DK162375B - Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede laegemiddelpraeparater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede laegemiddelpraeparater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162375B DK162375B DK130685A DK130685A DK162375B DK 162375 B DK162375 B DK 162375B DK 130685 A DK130685 A DK 130685A DK 130685 A DK130685 A DK 130685A DK 162375 B DK162375 B DK 162375B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- water
- compressed
- grains
- mixture
- explosive
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical group [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 19
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000002360 explosive Substances 0.000 claims description 15
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 102220289725 rs778831047 Human genes 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 162375 B
Den foreliggende opfindelse angår lagerstabile, hurtig-des-integrerende komprimerede lægemiddelpræparater, der indeholder det farmaceutisk aktive stof i kornformig retardform samt en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant præparat.
5 Det er kendt at blande eller omhylle lægemiddelaktive stoffer med hjælpestoffer, der forhaler afgivelsen af det aktive stof, og at forarbejde dem til korn, som dernæst kan indgives direkte i denne kornform eller anvendes til terapi efter påfyldning på kapsler eller først efter videreforarbejdning til 10 tabletter. De kendte, kornformige retard-lægemiddel har martge ulemper. Der opstår således eksempelvis vanskeligheder i forbindelse med fremstillingen. Enten er fremstillingen omstændelig, da det eksempelvis er nødvendigt at anvende organiske opløsningsmidler, eller hjælpestofferne er ikke ideelle 15 med henblik på den tilsigtede virkning, nemlig den korrekt forhalede afgivelse af aktivt stof. Der opstår også vanskeligheder med hensyn til disses korns egenskaber, f.eks. med deres evne til at strømme frit eller fugtighedsfølsomheden, egenskaber der viser sig enten ved den direkte indgift, f.eks. ved 20 doseringen og eventuelt ved samtidig indtagelse med næringsmidler eller nydelsesmidler, eller ved påfyldning i kapsler. Derudover er enkeltdoser på over 600 mg i kapsler ikke hensigtsmæssig, fordi de pågældende kapsler er for store at sluge.
25 Der kendes endvidere hurtigt-desintegrerende komprimerede lægemiddelpræparater, som i det væsentlige består af en komprimeret blanding af a) et lægemiddel i kornformig retardform og b) et sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddel-egenskaber.
30 i disse præparater anvendes de aktive stoffer i kornformig retardform som omhyllede korn, hvor omhylningen i det væsentlige består af en homogen blanding af en vandopløselig, men i vand dispergerbar polyacrylsyreester og en vandopløselig, men i vand dispergerbar celluloseether, jf. EP-A 0.052.076.
35 De to anvendte omhylningsstoffer er som sådan kendt. Anvendt 2
DK 162375 B
alene er de imidlertid ikke egnede til det foreliggende formål. Førstnævnte omhylningsstof er særdeles termoplastisk, og korn omhyllet dermed har tendens til at klæbe sammen.
Det andet stof giver ved sædvanlige mængder og forarbejd-5 ningsfremgangsmåder en omhylning, som ikke har tilstrækkelig retarderende virkning. Kombinationen af stofferne, som hver for sig. er uegnede, giver imidlertid et særdeles godt resultat. Således er de fremstillede lægemiddelkorn fritflydende, ufølsomme overfor fugt, smagsneutrale og bevirker den ønske-10 de forhalede afgivelse af aktivt stof med stor ensartethed.
Ved mikroskopiske undersøgelser har det endvidere vist sig, at det enkelte korn af aktivt stof er særdeles ensartet overtrukket, således at det i det væsentlige bibeholder sin oprindelige form.
15 Som aktive stoffer til den kendte kornformige lægemiddel-retardform kan der bl.a. anvendes kornformige eller krystallinske stoffer. Særlig egnede er faste korn eller monokrystaller med en diameter på 0,3-2 mm, som har en vis mekanisk styrke, hvilket er af særlig betydning ved den efter-20 følgende forarbejdning til komprimerede præparater.
Som orahylningsstoffer anvendes dels polyacrylsyreestere med formlen
R R
... - CH_ - i - CH0 - C - ...
2 1 2 I
C = 0 C = 0 OR' iR' hvori R betyder H eller CH_, og R' betyder CH0 eller C_H_.
