CN104971048A - 富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents
富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104971048A CN104971048A CN201510377920.XA CN201510377920A CN104971048A CN 104971048 A CN104971048 A CN 104971048A CN 201510377920 A CN201510377920 A CN 201510377920A CN 104971048 A CN104971048 A CN 104971048A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enteric
- layer
- dimethyl fumarate
- coating
- coat
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 35
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 35
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 34
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 33
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 30
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 27
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 21
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 18
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 18
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 7
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000004834 spray adhesive Substances 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法，所述肠溶微丸由内到外依次含有空白丸芯，包覆在空白丸芯上的活性药物层，隔离层，内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层。本发明的肠溶微丸工艺简单，释放完全且重现性好，胃肠道刺激小，安全有效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法。
背景技术
富马酸二甲酯用于重症银屑病的口服治疗，具有免疫调节作用，国外批准开发用于治疗多发性硬化。但该药口服给药存在较强的胃肠道反应。
专利申请CN1323206A公开了含有一种或多种富马酸二烷基酯(包括富马酸二甲酯)的微片剂或丸剂形式的药学制剂。该发明将烷基氢富马酸酯及二烷基富马酸酯与适宜辅料制备成平均直径为300-2000微米的丸剂大小或微片剂，任选地装填在胶囊或小药囊中获得口服药学制剂。由于相同剂量的肠溶包衣的微型片剂或丸剂分散在胃中，并分批地进入肠道，其中活性成分以更小的剂量被释放，与常规肠溶片剂相比，减少了胃肠道的副作用。但由于微片直径较大，片重较大，相同药物量下的微片数量较少，也会导致局部药物浓度较高。
专利申请CN104352441A公开了富马酸二甲酯肠溶丸剂，将富马酸二甲酯与辅料混合，采用挤出滚圆工艺制备微丸，再进行肠溶包衣，其肠溶丸释放度在0.1N盐酸-pH 6.8缓冲液中释放偏慢，经酸中120min后，在pH6.8缓冲液中5min释放不足15％。
另外，在CN104027311A公开了一种富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸，将富马酸二甲酯与辅料混合，采用挤出滚圆工艺制备微丸，再进行肠溶包衣。且其在pH 6.8缓冲液中1h释放度低于30％。
发明内容
为降低药物释放的局部药物浓度，本发明制备的肠溶微丸，使相同药物剂量下的微丸数量远远大于微片，达到粒径更小的微丸在肠道内更易于均匀分布，降低药物对胃肠道的刺激。
本发明一方面提供一种富马酸二甲酯肠溶微丸，由内到外依次含有空白丸芯，包覆在空白丸芯上的活性药物层，以及隔离层，内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层；所述的空白丸芯、活性药物层、隔离层、内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层的重量比为：1:3～9:0.1～0.5:0.1～0.5:0.2～1；优选重量比为：1:4～7.5:0.1～0.5:0.1～0.5:0.5～0.7。
其中活性药物层以上药丸芯重量计，含有富马酸二甲酯40％～80％、填充剂5％～40％、粘合剂1％～4％、崩解剂1％～7％和润滑剂1％～7％；优选含富马酸二甲酯45％～75％、填充剂10％～30％、粘合剂1.5％～3.5％、崩解剂1％～5％和润滑剂1％～3％；在本发明的一个具体实施例中优选含富马酸二甲酯约45％、填充剂约27％、粘合剂约2％、崩解剂约4％和润滑剂约2％；在本发明的另一具体实施例中优选含富马酸二甲酯约72％、填充剂约11％、粘合剂约2.5％、崩解剂约1.5％和润滑剂约1.5％。本发明所述的上药丸芯是指在空白丸芯上包覆活性药物层的丸芯。
其中填充剂选自：微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖中的一种或两种以上的混合物；优选蔗糖和淀粉。
其中粘合剂选自：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和聚维酮；优选羟丙甲纤维素。
其中崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素；优选羧甲基淀粉钠。
