CN102727457A - 稳定的乌利司他制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及乌利司他的制剂，具体涉及乌利司他及其盐稳定的固体制剂。经过试验研究发现，乌利司他及其盐存在光不稳定性的问题，针对这一问题，本发明提供一种稳定的乌利司他制剂，包括治疗有效量的微粉化的乌利司他及其盐，药理可接受的辅料和保护层。本发明的乌利司他制剂能有效防止乌利司他及其盐遇光降解。

Description

稳定的乌利司他制剂

技术领域

本发明涉及乌利司他的制剂，具体涉及乌利司他及其盐的稳定固体制剂。

背景技术

乌利司他，化学名为17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，是一种甾体孕激素。临床上可用于紧急避孕和长期低剂量避孕、与其他药物组合治疗HIV、节育、治疗各种妇科疾病、抑制子宫内膜增生、治疗子宫肌瘤、子宫过度出血、围绝经期妇女排卵周期紊乱等。

药品质量与人类的身体健康关系密切，ICH(人用药品注册技术规定国际协调会议)Q3A和B中对原料和制剂的杂质限度要求越来越严格，因此提升药品质量，控制杂质药物中的杂质越来越受到重视。

经过试验研究发现，乌利司他及其盐存在遇光容易降解，生成降解产物，从而影响制剂中活性成分的药效或导致不良反应的产生，影响患者对药物的依从性。关于乌利司他及其盐的光不稳定性这一特点，目前尚未见有相关文献报道。因此针对乌利司他及其盐的这一特点，需研制出一种制剂，使其在光照的条件下，不影响乌利司他及其盐的稳定性。

发明内容

本发明的目的为提供一种稳定的乌利司他及其盐制剂，该制剂在光照的条件下，乌利司他及其盐不会降解。

稳定的乌利司他制剂，包括治疗有效量的微粉化的乌利司他及其盐，药理可接受的辅料，保护层。

本发明所述的制剂包括片剂、胶囊、颗粒、散剂、丸芯等，其中乌利司他及其盐经过微粉化处理。

本发明所述的乌利司他盐为醋酸盐。

本发明中制剂的保护层形式包括糖衣层、薄膜衣层、肠溶衣层、胶囊壳。

保护层的包衣途径包括静电包衣、喷雾包衣、浸蘸包衣、干压包衣、胶囊灌装等，其中以喷雾包衣应用最广泛。

保护层包括：至少一种成膜材料和至少一种遮光材料。

保护层还包括至少一种增塑剂。

成膜材料为一种或多种高分子材料，选自：β环糊精、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、玉米朊、乙基纤维素、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物、聚乙烯吡咯烷酮等成膜高分子材料，其中以β环糊精、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯最合适。

成膜材料还包括市售的包衣粉如

Opalux^TM等，或上述组分和市售包衣粉预混料以任意比例组成的混合物，成膜材料还可以是市售的具有光阻隔作用的胶囊壳。

成膜材料还可选自：蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇等一种或多种糖，其中优选蔗糖。

增塑剂选自以下的一种或几种混合物：丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、乙酰化的甘油一酰酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等，优选甘油、丙二醇和聚乙二醇。

遮光材料为紫外吸收剂或光阻隔材料，选自：碳酸钙、滑石粉、硬脂酸镁、高岭土、色素(二氧化钛、氧化铁、氧化锌等)。

通常成膜材料、增塑剂和遮光材料通过一种溶剂(水、乙醇等)进行分散或溶解后，对制剂进行包裹。

当保护层为糖衣层时，保护层为片芯重量的1-20％；为薄膜衣层时，保护层为片芯重量的1-10％；为肠溶衣层和胶囊壳时，保护层为片芯重量的1-15％。

研究过程中发现乌利司他及其盐存在遇光容易降解的问题，因此本发明的乌利司他及其盐制剂中加入了保护乌利司他及其盐不被光照射降解的保护层，该保护层中包含至少一种成膜材料和至少一种遮光材料。下面的实施例1和2证明，保护层中加入遮光剂能有效防止醋酸乌利司他的降解。

具体实施方式

实施例1：

片剂1：未包衣

处方：

制备工艺：将微粉化的醋酸乌利司他与乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠预先混合10分钟，加入粘合剂2％羟丙甲纤维素溶液适量，制软材，制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，所得颗粒经压制得到片重为100mg的片剂。

片剂2：将片剂1包薄膜衣

薄膜衣处方：

用纯化水将薄膜衣处方中的组分分散均匀，得到包衣液，使用薄膜包衣机将上述包衣液喷雾在片剂上，包衣增重为2％～5％，包衣锅的转速为10.0rpm，进风温度为50℃。

将片剂1和片剂2分别使用铝塑泡罩成型机，用透明PVC-AL材料进行包装，置于光照箱内(光照条件4500LX)内。于5天、10天取样，用HPLC对降解产物和含量进行检查。

所得结果如下表所示：

实施例2：

胶囊1：透明胶囊壳

处方：

制备工艺：将微粉化的醋酸乌利司他，乳糖，淀粉，在湿法混合制粒机中混合10分钟，加入粘合剂2％淀粉浆适量，制软材，制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，即得所需颗粒，装入透明胶囊壳。

胶囊2：含遮光剂(二氧化钛及氧化铁)

将胶囊1的透明胶囊壳换为含有二氧化钛及氧化铁的橙色胶囊壳。

分别将胶囊1和胶囊2置于光照箱内(光照条件4500LX)内，于5天、10天取样，用HPLC对颗粒的降解产物和含量进行检查。所得结果如下表所示：

Claims (9)

1.稳定的乌利司他制剂，包括治疗有效量的微粉化的乌利司他及其盐，药理可接受的辅料和保护层。

2.根据权利要求1所述的乌利司他制剂，其特征为保护层包括糖衣层、薄膜衣层、肠溶衣层和胶囊壳。

3.根据权利要求2所述的乌利司他制剂，其特征为保护层包括至少一种成膜材料和至少一种遮光材料。

4.根据权利要求3所述的乌利司他制剂，其特征为成膜材料选自β环糊精、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、玉米朊、乙基纤维素、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的乌利司他制剂，其特征为成膜材料选自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇和甘露醇中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的乌利司他制剂，其特征为遮光材料选自碳酸钙、滑石粉、硬脂酸镁、高岭土、色素中的一种或多种。

7.根据权利要求2-6任意一项权利要求所述的乌利司他制剂，其特征为保护层为糖衣层时，保护层为片芯重量的1-20％；保护层为薄膜衣层时，保护层为片芯重量的1-10％；保护层为肠溶衣层和胶囊壳时，保护层为片芯重量的1-15％。

8.根据权利要求1或7所述的乌利司他制剂，其特征为制剂包括片剂、胶囊、颗粒、散剂和丸芯。

9.根据权利要求8所述的乌利司他制剂，其特征为乌利司他盐为醋酸盐。