25 Sådanne stoffer fremstilles ved emulsionspolymerisation, og indeholder copolymeren med en molvægt på nogle 100.000 i form af latexpartikler med en diameter på eller under 1 μιη. Et tilsvarende særligt egnet produkt forhandles til vandig dispersion af Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Forbundsrepublikken 30 Tyskland, under betegnelsen "Eudragit" E30D. Det er et acryl-syreethylester-methacrylsyremethylester-70:30-copolymerisat 3
DK 162375 B
med en raolvægt på 800.000.
Som omhylningsstof anvendes på den anden side ethylcellulose. Særligt velegnet er et produkt, der forhandles af PMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, USA, under betegnelsen 5 "Aquacoat" ECD-30, som 30%'s vandig polymerdispersion med lille partikelstørrelse (latexform) og snæver partikelstørrelsesfordeling.
De to ovennævnte omhylningsstoffer [poly(H+meth)-acrylsyre-(methyl+ethyl)-ester og ethylcellulose] anvendes fortrinsvis 10 i vægtforholdet 2,1:1 til 5:1, især i forholdet 3:1.
Som sprængmidler med høj sprængkraft og bindemiddelegenska-ber til de komprimerede præparater, som kan fremstilles ifølge opfindelsen, anvendes tværbundet polyvinylpyrrolidon (PVPP-XL), som f.eks. "Polyplasdone"® XL, der forhandles af 15 GAF Corporation, New York, N.Y., USA, eller "Kollidon"® CL, BASF, Ludwigshafen/Rhein, Forbindsrepublikken Tyskland. For at modvirke en adskillelse af de relativt store lægemiddelkorn fra de relativt små sprængmiddelpartikler, kan en del af sprængmidlet være erstattet af mikrokrystallinsk cellu-20 lose, f.eks. "Avicel" , hvorved de gode henfaldsegenskaber bibeholdes fuldt ud. Der foretrækkes en blanding af PVPP-XL og Avicel i forholdet 1:1,3 til 1,5.
Ved de hjælpestoffer, der i øvrigt er gængse ved tabletteringen, drejer det sig først og fremmest om binde-, smøre-25 eller antiklæbemidler.
De således kendte hurtig-desintegrerende komprimerede lægemiddelpræparater har dog en ulempe;
De er ikke lagerstabile ved højere temperaturer, dvs. over 20°C. Dette viser sig ved, at henfaidstiden forøges betydeligt, 30 hvorved der ikke kan garanteres for den ønskede terapeutiske virkning.
' DK 162375 B
4
Det har nu overraskende vist sig, at der kan opnås en udmærket lagerstabilitet ved højere temperaturer, når de færdig-omhyllede korn ikke blot tilsættes små mængder kolloidt sili-ciumdioxid, f.eks. "Aerosil" fra Degussa, Frankfurt (DE), 5 men først og fremmest blandes med små mængder talkum.
De lagerstabile, hurtig-desintegrerende komprimerede lægemiddelpræparater ifølge opfindelsen er således ejendommelige ved, at de i det væsentlige består af en komprimeret blanding af .10 a) en virksom mængde af et farmaceutisk aktivt stof i kornform, som er overtrukket med et omhylningsstof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vanduopløse-lig, men i vand dispergerbar polyacryl- eller methacrylsyre-(methyl eller ethyl)-ester og en i vand uopløselig, men i 15 vand dispergerbar ethylcellulose, idet vægtforholdet mellem polyacrylsyreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, b) talkum og c) kolloidt siliciumdioxid og·tværbundet polyvinylpyrrolidon som desintegreringsmiddel med høj sprængkraft samt binde- 20 middelegenskaber.
Præparaterne kan fremstilles ved, at man blander en virksom mængde af farmaceutisk aktivt stof i kornform, som er overtrukket med et omhylningsstof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vanduopløselig, men i vand dispergerbar 25 polyacryl-eller methacrylsyre(methyl eller ethyl)-ester og en i vand uopløselig, men i vand dispergerbar ethylcellulose, idet vægtforholdet mellem polyacrylsyreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, først med talkum og derpå med kolloidt siliciumdioxid og til sidst med tværbundet polyvinylpyrrolidon som det 30 væsentlige sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddel-egenskaber, hvorpå blandingen komprimeres.
Fremstillingen af de ifølge opfindelsen anvendte lægemiddelkorn kan gennemføres på i og for sig kendt måde. Disse fremstilles i de til dette formål kendte hvirvellags-sprøjteappa-35 rater eller i dragéringskedler. Omhylningsstofblandingen tilføres som vandig dispersion ved en temperatur på ca. 30°C.