其中润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅；优选滑石粉。
隔离层含有：滑石粉和任选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的混合物；优选滑石粉和羟丙甲纤维素。
内层肠溶包衣层含有包衣材料、增塑剂、抗粘剂；所述增塑剂选自：聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯；优选柠檬酸三乙酯。所述抗粘剂选自：滑石粉、钛白粉和二氧化硅；优选滑石粉。所述内层包肠溶衣层层的包衣材料为丙烯酸树脂，优选尤特奇L100。
外层肠溶包衣层含有包衣材料、增塑剂、抗粘剂；所述增塑剂选自：聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯；优选柠檬酸三乙酯。所述抗粘剂选自：滑石粉、钛白粉和二氧化硅；优选滑石粉。所述外层肠溶包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂，优选尤特奇L30D-55。
本发明所述的富马酸二甲酯肠溶微丸，其粒径分布为0.7mm～1.5mm；优选1.0mm～1.4mm。
本发明再一方面提供一种富马酸二甲酯肠溶微丸，由内到外依次含有空白丸芯，包覆在空白丸芯上的活性药物层，以及隔离层，内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层；
其中活性药物层含有：富马酸二甲酯45％～75％、填充剂10％～30％、粘合剂1.5％～3.5％、崩解剂1％～5％和润滑剂1％～3％。
其中隔离层含有：羟丙甲纤维素和滑石粉。
其中内层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料选自尤特奇L100。
其中外层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料选自尤特奇L30D-55。
其中空白丸芯、活性药物层、隔离层、内层肠溶包衣层、外层肠溶包衣层的重量比为：1:4～7.5:0.1～0.5:0.1～0.5:0.5～0.7。
由于在相同药物剂量下，本发明的富马酸二甲酯肠溶微丸数量远远大于微片(如专利申请CN1323206A)，而粒径更小的微丸在肠道内更易于均匀分布，因此本发明的微丸降低了药物释放的局部药物浓度，从而降低药物对胃肠道的局部刺激。
本发明另一方面提供一种富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制粘合剂溶液；将粘合剂溶液喷于空白丸芯上；将富马酸二甲酯、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后洒在药丸上，得到含活性药物层的药丸；
(2)配制隔离层、内层肠溶衣层、外层肠溶包衣层包衣液；将步骤(1)药丸置于流化床中，分别进行隔离层、内层肠溶包衣和外层肠溶包衣，制得肠溶包衣小丸；
(3)将步骤(2)制得的肠溶包衣小丸固化，得富马酸二甲酯肠溶微丸。
优选地，所述富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法包括如下步骤：
1)采用空白丸芯上药法制备上药丸芯
取羧甲淀粉钠、滑石粉同粉碎过筛后富马酸二甲酯、蔗糖粉混合均匀。称取羟丙基纤维素(E5)，在40％-60％乙醇溶液中制备成粘合剂，优选为50％乙醇溶液。将空白糖丸丸芯填装于离心造粒机中，调整参数，将粘合剂喷于空白丸芯上，待丸芯湿润后将药粉洒在药丸上，待上药完成后，将小丸置于烘箱中干燥，筛选适宜粒径的小丸备用；
2)包衣
取隔离层、肠溶衣层各原料，配制各层包衣液；将步骤1)筛选后的小丸置于流化床中，分别进行隔离层、内层肠溶包衣和外层肠溶包衣，制得肠溶包衣小丸；
3)固化
将肠溶包衣小丸固化，得富马酸二甲酯肠溶微丸，所述的固化温度为40-60℃；优选40-50℃。
所述的步骤1)中经过粉碎的原辅料后过筛，优选120目筛网；离心造粒机主机参数200-500转/分钟；所述的步骤2)中具体操作方法为，将隔离层和肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂溶解分散于溶剂中，分别配制成各层包衣液备用。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为30-35℃，进行隔离层包衣，将已包隔离层的小丸置于流化床中，进行内层肠溶包衣，将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，进行外层肠溶包衣，即得富马酸二甲酯肠溶微丸。
本发明的富马酸二甲酯肠溶微丸的隔离层可有效隔绝药物与肠溶衣接触，增加药丸表面圆整度和光洁度，降低药丸不规则度，有效减少肠溶衣层增重，降低批间溶出差异。本发明的两层肠溶衣可避免活性成分富马酸二甲酯在胃中释放，使富马酸二甲酯在肠中释放吸收。
同时，本发明采用了区别于现有技术的制备方法，通过将含药层包覆在空白丸芯上的制备方法使得释药层在上药丸芯中相对更加集中于丸芯表面，一方面有利于上药丸芯干燥、另一方面由于释药层的相对集中，在相同溶出释放条件下，使得崩解剂和肠溶层增重降低，有利于肠溶微丸获得更集中的释放，从而获得更好的生物利用度。
本发明还提供了一种富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊，其由上述富马酸二甲酯肠溶微丸填充入胶囊壳中制得。
本发明提供的富马酸二甲酯肠溶微丸及胶囊工艺简单，释放完全且重现性好，胃肠道刺激小，安全有效。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如未特别说明，所用试剂均为市售购得。
实施例1
富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊组成：
制备工艺：
(1)称量粉碎过筛后的富马酸二甲酯、蔗糖，及其他辅料(羧甲基淀粉钠、滑石粉)在湿法制粒机中混合。
(2)将乙醇/水混合均匀(50％)。将羟丙基纤维素溶于上述溶液中，配置成羟丙基纤维素乙醇溶液作粘合剂。
(3)开启离心造粒机，加入空白丸芯(粒径0.6-0.7mm)，向离心造粒机料斗中加上述混合原辅料粉末，同时向离心造粒机内缓缓喷洒粘合剂，待丸芯微湿后开启料斗搅拌电机，向离心造粒机内输送粉末。
