DK162375B - Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede laegemiddelpraeparater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

i

DK 162375 B

Den foreliggende opfindelse angår lagerstabile, hurtig-des-integrerende komprimerede lægemiddelpræparater, der indeholder det farmaceutisk aktive stof i kornformig retardform samt en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant præparat.

5 Det er kendt at blande eller omhylle lægemiddelaktive stoffer med hjælpestoffer, der forhaler afgivelsen af det aktive stof, og at forarbejde dem til korn, som dernæst kan indgives direkte i denne kornform eller anvendes til terapi efter påfyldning på kapsler eller først efter videreforarbejdning til 10 tabletter. De kendte, kornformige retard-lægemiddel har martge ulemper. Der opstår således eksempelvis vanskeligheder i forbindelse med fremstillingen. Enten er fremstillingen omstændelig, da det eksempelvis er nødvendigt at anvende organiske opløsningsmidler, eller hjælpestofferne er ikke ideelle 15 med henblik på den tilsigtede virkning, nemlig den korrekt forhalede afgivelse af aktivt stof. Der opstår også vanskeligheder med hensyn til disses korns egenskaber, f.eks. med deres evne til at strømme frit eller fugtighedsfølsomheden, egenskaber der viser sig enten ved den direkte indgift, f.eks. ved 20 doseringen og eventuelt ved samtidig indtagelse med næringsmidler eller nydelsesmidler, eller ved påfyldning i kapsler. Derudover er enkeltdoser på over 600 mg i kapsler ikke hensigtsmæssig, fordi de pågældende kapsler er for store at sluge.

25 Der kendes endvidere hurtigt-desintegrerende komprimerede lægemiddelpræparater, som i det væsentlige består af en komprimeret blanding af a) et lægemiddel i kornformig retardform og b) et sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddel-egenskaber.

30 i disse præparater anvendes de aktive stoffer i kornformig retardform som omhyllede korn, hvor omhylningen i det væsentlige består af en homogen blanding af en vandopløselig, men i vand dispergerbar polyacrylsyreester og en vandopløselig, men i vand dispergerbar celluloseether, jf. EP-A 0.052.076.

35 De to anvendte omhylningsstoffer er som sådan kendt. Anvendt 2

DK 162375 B

alene er de imidlertid ikke egnede til det foreliggende formål. Førstnævnte omhylningsstof er særdeles termoplastisk, og korn omhyllet dermed har tendens til at klæbe sammen.

Det andet stof giver ved sædvanlige mængder og forarbejd-5 ningsfremgangsmåder en omhylning, som ikke har tilstrækkelig retarderende virkning. Kombinationen af stofferne, som hver for sig. er uegnede, giver imidlertid et særdeles godt resultat. Således er de fremstillede lægemiddelkorn fritflydende, ufølsomme overfor fugt, smagsneutrale og bevirker den ønske-10 de forhalede afgivelse af aktivt stof med stor ensartethed.

Ved mikroskopiske undersøgelser har det endvidere vist sig, at det enkelte korn af aktivt stof er særdeles ensartet overtrukket, således at det i det væsentlige bibeholder sin oprindelige form.

15 Som aktive stoffer til den kendte kornformige lægemiddel-retardform kan der bl.a. anvendes kornformige eller krystallinske stoffer. Særlig egnede er faste korn eller monokrystaller med en diameter på 0,3-2 mm, som har en vis mekanisk styrke, hvilket er af særlig betydning ved den efter-20 følgende forarbejdning til komprimerede præparater.

Som orahylningsstoffer anvendes dels polyacrylsyreestere med formlen

R R

... - CH_ - i - CH0 - C - ...

2 1 2 I

C = 0 C = 0 OR' iR' hvori R betyder H eller CH_, og R' betyder CH0 eller C_H_.

25 Sådanne stoffer fremstilles ved emulsionspolymerisation, og indeholder copolymeren med en molvægt på nogle 100.000 i form af latexpartikler med en diameter på eller under 1 μιη. Et tilsvarende særligt egnet produkt forhandles til vandig dispersion af Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Forbundsrepublikken 30 Tyskland, under betegnelsen "Eudragit" E30D. Det er et acryl-syreethylester-methacrylsyremethylester-70:30-copolymerisat 3

DK 162375 B

med en raolvægt på 800.000.