5
DK 162375 B
Påsprøjtningen sker bedst med luft ved en temperatur på fra 25-30°C. På denne måde fås de enkelte omhyllede korn, dvs. at der ikke forekommer nogen uønsket agglomerering til granulater. De fremstillede lægemiddelkorn blandes derefter med 5 talkum. Derpå komprimeres de således fremstillede lægemiddelkorn sammen med kolloidt siliciumdioxid, tværbundet polyvinyl-pyrrolidon som sprængmiddel med høj sprængkraft og bindemid-delegenskaber og med de i øvrigt til tablettering gængse hjælpestoffer indenfor et bredt dosisområde let til formlegemer, 10 f.eks. runde eller kapselformede, komprimerede formlegemer.
Hvis et komprimeret præparat skal fremstilles med to eller flere aktive stoffer, kan der separat fremstilles individuelt farvede lægemiddelkorn, hvilket forbedrer karakteriseringen og ligeledes gør patienten opmærksom på, at han har et 15 præparat med to eller flere aktive stoffer foran sig. Det eventuelle andet aktive stof kan naturligvis også tilsættes i ikke-retarderet form.
De på denne måde fremstillede formemner har den egenskab, at de allerede i maven på den behandlede hurtigt sønderdeles igen 20 i enkeltkorn og således fordeler sig godt. På denne måde forhindres en lokal overkoncentration af det aktive stof i ma-ve-tarmkanalen, og der tilvejebringes en afgivelse af aktivt stof, som er ensartet og fordelt over et stort resorptionsområde. Ved mikroskopisk undersøgelse er det konstateret, at 25 de enkelte korn ikke beskadiges ved komprimeringen, således at de aktive stoffer ved deres frigørelse fra kornene kan udfolde deres oprindelige fordelagtige egenskaber i praktisk taget fuldt omfang. De omhandlede formemner er også lagerstabile ved højere temperaturer, dvs. at de har samme ved-30 varende henfaldsegenskaber.
Til fremstilling af de komprimerede præparater ifølge opfindelsen kan man anvende de gængse tabletpresser.
Da den mekaniske styrke af de komprimerede præparater er overraskende god, kan der fremstilles alle ønskede gængse 35 former, som f.eks. runde, kapselformede eller stavformede komprimerede emner med eller uden delekærv eller firmaspecifikke prægninger.
6
DK 162375 B
Som lægemiddelaktive stoffer i form af granulater eller krystaller af egnet størrelse, som skal forarbejdes til præparater ifølge opfindelsen, kan i princippet anvendes alle, som er egnede til peroral indgift, og i forbindelse med hvilke en forhalet af-5 givelse i mave-tarmkanalen er ønskelig. Den foreliggende opfindelse er dog særlig fordelagtig ved anvendelse af aktive stoffer, der i højere koncentration kan fremkalde lokale irritationer af slimhinden i mave-tarmkanalen, og som skal indgives i store enkeltdoser. Dette gælder f.eks. kaliumchlorid, som 10 indgives ved .kaliummangeltilstande, f.eks. ved behandlingen med saliuretiske diuretika eller med lithiumsalte indenfor psykoterapien. I tilfælde af et komprimeret formet præparat med kaliumchlorid kan der også indarbejdes et andet aktivt stof, f.eks. på ikke-retarderet form, især et diuretikum, 15 f.eks. hydrochlorthiazid, i hjælpestofferne. Dette kan eksempelvis gennemføres på den måde, at det andet aktive stof tilblandes hjælpestofferne. Er der imidlertid en betydelig forskel mellem partikelstørrelsen for det andet aktive stof og de omhyllede kaliumchloridpartikler, kan dette bevirke en 20 delvis adskillelse, hvilket fører til unøjagtig dosering af det aktive stof. Det kan derfor være fordelagtigt først at sammenpresse det andet aktive stof på sædvanlig måde til en kerne og derefter at komprimere de omhyllede kalimchlorid-partikler med hjælpestofferne omkring denne kerne. Ved det 25 hurtige henfald af et sådan komprimeret emne frigøres di-uretikumet straks og er også straks farmakologisk virksomt, medens kaliumchloridet som nævnt frigøres lidt efter lidt.
Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.