(4)输粉结束后将上药丸取出，置于烘箱中40℃干燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸。
(5)将羟丙甲纤维素加入热水中搅拌待冷却澄清后加入滑石粉制备成隔离液。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为30-35℃，进行内隔离层包衣。包衣结束后干燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸。
(6)将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于乙醇中。将筛分后的小丸置于流化床中，进行内层肠溶包衣。包衣结束后干燥。
(7)将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯、吐温80、及滑石粉分散于水中。将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，进行外层肠溶包衣。包衣结束后干燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸，置于40℃烘箱中固化2小时。得实施例1的富马酸二甲酯肠溶微丸。
(8)将所得富马酸二甲酯肠溶微丸装入胶囊壳，得实施例1的富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊。
实施例2
富马酸二甲酯肠溶微丸组成：
制备工艺：
(1)称量粉碎过筛后的富马酸二甲酯、蔗糖或淀粉，及其他辅料(羧甲基淀粉钠、滑石粉)在湿法制粒机中混合。
(2)将乙醇/水混合均匀(50％)。将羟丙基纤维素溶于上述溶液中，配置成羟丙基纤维素乙醇溶液作粘合剂。
(3)开启离心造粒机，加入空白丸芯(粒径0.3mm-0.4mm)，向离心造粒机料斗中加上述混合原辅料粉末，同时向离心造粒机内缓缓喷洒粘合剂，待丸芯微湿后开启料斗搅拌电机，向离心造粒机内输送粉末。
(4)输粉结束后将上药丸取出，置于烘箱中40℃干燥，将干燥后小丸筛分出在12-18目之间的小丸。
(5)将羟丙甲纤维素加入热水中搅拌待冷却澄清后加入滑石粉制备成隔离液。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为30-35℃，进行内隔离层包衣。包衣结束后干燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在12-18目之间的小丸。
(6)将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于乙醇中。将筛分后的小丸置于流化床中，进行内层肠溶包衣。包衣结束后干燥。
(7)将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯、吐温80、及滑石粉分散于水中。将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，进行外层肠溶包衣。包衣结束后干燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在12-18目之间的小丸，置于40℃烘箱中固化2小时。得实施例2的富马酸二甲酯肠溶微丸。
(8)将所得富马酸二甲酯肠溶微丸装入胶囊壳，得实施例2的富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊。
对比实施例1
无隔离层富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊组成：
(1)准确称量粉碎过筛后的富马酸二甲酯、蔗糖，及其他辅料(羧甲基淀粉钠、滑石粉)在湿法制粒机中混合。
(2)将乙醇/水混合均匀(50％)，将羟丙基纤维素溶解，配置成羟丙基纤维素溶液作粘合剂。
(3)开启离心造粒机，加入空白丸芯，向离心造粒机料斗中加上述混合原辅料粉末，同时向离心造粒机内缓缓喷洒粘合剂，待丸芯微湿后开启料斗搅拌电机，向离心造粒机内输送粉末。
(4)输粉结束后将上药丸取出，置于烘箱中40℃干燥2.5h，将干燥后小丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸。
(5)将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于乙醇中。将筛分后的小丸置于流化床中，进行内层肠溶包衣。包衣结束后干燥。
(6)将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯、吐温80、及滑石粉分散于水中，备用。将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，进行外层肠溶包衣。包衣结束后干燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸，置于40℃烘箱中固化2小时。得对比实施例1的富马酸二甲酯肠溶微丸。
(7)将所得富马酸二甲酯肠溶微丸装入胶囊壳，得对比实施例1的富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊。
对比实施例2
富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊(挤出滚圆法制备)组成：
制备工艺：
(1)准确称量富马酸二甲酯、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠及羟丙基纤维素，乙醇及纯化水单独称量。
(2)将乙醇和纯化水混合均匀，备用。将羟丙基纤维素溶于上述乙醇溶液中，配置成羟丙基纤维素乙醇溶液作粘合剂。
(3)开启高速混合制粒机，加入丸芯各原料，混匀，向高速混合制粒机内缓缓加入粘合剂，混匀得软材。
(4)将软材置于挤出机中，选择孔径为1.0mm的筛网，挤出粗细、长度均匀的条状物。
(5)将条状物置于滚圆机中，调整滚圆频率为20Hz，滚圆15分钟，挤出物在离心力及剪切力的共同作用下，切断并滚圆成球形小丸。
(6)将丸芯置于流化床中，设置物料温度为35℃，干燥60分钟。将干燥后小丸用筛网筛分出在16-25目之间的小丸，备用。