Som omhylningsstof anvendes på den anden side ethylcellulose. Særligt velegnet er et produkt, der forhandles af PMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, USA, under betegnelsen 5 "Aquacoat" ECD-30, som 30%'s vandig polymerdispersion med lille partikelstørrelse (latexform) og snæver partikelstørrelsesfordeling.

De to ovennævnte omhylningsstoffer [poly(H+meth)-acrylsyre-(methyl+ethyl)-ester og ethylcellulose] anvendes fortrinsvis 10 i vægtforholdet 2,1:1 til 5:1, især i forholdet 3:1.

Som sprængmidler med høj sprængkraft og bindemiddelegenska-ber til de komprimerede præparater, som kan fremstilles ifølge opfindelsen, anvendes tværbundet polyvinylpyrrolidon (PVPP-XL), som f.eks. "Polyplasdone"® XL, der forhandles af 15 GAF Corporation, New York, N.Y., USA, eller "Kollidon"® CL, BASF, Ludwigshafen/Rhein, Forbindsrepublikken Tyskland. For at modvirke en adskillelse af de relativt store lægemiddelkorn fra de relativt små sprængmiddelpartikler, kan en del af sprængmidlet være erstattet af mikrokrystallinsk cellu-20 lose, f.eks. "Avicel" , hvorved de gode henfaldsegenskaber bibeholdes fuldt ud. Der foretrækkes en blanding af PVPP-XL og Avicel i forholdet 1:1,3 til 1,5.

Ved de hjælpestoffer, der i øvrigt er gængse ved tabletteringen, drejer det sig først og fremmest om binde-, smøre-25 eller antiklæbemidler.

De således kendte hurtig-desintegrerende komprimerede lægemiddelpræparater har dog en ulempe;

De er ikke lagerstabile ved højere temperaturer, dvs. over 20°C. Dette viser sig ved, at henfaidstiden forøges betydeligt, 30 hvorved der ikke kan garanteres for den ønskede terapeutiske virkning.

' DK 162375 B

4

Det har nu overraskende vist sig, at der kan opnås en udmærket lagerstabilitet ved højere temperaturer, når de færdig-omhyllede korn ikke blot tilsættes små mængder kolloidt sili-ciumdioxid, f.eks. "Aerosil" fra Degussa, Frankfurt (DE), 5 men først og fremmest blandes med små mængder talkum.

De lagerstabile, hurtig-desintegrerende komprimerede lægemiddelpræparater ifølge opfindelsen er således ejendommelige ved, at de i det væsentlige består af en komprimeret blanding af .10 a) en virksom mængde af et farmaceutisk aktivt stof i kornform, som er overtrukket med et omhylningsstof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vanduopløse-lig, men i vand dispergerbar polyacryl- eller methacrylsyre-(methyl eller ethyl)-ester og en i vand uopløselig, men i 15 vand dispergerbar ethylcellulose, idet vægtforholdet mellem polyacrylsyreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, b) talkum og c) kolloidt siliciumdioxid og·tværbundet polyvinylpyrrolidon som desintegreringsmiddel med høj sprængkraft samt binde- 20 middelegenskaber.

Præparaterne kan fremstilles ved, at man blander en virksom mængde af farmaceutisk aktivt stof i kornform, som er overtrukket med et omhylningsstof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vanduopløselig, men i vand dispergerbar 25 polyacryl-eller methacrylsyre(methyl eller ethyl)-ester og en i vand uopløselig, men i vand dispergerbar ethylcellulose, idet vægtforholdet mellem polyacrylsyreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, først med talkum og derpå med kolloidt siliciumdioxid og til sidst med tværbundet polyvinylpyrrolidon som det 30 væsentlige sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddel-egenskaber, hvorpå blandingen komprimeres.

