒度分布窄、载药量大、药物分布均匀及圆整度好的特点。较窄的粒度分布使有用小丸收率极大提高；较大的载药量使最终制剂产品尺寸较小，增加病人给药顺应性；好的小丸圆整度使包衣更加均匀，从而改善盐酸多西环素肠溶微丸贮存稳定性。

附图说明

图1为实施例1中制备的本发明盐酸多西环素含药小丸的显微镜图。

图2为对比例1中制备的盐酸多西环素含药小丸的显微镜图。

图3为对比例2中制备的盐酸多西环素含药小丸的显微镜图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。

使用的检测仪器及方法：

溶出度检测：

溶出方法：篮法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)；

溶出条件：溶出介质为0.06N盐酸溶液900mL，转速为50转/分钟；

取样时间：分别于第5、10、15、20和30分钟取样；

检测方法：紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在345nm波长处测定吸光度；

检测仪器：紫外-可见分光光度仪，型号：Agilent 8453。

盐酸多西环素，粒径D₉₀：160.20～213.73μm。生产厂家：常州制药厂。批号ED140810。

离心制粒机，生产厂家：重庆市科旭制药机械设备制造有限公司。型号：WL-300。

气流粉碎机，生产厂家：上海华力索菲科技有限公司。型号：JGM-H50。

实施例1

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	700
糖丸(0.20～0.38mm)	260
		聚乙烯吡咯烷酮K30	40
纯化水	404
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为15μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，继续在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图如图1所示。

含有本发明的盐酸多西环素含药小丸的肠溶小丸的制备：

按照专利文献US 6958161中提供的肠溶处方制备肠溶小丸。

名称	重量(g)
		实施例1的盐酸多西环素含药小丸	500
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50)	67
		羟丙基甲基纤维素(HPMC)	16
柠檬酸三乙酯(TEC)	17
		80％乙醇溶液	1378
总重	600

肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到80％乙醇溶液中，待其完全溶解后，在加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。

设定流化床底喷包衣参数：物料温度30～35℃，雾化压力0.16～0.23Mpa，风机风量70～110m³/h。将实施例1制备的盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和45目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～45目之间的小丸作有用肠溶小丸。

实施例2

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	700
糖丸(0.38～0.55mm)	260
		聚乙烯吡咯烷酮	40
纯化水	404
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径D₉₀为15μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，继续在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似，只是最终的含药小丸的粒径比实施例1中制备的含药小丸的粒径稍大，但总体质量符合要求。

实施例3

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	700
糖丸(0.20～0.38mm)	260
		羟丙基甲基纤维素E5	40
纯化水	404
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为15μm的粉末，备用；

将羟丙基甲基纤维素E5溶于80℃纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似。

实施例4

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	700
糖丸(0.20～0.38mm)	260
		聚乙烯吡咯烷酮K30	40
乙醇	404
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径D₉₀为15μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于乙醇中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度45℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，40℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，40℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将干燥好的小丸转移至烘箱，继续在50±5℃干燥1小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似。

实施例5

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	750
糖丸(0.20～0.38mm)	190
		聚乙烯吡咯烷酮K30	60
纯化水	606
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为8μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似，仅含有极少量的粗颗粒，但总体质量符合要求。

实施例6

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	650
糖丸(0.20～0.38mm)	330
		聚乙烯吡咯烷酮K30	20

纯化水	202
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为30μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似，仅含有极少量的细颗粒，但总体质量符合要求。

实施例7

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	700
微晶纤维素丸芯(0.20～0.38mm)	260
		聚乙烯吡咯烷酮K30	40
纯化水	404
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为15μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将微晶纤维素丸芯放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待微晶纤维素丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似，仅含有极少量的细粉，但总体质量符合要求。

实施例8

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	700
二氧化硅丸芯(0.20～0.38mm)	260
		聚乙烯吡咯烷酮K30	40
纯化水	404
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为8μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将二氧化硅丸芯放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待二氧化硅丸芯润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似，仅含有极少量的细粉，但总体质量符合要求。