(7)将羟丙甲纤维素加入热水中搅拌待冷却澄清后加入滑石粉制备成隔离液。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为30-35℃，进行内隔离层包衣。包衣结束后干燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸。
(8)将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于乙醇中，备用。将筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行内层肠溶包衣。
(9)将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯及滑石粉分散于水中，备用。将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，控制物料温度为25℃，进行外层肠溶包衣。
(10)将肠溶小丸置于40℃烘箱中固化2小时。得对比实施例2的富马酸二甲酯肠溶微丸。
(11)将所得富马酸二甲酯肠溶微丸装入胶囊壳，得对比实施例2的富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊。
实施例1-2与对比实施例1-2释放试验结果对比
在对比实施例1中所制备的富马酸二甲酯肠溶微丸中，不含隔离层。而在对比实施例2中所制备的富马酸二甲酯肠溶微丸，并没有采用本发明含药层包覆在空白丸芯上的制备方法，而是将丸芯各原料(包括空白丸芯)混匀并采用挤出滚圆法进行制备。下面释放数据给出本发明实施例1-2和对比实施例1-2的释放情况差异。
释放曲线的测定：
取实施例1-2以及对比实施例1-2的富马酸二甲酯肠溶微丸，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD第二法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)装置，测定富马酸二甲酯肠溶微丸的释放度。
溶出介质选择
1、pH6.0磷酸盐缓冲液 转速：100转/分钟
2、0-2小时：0.1mol/L 盐酸溶液，500ml；
2小时更换介质：pH6.8磷酸盐缓冲液 转速：100转/分钟；
累积释放度结果见表1和表2，
表1 实施例1-2以及对比实施例1-2中富马酸二甲酯肠溶微丸在pH6.0磷酸盐缓冲液中释放结果
表2 实施例1-2以及对比实施例1-2中富马酸二甲酯肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液-pH6.8磷酸盐缓冲液中释放结果
对比实施例1，不含隔离层包衣，肠溶包衣层直接包裹在上药丸，肠溶层致密性不足，导致酸中出现释放。对比实施例2，因丸芯滚圆过程中丸芯致密性高，丸芯孔隙率小，释放偏慢。本发明实施例肠溶微丸在pH 1.0中几乎不释放，而在pH 6.8中，有更好的集中释放度。
Claims (11)
1.一种富马酸二甲酯肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶微丸由内到外依次含有空白丸芯，包覆在空白丸芯上的活性药物层，以及隔离层，内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层；所述空白丸芯、活性药物层、隔离层、内层肠溶包衣、外层肠溶包衣的重量比为：1:3～9:0.1～0.5:0.1～0.5:0.2～1。
2.如权利要求1所述的肠溶微丸，所述空白丸芯、活性药物层、隔离层、内层肠溶包衣、外层肠溶包衣的重量比为：1:4～7.5:0.1～0.5:0.1～0.5:0.5～0.7。
3.如权利要求1或2所述的肠溶微丸，其中活性药物层以上药丸芯重量计，含有富马酸二甲酯40％～80％、填充剂5％～40％、粘合剂1％～4％、崩解剂1％～7％和润滑剂1％～7％。
4.如权利要求1至3中任一项所述的肠溶微丸，其中活性药物层以上药丸芯重量计，含富马酸二甲酯45％～75％、填充剂10％～30％、粘合剂1.5％～3.5％、崩解剂1％～5％和润滑剂1％～3％。
5.如权利要求3或4所述的肠溶微丸，其中活性药物层中，
填充剂选自：微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖中的一种或两种以上的混合物；
粘合剂选自：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和聚维酮；
崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素；
润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅。
6.如权利要求1或2所述的肠溶微丸，其中，
隔离层含有：滑石粉和任选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的混合物；
内层肠溶包衣层含有包衣材料、增塑剂、抗粘剂；所述增塑剂选自：聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂选自：滑石粉、钛白粉和二氧化硅；所述内层包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂；
外层肠溶包衣层含有包衣材料、增塑剂、抗粘剂；所述增塑剂选自：聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂选自：滑石粉、钛白粉和二氧化硅；所述外层包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂。
7.如权利要求6所述的肠溶微丸，其中，
隔离层含有：羟丙甲纤维素和滑石粉；
内层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；所述内层肠溶包衣层的包衣材料为尤特奇L100；
外层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；所述外层肠溶包衣层的包衣材料尤特奇L30D-55。
8.如权利要求1-7中任一项所述的肠溶微丸，其粒径分布为0.7mm～1.5mm；优选为1.0mm～1.4mm。
9.一种如权利要求1-8中任一项所述的富马酸二甲酯肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶微丸由内到外依次含有空白丸芯，包覆在空白丸芯上的活性药物层，以及隔离层，内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层；