7
DK 162375 B
Eksempel 1.
Sammensætning pr. dosis pr. blanding
Kaliumchloridkrystaller med en partikelstørrelse på 0,3-0,6 mm 600,0 mg 3000 g 5 "Eudragit"® E30D, fast staf 140,0 mg 700 g "Aquacoat"® ECD, fast stof 44,0 mg 220 g
Talkum (Pharmacopoe Helvetica) 12,0 mg 60 g "Aerosil"® 200 2,0 mg 10 g "Avicel"® PH 101 68,0 mg 340 g 10 "Polyplasdone"® XL 50,0 mg 250 g
Magnesiumstearat 4,0 mg_20 g_ 920,0 mg 4600 g
Fremstilling A. Omhyllede korn 15 Kaliumchlorid besprøjtes med en blanding af "Eudragit" E30D- ø og "Aquacoat" ECD30-dispersioner i en hvirvellagsgranulator (f.eks. hvirvellagsgranulator Aeromatic AES 1.30) ved en tilgangslufttemperatur på 28°C og en gennemledning på ca.
80 g/minut i medstrøm. Under sprøjteprocessen skal blandingen 20 af dispersionerne omrøres. Efter påsprøjtning af hele dispersionsblandingen tørres det omhyllede KCl i ca. 10 minutter i en hvirvellagstørrer (f.eks. hvirvellagstørrer Aeromatic AES 1.30) ved en tilgangslufttemperatur på 28°C.
De omhyllede og tørrede KCl-korn tilblandes talkum i løbet 25 af 10 minutter. Derefter sigtes blandingen på en sigte med en maskestørrelse på 1,5-2,0 mm til fjernelse af eventuelle KCl-agglomerater.
B. Komprimeret præparat
Den ifølge A fremstillede blanding af KCl-korn og talkum 30 tilblandes i løbet af 10 minutter "Avicel"® PH 101, "Poly-plasdone" XL, "Aerosil" 200 og magnesiumstearat.
Den således fremstillede blanding komprimeres på en almindelig tabletteringsmaskine (f.eks. Kilian Pharma I) til stavformede tabletter på 17,4 x 8,6 mm.
DK 162375 B
B
Tabletternes henfaldsegenskaber (henfaidstester USP vand 37°C) Efter fremstilling Efter 3 :måneders opbevaring ved 35°C
<1 minut <2 minutter
Afgivelsesegenskaber for kaliumchlorid (modificeret USP henfalds-5 tester, vand 37°C) % Aktivt stof frigjort
Efter fremstilling Efter 3 måneders opbevaring ved 35°c efter 1 time 29 33 efter 2 timer 49 61 10 efter 3 timer 66 80
Eksempel 2.
Sammensætning pr. dosis_pr. blanding
Omhyllede og talkum-behandlede KCL-korn 15 ifølge eksempel 1A 796,0 mg 796 g
Hydrochlorothiazid- granulat (se nedenfor) 50,0 mg 50 g "Avicel"® PH 101 68,0 mg 68 g "Polyplasdone"® XL 50,0 mg 50 g 20 "Aerosil"® 200 2,0 mg 2 g
Magnesiumstearat 4,0 mg_4 g 970,0 mg 970 g
Fremstilling β A) 75 g mikroniseret hydrochlorothiazid, 1,5 g "Aerosil" 200, 25 55,5 g calciumhydrogenphosphat SP 2AQ og 18 g natriumcarboxy- methylstivelse blandes grundigt med 200 g demineraliseret vand, blandingen granuleres i en hvirvellagsgranulator (STREA 1) og tørres ved 45°C i en hvirvellagstørrer (STREA 1). Det tørre granulat findeles gennem en rundsigte med en maske-30 vidde på 0,5 mm.
9
DK 162375 B
B) 50 g af det findelte granulat blandes grundigt med omhyllede og talkumbehandlede KCl-korn fremstillet ifølge eksempel 1A. Derpå tilblandes de ovenfor anførte tablethjælpestoffer, og blandingen komprimeres på en gængs tabletteringsmaskine (Korsch EKO) til stave på 16,4 x 8,6 mm.
Henfaldsegenskaber for kaliumchlorid-hydrochlorothiazid-tab-letterne_ (USP-henfaldstester i vand ved 37°C): <1 minut
Frigivelsesegenskaber for kaliumchlorid efter fremstilling af tabletterne: som i eksempel 1.