实施例9

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	710
糖丸(0.20～0.38mm)	240
		聚乙烯吡咯烷酮K30	50
纯化水	450
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为15μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中形成重量百分比浓度为10％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似。

实施例10

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	690
糖丸(0.20～0.38mm)	280
		羟丙基甲基纤维素E5	30
纯化水	303
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为30μm的粉末，备用；

将羟丙基甲基纤维素E5溶于80℃纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似。

实施例11

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	700
糖丸(0.15～0.20mm)	260
		聚乙烯吡咯烷酮K30	40
纯化水	404
		总重	1000

采用气流粉碎机JGM-H50设备将盐酸多西环素微粉化为粒径为D₉₀为15μm的粉末，备用；

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中形成重量百分比浓度为9％的粘合剂溶液；

将糖丸放入离心制粒机内，设定主机转速150rpm，供风频率35HZ，加热温度55℃，喷雾压力0.3Mpa。启动离心制粒机，将上述粘合剂溶液喷入，待糖丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，加入适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟，待小丸干燥后继续喷入粘合剂溶液，待小丸润湿后，停止喷粘合剂溶液，然后添加适量微粉化盐酸多西环素，50℃干燥5分钟；之后重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；将制备好的小丸转移至烘箱，继续在60±5℃干燥2小时，采用24目和45目筛对干燥好的小丸进行筛分，取24目～45目之间的小丸即得本发明的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图与图1相似，仅有极少量的小丸之间有部分粘连，但总体质量符合要求。

对比例1

按照专利文献US 6958161中实施例4中的方法制备盐酸多西环素肠溶小丸。

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	355
微晶纤维素PH101	45
		一水乳糖200目	45
十二烷基硫酸钠	5
		氯化钠	50
纯化水	248
		羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50)	67
羟丙基甲基纤维素(HPMC)	16
		柠檬酸三乙酯(TEC)	17
80％乙醇溶液	1378

将氯化钠溶于纯化水中备用；

将盐酸多西环素、微晶纤维素PH101、一水乳糖200目和十二烷基硫酸钠放入制粒锅内，混合均匀。然后将氯化钠溶液缓慢加入制粒锅内。将制好的湿软材通过0.6mm筛网，然后将长条物倒入滚圆机进行滚圆。将得到的湿小丸放入60±5℃烘箱进行干燥。并将干燥好的小丸采用24目和45目筛网进行筛分，取24～45目之间的小丸作为有用的盐酸多西环素含药小丸。其显微镜图如图2所示。

将图2与图1进行比较，可以看出：图1的含药小丸大小均一、粒度分布窄及圆整度好；而图2的含药小丸圆整度极差，几乎全为长条状。

将HPMCP和HPMC缓慢加入到80％乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。设定流化床底喷包衣参数：物料温度30～35℃，雾化压力0.16～0.23Mpa，风机风量70～110m³/h。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和45目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～45目之间的小丸作有用肠溶小丸。

对比例2

按照专利文献CN101596162B中实施例1中的方法制备盐酸多西环素肠溶小丸。

名称	重量(g)
		盐酸多西环素	189
糖丸(0.20-0.38mm)	295
		聚乙烯吡咯烷酮K30	16
纯化水	188
		乙醇	50
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50)	67
		羟丙基甲基纤维素(HPMC)	16
柠檬酸三乙酯(TEC)	17
		80％乙醇溶液	1378

将聚乙烯吡咯烷酮K30溶解于纯化水和乙醇中形成结合剂；将盐酸多西环素粉碎后备用；将糖丸放入包衣锅中，将结合剂喷入，再加入粉碎后的盐酸多西环素，重复操作至完成；干燥3～4小时，使水分挥发完全，形成包有药物的微丸，将干燥好的小丸采用24目和45目筛网进行筛分，取24目～45目之间的小丸作为有用的包有药物的微丸。其显微镜图如图3所示。

将图3与图1进行比较，可以看出：图1的含药小丸大小均一、粒度分布窄及圆整度好；而图3的含药小丸圆整度极差，大小不均一，粒度分布宽。

将HPMCP和HPMC缓慢加入到80％乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。设定流化床底喷包衣参数：物料温度30～35℃，雾化压力0.16～0.23Mpa，风机风量70～110m³/h。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和45目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～45目之间的小丸作有用肠溶小丸。