所述的空白丸芯为糖丸；
活性药物层以上药丸芯重量计含有：富马酸二甲酯45％～75％、填充剂10％～30％、粘合剂1.5％～3.5％、崩解剂1％～5％和润滑剂1％～3％；
隔离层含有：羟丙甲纤维素和滑石粉；
内层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料选自尤特奇L100；
外层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料选自尤特奇L30D-55；
所述空白丸芯、活性药物层、隔离层、内层肠溶包衣层、外层肠溶包衣层的重量比为：1:4～7.5:0.1～0.5:0.1～0.5:0.5～0.7。
10.一种如权利要求1-9中任一项所述富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制粘合剂溶液；将粘合剂溶液喷于空白丸芯上；将富马酸二甲酯、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后洒在药丸上，得到含活性药物层的药丸；
(2)配制隔离层、内层肠溶衣层、外层肠溶包衣层包衣液；将步骤(1)药丸置于流化床中，分别进行隔离层、内层肠溶包衣和外层肠溶包衣，制得肠溶包衣小丸；
(3)将步骤(2)制得的肠溶包衣小丸固化，制得富马酸二甲酯肠溶微丸。
11.一种富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊，其包含权利要求1-9中任一项所述的富马酸二甲酯肠溶微丸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510377920.XA CN104971048B (zh) | 2015-07-01 | 2015-07-01 | 富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510377920.XA CN104971048B (zh) | 2015-07-01 | 2015-07-01 | 富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104971048A true CN104971048A (zh) | 2015-10-14 |
| CN104971048B CN104971048B (zh) | 2019-01-18 |
Family
ID=54268371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510377920.XA Active CN104971048B (zh) | 2015-07-01 | 2015-07-01 | 富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104971048B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105534950A (zh) * | 2016-01-05 | 2016-05-04 | 无锡华诺威动物保健品有限公司 | 一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法 |
| WO2017139331A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Biogen Ma Inc. | Pharmaceutical bead formulations comprising dimethyl fumarate |
| CN107484878A (zh) * | 2016-06-12 | 2017-12-19 | 武汉大北农农牧发展有限公司 | 一种微生物微胶囊的制备方法及其在饲料中的应用 |
| WO2018077479A1 (en) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
| WO2020242132A1 (ko) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 주식회사 큐라클 | 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제 |
| RU2786364C1 (ru) * | 2019-05-31 | 2022-12-20 | Кьюракл Ко., Лтд. | Энтеросолюбильная таблетка, содержащая диметилфумарат |
| CN116251074A (zh) * | 2023-04-19 | 2023-06-13 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶片以及肠溶胶囊 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1785186A (zh) * | 2004-12-10 | 2006-06-14 | 山东绿叶制药有限公司 | 泮托拉唑或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺 |
| CN104288774A (zh) * | 2014-04-21 | 2015-01-21 | 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 | 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法 |
| CN104352441A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-02-18 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
| CN104523602A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
-
2015