Eksempel 3.
Sammensætning pr. dosis_pr. blanding
Omhyllede KCl-korn ifølge eksempel 1A 796,0 mg 796 g 10 Hydrochlorothiazidgranulat ifølge eksempel 2A 50,0 mg 50 g "Avicel"® PH 101 68,0 mg 68 g "Polyplasdone"® XL 50,0 mg 50 g "Aerosil"® 200 2,0 mg 2 g 15 Magnesiumstearat 4,0 mg_4 g 970,0 mg 970 g
Fremstilling A) 50 g af det ifølge eksempel 2A fremstillede hydrochlorothiazidgranulat komprimeres på en gængs tabletteringsmaskine 20 til fremstilling af kappetabletter (f.eks. Manestry Dry Cota) til tabletter med en diameter på 6 mm.
B) Hver enkel af de således fremstillede tabletter anbringes mekanisk i den kompressionsklare blanding af de øvrige bestanddele til de færdige tabletter, og det hele komprimeres 25 til stavformede tabletter på 14,4 x 8,6 mm (f.eks. på samme maskine som ved A).
1°
DK 162375 B
Henfaldsegenskaber for kaliumchlorid/hydrochlorothiazid-kappe tabletter_
Kappedelen <1 minut 30 Samlet tablet <2 minutter
Frigivelsesegenskaber for kaliumchlorid efter fremstilling af kappetabletterne: som eksempel 1.
Claims (7)
1. Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede farmaceutiske lægemiddelpræparater, kendetegnet ved, at de i det væsentlige består af en komprimeret blanding af 5 a) en virksom mængde af et farmaceutisk aktivt stof i kornform, som er er overtrukket med et omhylnings-stof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vanduopløselig, men i vand dispergerbar polyacryl- eller methacrylsyre-(methyl eller ethyl)-10 ester og en i vand uopløselig, men i vand disperger bar ethylcellulose, idet vægtforholdet mellem polyacryl syreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, b) talkum, c) kolloidt siliciumdioxid og tværbundet polyvinyl- 15 pyrrolidon som sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddelegenskaber.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blandingsforholdet for omhylningsstofferne er 3:1.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 sprængmidlet består af en blanding af tværbundet poly- vinylpyrrolidon og mikrokrystallinsk cellulose.
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aktive stof er kaliumchlorid i form af korn med en diameter i området fra 0,3-1,2 mm.
5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aktive stof er kaliumchlorid i form af korn med en diameter i området fra 0,5-1,2 mm.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at stofferne i den ydre fase (c) inde-30 holder et diuretikum.
12 DK 162375 B
7. Fremgangsmåde til fremstilling af lagerstabile, hurtig-desintegrerende farmaceutiske komprimerede lægemiddelpræparater ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man blander en virksom mængde af farmaceutisk aktivt stof i 5 kornform, som er overtrukket med et omhylningsstof, der i det væsentlige består af en homogen blanding af en vandu-opløselig, men i vand dispergerbar polyacryl- eller meth-acrylsyre(methyl eller ethyl)-ester og en i vand uopløselig, men i vand dispergerbar ethylcellulose, idet vægtfor-10 holdet mellem polyacrylsyreester og ethylcellulose er 2,5:1 til 5:1, først med talkum og derpå med kolloidt siliciumdioxid og til sidst med tværbundet polyvinyl-pyrrolidon som det væsentlige sprængmiddel med høj sprængkraft samt bindemiddelegenskaber, hvorpå blandingen 15 komprimeres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH146584 | 1984-03-23 | ||
| CH1465/84A CH658188A5 (de) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK130685D0 DK130685D0 (da) | 1985-03-22 |
| DK130685A DK130685A (da) | 1985-09-24 |
| DK162375B true DK162375B (da) | 1991-10-21 |
| DK162375C DK162375C (da) | 1992-03-09 |
Family
ID=4211107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK130685A DK162375C (da) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede laegemiddelpraeparater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4666703A (da) |
| JP (1) | JPS60209518A (da) |
| AT (1) | AT394310B (da) |
| AU (1) | AU579355B2 (da) |
| BE (1) | BE901994A (da) |
| CA (1) | CA1239348A (da) |
| CH (1) | CH658188A5 (da) |
| DE (1) | DE3510129A1 (da) |
| DK (1) | DK162375C (da) |
| ES (1) | ES8702786A1 (da) |
| FI (1) | FI82187C (da) |
| FR (1) | FR2561524B1 (da) |
| GB (1) | GB2157170B (da) |
| GR (1) | GR850717B (da) |
| HK (1) | HK73090A (da) |
| IE (1) | IE57954B1 (da) |
| IL (1) | IL74666A (da) |
| IT (1) | IT1182723B (da) |
| LU (1) | LU85817A1 (da) |
| NL (1) | NL8500856A (da) |
| NO (1) | NO170125C (da) |
| NZ (1) | NZ211537A (da) |
| PT (1) | PT80147B (da) |
| SE (1) | SE8501370L (da) |
| SG (1) | SG46890G (da) |
| ZA (1) | ZA852160B (da) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT350735B (de) * | 1976-08-06 | 1979-06-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen ribo- furanosyl-imidazolderivaten |
| CA1270765A (en) * | 1985-02-19 | 1990-06-26 | Charles Hsiao | Controlled release potassium chloride |