Fremstillingen af de ifølge opfindelsen anvendte lægemiddelkorn kan gennemføres på i og for sig kendt måde. Disse fremstilles i de til dette formål kendte hvirvellags-sprøjteappa-35 rater eller i dragéringskedler. Omhylningsstofblandingen tilføres som vandig dispersion ved en temperatur på ca. 30°C.

5

DK 162375 B

Påsprøjtningen sker bedst med luft ved en temperatur på fra 25-30°C. På denne måde fås de enkelte omhyllede korn, dvs. at der ikke forekommer nogen uønsket agglomerering til granulater. De fremstillede lægemiddelkorn blandes derefter med 5 talkum. Derpå komprimeres de således fremstillede lægemiddelkorn sammen med kolloidt siliciumdioxid, tværbundet polyvinyl-pyrrolidon som sprængmiddel med høj sprængkraft og bindemid-delegenskaber og med de i øvrigt til tablettering gængse hjælpestoffer indenfor et bredt dosisområde let til formlegemer, 10 f.eks. runde eller kapselformede, komprimerede formlegemer.

Hvis et komprimeret præparat skal fremstilles med to eller flere aktive stoffer, kan der separat fremstilles individuelt farvede lægemiddelkorn, hvilket forbedrer karakteriseringen og ligeledes gør patienten opmærksom på, at han har et 15 præparat med to eller flere aktive stoffer foran sig. Det eventuelle andet aktive stof kan naturligvis også tilsættes i ikke-retarderet form.

De på denne måde fremstillede formemner har den egenskab, at de allerede i maven på den behandlede hurtigt sønderdeles igen 20 i enkeltkorn og således fordeler sig godt. På denne måde forhindres en lokal overkoncentration af det aktive stof i ma-ve-tarmkanalen, og der tilvejebringes en afgivelse af aktivt stof, som er ensartet og fordelt over et stort resorptionsområde. Ved mikroskopisk undersøgelse er det konstateret, at 25 de enkelte korn ikke beskadiges ved komprimeringen, således at de aktive stoffer ved deres frigørelse fra kornene kan udfolde deres oprindelige fordelagtige egenskaber i praktisk taget fuldt omfang. De omhandlede formemner er også lagerstabile ved højere temperaturer, dvs. at de har samme ved-30 varende henfaldsegenskaber.

Til fremstilling af de komprimerede præparater ifølge opfindelsen kan man anvende de gængse tabletpresser.

Da den mekaniske styrke af de komprimerede præparater er overraskende god, kan der fremstilles alle ønskede gængse 35 former, som f.eks. runde, kapselformede eller stavformede komprimerede emner med eller uden delekærv eller firmaspecifikke prægninger.

6

DK 162375 B

Som lægemiddelaktive stoffer i form af granulater eller krystaller af egnet størrelse, som skal forarbejdes til præparater ifølge opfindelsen, kan i princippet anvendes alle, som er egnede til peroral indgift, og i forbindelse med hvilke en forhalet af-5 givelse i mave-tarmkanalen er ønskelig. Den foreliggende opfindelse er dog særlig fordelagtig ved anvendelse af aktive stoffer, der i højere koncentration kan fremkalde lokale irritationer af slimhinden i mave-tarmkanalen, og som skal indgives i store enkeltdoser. Dette gælder f.eks. kaliumchlorid, som 10 indgives ved .kaliummangeltilstande, f.eks. ved behandlingen med saliuretiske diuretika eller med lithiumsalte indenfor psykoterapien. I tilfælde af et komprimeret formet præparat med kaliumchlorid kan der også indarbejdes et andet aktivt stof, f.eks. på ikke-retarderet form, især et diuretikum, 15 f.eks. hydrochlorthiazid, i hjælpestofferne. Dette kan eksempelvis gennemføres på den måde, at det andet aktive stof tilblandes hjælpestofferne. Er der imidlertid en betydelig forskel mellem partikelstørrelsen for det andet aktive stof og de omhyllede kaliumchloridpartikler, kan dette bevirke en 20 delvis adskillelse, hvilket fører til unøjagtig dosering af det aktive stof. Det kan derfor være fordelagtigt først at sammenpresse det andet aktive stof på sædvanlig måde til en kerne og derefter at komprimere de omhyllede kalimchlorid-partikler med hjælpestofferne omkring denne kerne. Ved det 25 hurtige henfald af et sådan komprimeret emne frigøres di-uretikumet straks og er også straks farmakologisk virksomt, medens kaliumchloridet som nævnt frigøres lidt efter lidt.

Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

7

DK 162375 B

Eksempel 1.

Sammensætning pr. dosis pr. blanding

Kaliumchloridkrystaller med en partikelstørrelse på 0,3-0,6 mm 600,0 mg 3000 g 5 "Eudragit"® E30D, fast staf 140,0 mg 700 g "Aquacoat"® ECD, fast stof 44,0 mg 220 g

Talkum (Pharmacopoe Helvetica) 12,0 mg 60 g "Aerosil"® 200 2,0 mg 10 g "Avicel"® PH 101 68,0 mg 340 g 10 "Polyplasdone"® XL 50,0 mg 250 g

Magnesiumstearat 4,0 mg_20 g_ 920,0 mg 4600 g

Fremstilling A. Omhyllede korn 15 Kaliumchlorid besprøjtes med en blanding af "Eudragit" E30D- ø og "Aquacoat" ECD30-dispersioner i en hvirvellagsgranulator (f.eks. hvirvellagsgranulator Aeromatic AES 1.30) ved en tilgangslufttemperatur på 28°C og en gennemledning på ca.

80 g/minut i medstrøm. Under sprøjteprocessen skal blandingen 20 af dispersionerne omrøres. Efter påsprøjtning af hele dispersionsblandingen tørres det omhyllede KCl i ca. 10 minutter i en hvirvellagstørrer (f.eks. hvirvellagstørrer Aeromatic AES 1.30) ved en tilgangslufttemperatur på 28°C.

De omhyllede og tørrede KCl-korn tilblandes talkum i løbet 25 af 10 minutter. Derefter sigtes blandingen på en sigte med en maskestørrelse på 1,5-2,0 mm til fjernelse af eventuelle KCl-agglomerater.

B. Komprimeret præparat

Den ifølge A fremstillede blanding af KCl-korn og talkum 30 tilblandes i løbet af 10 minutter "Avicel"® PH 101, "Poly-plasdone" XL, "Aerosil" 200 og magnesiumstearat.

Den således fremstillede blanding komprimeres på en almindelig tabletteringsmaskine (f.eks. Kilian Pharma I) til stavformede tabletter på 17,4 x 8,6 mm.

DK 162375 B

B

Tabletternes henfaldsegenskaber (henfaidstester USP vand 37°C) Efter fremstilling Efter 3 :måneders opbevaring ved 35°C

<1 minut <2 minutter

Afgivelsesegenskaber for kaliumchlorid (modificeret USP henfalds-5 tester, vand 37°C) % Aktivt stof frigjort

Efter fremstilling Efter 3 måneders opbevaring ved 35°c efter 1 time 29 33 efter 2 timer 49 61 10 efter 3 timer 66 80

Eksempel 2.

Sammensætning pr. dosis_pr. blanding

Omhyllede og talkum-behandlede KCL-korn 15 ifølge eksempel 1A 796,0 mg 796 g

Hydrochlorothiazid- granulat (se nedenfor) 50,0 mg 50 g "Avicel"® PH 101 68,0 mg 68 g "Polyplasdone"® XL 50,0 mg 50 g 20 "Aerosil"® 200 2,0 mg 2 g

Magnesiumstearat 4,0 mg_4 g 970,0 mg 970 g

Fremstilling β A) 75 g mikroniseret hydrochlorothiazid, 1,5 g "Aerosil" 200, 25 55,5 g calciumhydrogenphosphat SP 2AQ og 18 g natriumcarboxy- methylstivelse blandes grundigt med 200 g demineraliseret vand, blandingen granuleres i en hvirvellagsgranulator (STREA 1) og tørres ved 45°C i en hvirvellagstørrer (STREA 1). Det tørre granulat findeles gennem en rundsigte med en maske-30 vidde på 0,5 mm.