- 2015-07-01 CN CN201510377920.XA patent/CN104971048B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1785186A (zh) * | 2004-12-10 | 2006-06-14 | 山东绿叶制药有限公司 | 泮托拉唑或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺 |
| CN104288774A (zh) * | 2014-04-21 | 2015-01-21 | 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 | 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法 |
| CN104352441A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-02-18 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
| CN104523602A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105534950A (zh) * | 2016-01-05 | 2016-05-04 | 无锡华诺威动物保健品有限公司 | 一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法 |
| US11033509B2 (en) | 2016-02-11 | 2021-06-15 | Biogen Ma Inc. | Pharmaceutical bead formulations comprising dimethyl fumarate |
| WO2017139331A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Biogen Ma Inc. | Pharmaceutical bead formulations comprising dimethyl fumarate |
| JP2019504859A (ja) * | 2016-02-11 | 2019-02-21 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | フマル酸ジメチルを含む医薬ビーズ製剤 |
| JP2021152050A (ja) * | 2016-02-11 | 2021-09-30 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | フマル酸ジメチルを含む医薬ビーズ製剤 |
| CN107484878A (zh) * | 2016-06-12 | 2017-12-19 | 武汉大北农农牧发展有限公司 | 一种微生物微胶囊的制备方法及其在饲料中的应用 |
| CN107484878B (zh) * | 2016-06-12 | 2020-11-03 | 武汉大北农农牧发展有限公司 | 一种微生物微胶囊的制备方法及其在饲料中的应用 |
| WO2018077479A1 (en) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
| US10894026B2 (en) | 2016-10-25 | 2021-01-19 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
| WO2020242132A1 (ko) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 주식회사 큐라클 | 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제 |
| CN113645962A (zh) * | 2019-05-31 | 2021-11-12 | 库拉科有限公司 | 含有富马酸二甲酯的肠溶片剂 |
| AU2020283238B2 (en) * | 2019-05-31 | 2022-07-07 | Curacle Co., Ltd. | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
| RU2786364C1 (ru) * | 2019-05-31 | 2022-12-20 | Кьюракл Ко., Лтд. | Энтеросолюбильная таблетка, содержащая диметилфумарат |
| CN116251074A (zh) * | 2023-04-19 | 2023-06-13 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶片以及肠溶胶囊 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104971048B (zh) | 2019-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104971048A (zh) | 富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 | |
| JPH10502629A (ja) | 懸濁液中のモグイステインの制御放出のための薬剤組成物 | |
| JP2001511443A (ja) | 抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法 | |
| CN104352441B (zh) | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 | |
| CN104013592A (zh) | 盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法 | |
| CN104922086A (zh) | 一种质子泵抑制剂肠溶片的制备方法 | |
| CN111150714A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂及其制备方法 | |
| CN108066319A (zh) | 一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法 | |