| IE59066B1 (en) * | 1985-02-19 | 1993-12-15 | Key Pharma | Controlled release potassium chloride |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| US4971791A (en) * | 1985-08-26 | 1990-11-20 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US5624683A (en) * | 1986-08-06 | 1997-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Sustained-release multi-granule tablet |
| IT1197316B (it) * | 1986-10-01 | 1988-11-30 | Proter Spa | Formulazione galenica ad uso orale di derivati della reina a lento rilascio per impiego terapeutico |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| ES2039226T3 (es) * | 1986-12-30 | 1993-09-16 | American Cyanamid Company | Procedimiento para preparar composiciones que contienen policarbofil. |
| GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| GB8707416D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US4789547A (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-06 | Warner-Lambert Company | Transdermal matrix system |
| US4904477A (en) * | 1987-07-08 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen compositions |
| US4927639A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-22 | Warner-Lambert Company | Modified release gemfibrozil composition |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| DE3937455A1 (de) * | 1989-11-10 | 1991-05-16 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Antacidatabletten |
| EP0462066A1 (en) * | 1990-06-15 | 1991-12-18 | Warner-Lambert Company | Amorphous gemfibrozil |
| BE1004461A5 (fr) * | 1991-01-30 | 1992-11-24 | Wellcome Found | Comprimes dispersables dans l'eau. |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| ES2059260B1 (es) * | 1992-10-06 | 1995-04-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en agua. |
| DE4317172A1 (de) * | 1993-05-22 | 1995-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5674529A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Church & Dwight Co., Inc. | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations |
| US5955105A (en) * | 1995-11-14 | 1999-09-21 | Knoll Pharmaceutical Company | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| WO1997040828A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Comprimes de s1452 a liberation rapide |
| FR2766089B1 (fr) * | 1997-07-21 | 2000-06-02 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide |
| HU221435B (en) * | 1998-02-20 | 2002-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pellet-based pharmaceutical composition of controlled release with high content of potassium-chloride, and process for it's production |
| FR2781793B1 (fr) * | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6500462B1 (en) * | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| ES2284643T3 (es) | 2000-04-20 | 2007-11-16 | Novartis Ag | Composicion de revestimiento enmascarante del sabor. |
| US6932861B2 (en) * | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| TR200300731T2 (tr) | 2000-11-28 | 2004-08-23 | Fmc Corporation | Yenebilir PGA kaplama bileşimi |
| US20030032675A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-02-13 | Franz G. Andrew | Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts |
| US20030224047A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-12-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions and methods |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| JP2004525109A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-08-19 | キング・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド | 安定化された甲状腺ホルモン医薬組成物、及びその製法 |
| US20030180353A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-09-25 | Franz G. Andrew | Stabilized pharmaceutical compositions |
| US20030198671A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties |
| US20030190349A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Methods of stabilizing pharmaceutical compositions |
| US20030198667A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz Andrew G. | Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US20030198672A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triidothyronine plasma AUC properties |
| US20030203967A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-30 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Tmax properties |
| US20030199587A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Cmax properties |
| US20030199586A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Unique levothyroxine aqueous materials |
| US20030195253A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-16 | Franz G. Andrew | Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration |
| US20030171436A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-09-11 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| US20030099699A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| US6645526B2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-11-11 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| AU2003221326A1 (en) * | 2002-03-06 | 2003-09-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tablets quickly disintegrating in oral cavity |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20100092564A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-04-15 | Jae Han Park | Composition of and Method for Preparing Orally Disintegrating Tablets |
| CA2673458A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Mallinckrodt Inc. | Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets containing a high dose of pharmaceutically active ingredients |
| CN101380474B (zh) * | 2007-09-06 | 2012-07-25 | 北京大学 | 用于口服制剂的pH敏感性固体药物组合物及制备方法 |
| CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2200778B2 (de) * | 1971-01-13 | 1974-04-18 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen |
| BE785702A (fr) * | 1971-07-14 | 1972-10-16 | Roehm Gmbh | Produits de revetement de formes medicamenteuses et leur utilisation |
| GB1540754A (en) * | 1976-03-10 | 1979-02-14 | Wellcome Found | Tablet formulation |
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| US4505896A (en) * | 1979-04-19 | 1985-03-19 | Elorac, Ltd. | Method of treating acne vulgaris and composition |
| CH642809B (fr) * | 1980-11-07 | Longines Montres Comp D | Montre avec un mecanisme de quantieme perpetuel. | |
| DE3170764D1 (en) * | 1980-11-12 | 1985-07-04 | Ciba Geigy Ag | Fast disaggregating pharmaceutical tablet |
| EP0052075A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Ciba-Geigy Ag | Körnige Arzneimittel-Retardform |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
-
1984
- 1984-03-23 CH CH1465/84A patent/CH658188A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-13 US US06/711,137 patent/US4666703A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-15 GB GB08506758A patent/GB2157170B/en not_active Expired
- 1985-03-20 FI FI851114A patent/FI82187C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 SE SE8501370A patent/SE8501370L/xx unknown
- 1985-03-20 DE DE19853510129 patent/DE3510129A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-20 LU LU85817A patent/LU85817A1/de unknown
- 1985-03-20 IL IL74666A patent/IL74666A/xx unknown
- 1985-03-21 IT IT47844/85A patent/IT1182723B/it active
- 1985-03-21 PT PT80147A patent/PT80147B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 CA CA000477095A patent/CA1239348A/en not_active Expired
- 1985-03-21 GR GR850717A patent/GR850717B/el unknown
- 1985-03-21 FR FR858504193A patent/FR2561524B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-22 AT AT0086885A patent/AT394310B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 ZA ZA852160A patent/ZA852160B/xx unknown
- 1985-03-22 NZ NZ211537A patent/NZ211537A/en unknown
- 1985-03-22 AU AU40287/85A patent/AU579355B2/en not_active Ceased
- 1985-03-22 NL NL8500856A patent/NL8500856A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-03-22 DK DK130685A patent/DK162375C/da active
- 1985-03-22 NO NO851170A patent/NO170125C/no unknown
- 1985-03-22 ES ES541513A patent/ES8702786A1/es not_active Expired
- 1985-03-22 BE BE0/214685A patent/BE901994A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 IE IE744/85A patent/IE57954B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 JP JP60055710A patent/JPS60209518A/ja active Granted
-
1990
- 1990-06-30 SG SG468/90A patent/SG46890G/en unknown
- 1990-09-13 HK HK730/90A patent/HK73090A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162375B (da) | Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede laegemiddelpraeparater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| AU596804B2 (en) | A granular delayed-release form of pharmaceutically active substances | |
| US4784858A (en) | Controlled release tablet | |
| ES2260042T3 (es) | Formas farmaceuticas de administracion oral que contienen tramadol de liberacion retardada. | |
| US4814175A (en) | Nifedipine combination preparation | |
| CA1178202A (en) | Quick-disintegrating pressed shapes containing pharmaceutical active substances | |
| JPH0759501B2 (ja) | ペレツト製剤 | |
| EP0052075A1 (de) | Körnige Arzneimittel-Retardform | |
| KR20030009440A (ko) | 조성물 | |
| MXPA01013046A (es) | Formas de administracion oral para administrar una combinacion fija de tramadol y diclofenac. | |
| US20100183730A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
| JPS6113683B2 (da) | ||
| ES2202915T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden zafirlukast. | |
| CA2560995A1 (en) | Controlled release dosage for gaba receptor agonist | |
| GB2141930A (en) | Novel pharmaceutical preparations with anti-tumour effect | |
| MXPA00005712A (es) | Composiciones farmaceuticas |