9

DK 162375 B

B) 50 g af det findelte granulat blandes grundigt med omhyllede og talkumbehandlede KCl-korn fremstillet ifølge eksempel 1A. Derpå tilblandes de ovenfor anførte tablethjælpestoffer, og blandingen komprimeres på en gængs tabletteringsmaskine (Korsch EKO) til stave på 16,4 x 8,6 mm.

Henfaldsegenskaber for kaliumchlorid-hydrochlorothiazid-tab-letterne_ (USP-henfaldstester i vand ved 37°C): <1 minut

Frigivelsesegenskaber for kaliumchlorid efter fremstilling af tabletterne: som i eksempel 1.

Eksempel 3.

Sammensætning pr. dosis_pr. blanding

Omhyllede KCl-korn ifølge eksempel 1A 796,0 mg 796 g 10 Hydrochlorothiazidgranulat ifølge eksempel 2A 50,0 mg 50 g "Avicel"® PH 101 68,0 mg 68 g "Polyplasdone"® XL 50,0 mg 50 g "Aerosil"® 200 2,0 mg 2 g 15 Magnesiumstearat 4,0 mg_4 g 970,0 mg 970 g

Fremstilling A) 50 g af det ifølge eksempel 2A fremstillede hydrochlorothiazidgranulat komprimeres på en gængs tabletteringsmaskine 20 til fremstilling af kappetabletter (f.eks. Manestry Dry Cota) til tabletter med en diameter på 6 mm.

B) Hver enkel af de således fremstillede tabletter anbringes mekanisk i den kompressionsklare blanding af de øvrige bestanddele til de færdige tabletter, og det hele komprimeres 25 til stavformede tabletter på 14,4 x 8,6 mm (f.eks. på samme maskine som ved A).

1°

DK 162375 B

Henfaldsegenskaber for kaliumchlorid/hydrochlorothiazid-kappe tabletter_

Kappedelen <1 minut 30 Samlet tablet <2 minutter

Frigivelsesegenskaber for kaliumchlorid efter fremstilling af kappetabletterne: som eksempel 1.

Claims (7)

1. Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede farmaceutiske lægemiddelpræparater, kendetegnet ved, at de i det væsentlige består af en komprimeret blanding af 5 a) en virksom mængde af et farmaceutisk aktivt stof i kornform, som er er overtrukket med et omhylnings-stof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vanduopløselig, men i vand dispergerbar polyacryl- eller methacrylsyre-(methyl eller ethyl)-10 ester og en i vand uopløselig, men i vand disperger bar ethylcellulose, idet vægtforholdet mellem polyacryl syreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, b) talkum, c) kolloidt siliciumdioxid og tværbundet polyvinyl- 15 pyrrolidon som sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddelegenskaber.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blandingsforholdet for omhylningsstofferne er 3:1.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 sprængmidlet består af en blanding af tværbundet poly- vinylpyrrolidon og mikrokrystallinsk cellulose.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aktive stof er kaliumchlorid i form af korn med en diameter i området fra 0,3-1,2 mm.

5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aktive stof er kaliumchlorid i form af korn med en diameter i området fra 0,5-1,2 mm.

6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at stofferne i den ydre fase (c) inde-30 holder et diuretikum.

12 DK 162375 B

7. Fremgangsmåde til fremstilling af lagerstabile, hurtig-desintegrerende farmaceutiske komprimerede lægemiddelpræparater ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man blander en virksom mængde af farmaceutisk aktivt stof i 5 kornform, som er overtrukket med et omhylningsstof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vandu-opløselig, men i vand dispergerbar polyacryl- eller meth-acrylsyre(methyl eller ethyl)-ester og en i vand uopløselig, men i vand dispergerbar ethylcellulose, idet vægtfor-10 holdet mellem polyacrylsyreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, først med talkum og derpå med kolloidt siliciumdioxid og til sidst med tværbundet polyvinyl-pyrrolidon som det væsentlige sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddelegenskaber, hvorpå blandingen 15 komprimeres.