| CN109925290B (zh) | 茶碱缓释片及其制备工艺 | |
| CN103536538B (zh) | 一种有效掩味的膨胀性微丸及其制备方法 | |
| CN114302712B (zh) | 一种阿昔莫司多单元缓释微丸片及其制备方法 | |
| CN102727457A (zh) | 稳定的乌利司他制剂 | |
| EP2050438B1 (en) | Spherical crude granule and method for production thereof | |
| RU2205006C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| CN103800291B (zh) | 一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂 | |
| CN102552190A (zh) | 一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法 | |
| MX2011005072A (es) | Nuevo procedimiento de preparacion de granulados de principios activos, y granulados tal como se los ha obtenido. | |
| CN101120931A (zh) | 一种苯扎贝特缓释组合物 | |
| CN102188388B (zh) | 一种双氯芬酸钠缓释微丸制剂及其制备方法 | |
| CN102188423B (zh) | 酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法 | |
| CN104644565B (zh) | 一种盐酸多西环素含药小丸及其制备方法 | |
| GB2256587A (en) | Acetazolamide in sustained release form | |
| EP3622948A1 (en) | Multilayered formulations with dual release rate of one or more active principles | |
| CN106074442A (zh) | 一种盐酸多西环素肠溶小丸及其制备方法 | |
| WO1999042087A2 (en) | Controlled release potassium chloride pellet based pharmaceutical compositions having a high active ingredient content |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20181127 Address after: Room 304-12, 665 Zhangjiang Road, China (Shanghai) Private Trade Test Zone, Pudong New Area, Shanghai, 200120 Applicant after: Shanghai Huilun Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 650-10, Building No. 2, 351 Guoshoujing Road, Zhangjiang High-tech Park, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Applicant before: SHANGHAI HUILUN LIFE SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190819 Address after: Room 650-10, Building No. 2, 351 Guoshoujing Road, Shanghai Free Trade Pilot Area, 201203 Patentee after: SHANGHAI HUILUN LIFE SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: Room 304-12, 665 Zhangjiang Road, China (Shanghai) Private Trade Test Zone, Pudong New Area, Shanghai, 200120 Patentee before: Shanghai Huilun Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Room 650-10, Building No. 2, 351 Guoshoujing Road, Shanghai Free Trade Pilot Area, 201203 Patentee after: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd. Address before: Room 650-10, Building No. 2, 351 Guoshoujing Road, Shanghai Free Trade Pilot Area, 201203 Patentee before: SHANGHAI HUILUN LIFE SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 200241 floor 10, building 5, No. 525, Yuanjiang Road, Minhang District, Shanghai Patentee after: Shanghai Huilun Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room 650-10, building 2, 351 GuoShouJing Road, Shanghai pilot Free Trade Zone, 201203 Patentee before: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd. |