测试例

将对比例1、对比例2和实施例1中制备的肠溶小丸分别进行HDPE塑料瓶包装后，置于40℃/75RH％的稳定性试验箱内6个月。分别于第1、2、3和6个月将样品取出进行溶出度测定，测定结果如表1所示。

表1溶出结果的测定

由表1可知，对比例1和对比例2的样品由于其圆整度极差，包衣不均匀，其在酸内溶出随时间延长而增多，加速3月后，其溶出均已超过限度；而本发明含药小丸由于大小均一及圆整度好，包衣效果好，加速6月后，其溶出与起始是一致的。因此，本发明的含药小丸可以极大地提高最终产品的溶出稳定性。

Claims (8)

1.一种盐酸多西环素含药小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯和药物层；所述药物层包含盐酸多西环素和粘合剂；其特征在于，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：19～33％空白丸芯，65～75％盐酸多西环素，以及2～6％粘合剂；所述空白丸芯的直径为0.20mm～0.38mm；所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、糖丸、淀粉丸芯、乳糖丸芯或二氧化硅丸芯中的一种；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或乙基纤维素中的一种；所述盐酸多西环素含药小丸是通过使用离心制粒机制备而成的。

2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素含药小丸，其特征在于，所述空白丸芯为糖丸；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

3.根据权利要求2所述的盐酸多西环素含药小丸，其特征在于，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：24～28％空白丸芯，69～71％盐酸多西环素，以及3～5％粘合剂。

4.一种盐酸多西环素肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂包括权利要求1～3中任一项所述的盐酸多西环素含药小丸以及包覆在其表面的任选的隔离层和必需的肠溶衣层。

5.一种权利要求1所述的盐酸多西环素含药小丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)将盐酸多西环素微粉化；

(b)将粘合剂配制成溶液；

(c)将空白丸芯放入离心制粒机中，设定参数并启动；然后喷入上述粘合剂溶液使所述空白丸芯润湿，加入部分微粉化的盐酸多西环素并干燥；之后再喷入上述粘合剂溶液润湿，然后加入部分微粉化的盐酸多西环素并干燥；任选地，重复上述操作直至微粉化盐酸多西环素添加完毕；然后将制备好的小丸干燥并过筛，即得所述含药小丸；

所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：19～33％空白丸芯，65～75％盐酸多西环素，以及2～6％粘合剂。

6.根据权利要求5所述的盐酸多西环素含药小丸的制备方法，其特征在于，

步骤(a)中，微粉化后的盐酸多西环素的粒径D₉₀为8μm～30μm；所述微粉化采用气流粉碎机进行；

步骤(b)中，所述溶液的重量百分比浓度为6～12％；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或乙基纤维素中；所述溶液的溶剂选自纯化水、异丙醇、乙醇或丙酮；

步骤(c)中，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、糖丸、淀粉丸芯、乳糖丸芯或二氧化硅丸芯中的一种；所述空白丸芯的直径为0.15mm～0.55mm；所述离心制粒机的设定参数具体为：主机转速100～200rpm，供风频率20～40HZ，加热温度50～65℃，喷雾压力0.2～0.4Mpa；所述喷入是采用喷雾方式；所述干燥是采用烘箱干燥，干燥温度为45～70℃；干燥时间为5分钟～2小时；所述过筛是过24目和45目的筛。

7.根据权利要求6所述的盐酸多西环素含药小丸的制备方法，其特征在于，

步骤(a)中，微粉化后的盐酸多西环素的粒径D₉₀为12μm～20μm；

步骤(b)中，所述溶液的重量百分比浓度为8～10％；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；所述溶液的溶剂选自纯化水；

步骤(c)中，所述空白丸芯为糖丸；所述空白丸芯的直径为0.20mm～0.38mm。

8.根据权利要求5～7中任一项所述的盐酸多西环素含药小丸的制备方法，其特征在于，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：24～28％空白丸芯，69～71％盐酸多西环素，以及3～5％粘合剂。