DE4317172A1 - Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben - Google Patents
Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselbenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her
stellung einer Bluflomedil-Hydrochlorid enthaltenden
pharmazeutischen Zusammensetzung in einer geschmacksneu
tralen Form bei kurzer Freisetzungszeit des Wirkstoffes.
Buflomedil-Hydrochlorid ist eine vasodilatorische Sub
stanz und wird zur Behandlung unterschiedlicher Fälle von
Kreislaufinsuffizienz, Arteriopathien, vasomotorischen
Störungen der Extremitäten und cellebraler Gefäßinsuffi
zienz eingesetzt.
Im Rahmen der Langzeittherapie wird das Arzneimittel oral
verabreicht. Der stark bittere Eigengeschmack des Buflo
medils erschwert die Formulierung einer einfachen galeni
schen Form zur oralen Verabreichung des Wirkstoffes.
In ES-A-2,008,753 ist ein Verfahren für die Zubereitung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit kontrollierter
Langzeitfreisetzung auf der Basis von Buflomedil-Hydro
chlorid beschrieben.
Dabei wird der aktive Arzneiwirkstoff mit Eudragit® RSPM
(Markenzeichen der Röhm Pharma GmbH Darmstadt), einem Co
polymeren bestehend aus Acryl- und Methacrylsäureestern
vermengt und naß granuliert. Das Granulat wird auf einem
Wirbelschichttrockner getrocknet und anschließend unter
Beigabe von Talk und Magnesiumstearat komprimiert.
Die so hergestellte Tablette wird durch Druckluftmikroni
sierung mit einer Schicht aus Eudragit® NE 30 D (Marken
name der Röhm Pharma GmbH Darmstadt) einem wasserquellba
ren Acrylmethacrylcopolymeren überzogen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Herstellung
des Granulates ein Gemisch von Eudragit® RSPM und Eudra
git® NE 30 D verwendet.
Die so zubereiteten Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt
von 600 mg zeichnen sich dadurch aus, daß nach der Ein
nahme der Höchstwert an Buflomedil im Blut des Patienten
erst nach 4 Stunden erreicht wird und die Buflomedilkon
zentration im Blut über 16 Stunden konstant und gleichmä
ßig erhöht ist.
Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung einer retardier
ten pharmazeutischen Zusammensetzung unter Verwendung von
Acrylesterpolymeren ist aus DE-A 35 10 129 bekannt. Dabei
wird ein pharmazeutischer Wirkstoff in körniger Form im
Wirbelschichtgranulator mit einer Mischung von Eudragit®
NE 30 D- und Aquacoat ECD-30-Dispersionen besprüht. Die
beiden Hüllstoffe werden im Gewichtsverhältnis 2,5 : 1 bis
5 : 1 zu einander verwendet. Die so hergestellten Arznei
mittelkörner sind freifließend, unempfindlich gegen
Feuchtigkeit, geschmacksneutral und erzielen die ge
wünschte verzögerte Wirkstoffabgabe mit großer Gleich
mäßigkeit.
Die Wirkstoffkörner werden zusammen mit Talk, kolloidalem
Siliziumdioxyd und quervernetztem Polyvinylpyrolidon zu
Tabletten verpreßt. Als möglicher Wirkstoff ist Kalium
chlorid beschrieben.
Im Eudragit® E Merkblatt (Info ED/12 der Röhm Pharma GmbH
Darmstadt vom Dezember 1982) sind die Eigenschaften und
Verarbeitungsmöglichkeiten von Eudragit® E genannt. Da
nach sind Lackfilme aus Eudragit® NE 30 D farblos, trans
parent, elastisch, bruchfest und in Wasser, Pufferlösung
und Verdauungssäften quellbar und sowohl für Wasser als
auch für Wirkstoffe permeabel.
Sie können auf Wirkstoffkristalle, Granulate und Mikro
dragees ab einer Korngröße von 100 µm im Wirbelschicht
verfahren aufgezogen werden.
Im Anwendungsbeiblatt für Aquacoats® (215) 299/6467 der
FMC Corporation Philadelphia, Pennsylvania, USA werden
die Eigenschaften von Aquacoat® ECD-30 Filmen als Hüll
stoffe für Arzneimittel beschrieben.
Durch diese Filme lassen sich sowohl eine reproduzierbar
und langandauernde Wirkstoffreisetzung als auch eine Ge
schmacksmaskierung erreichen.
Die oben aufgeführten Druckschriften beschreiben überein
stimmend die Verwendung bestimmter Hüllstoffe für die Be
schichtung pharmazeutischer Wirkstoffe, wodurch eine Re
tardierung der Wirkstofffreisetzung erreicht wird.
Nach den Lehren dieser Druckschriften ist eine Ge
schmacksmaskierung ohne gleichzeitige Retardierung durch
Beschichten eines Wirkstoffes mit den darin beschriebenen
Hüllstoffen nicht möglich.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Verfahren
zur Herstellung einer geschmacksneutralen, Buflomedil-
Hydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zusammenset
zung zu schaffen, bei der der Wirkstoff schnell freige
setzt wird.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Her
stellung einer peroral applizierbaren, geschmacksneutralen
und schnellfreisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzung
durch Beschichten eines körnigen Wirkstoffes mit einem
Korngrößenbereich zwischen 0,1 bis 1,5 mm mit einer Mi
schung von Acrylsäureestercopolymerisat und Cellulose
ätherdispersionen in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis
6 : 1 in einem Wirbelschichtgranulator, dadurch gekennzeich
net, daß Buflomedil-Hydrochlorid als Wirkstoff vorgranu
liert und auf den Korngrößenbereich gesiebt und das Gra
nulat vor dem Beschichten mit der Mischung aus Acrylsäu
reestercopolymerisat und Celluloseetherdispersion im Ge
wichtsverhältnis von Granulat:Beschichtungsmischung von
10 : 1 bis 50 : 1, vorzugsweise von 30 : 1 mit Stearinsäure,
Magnesiumstearat oder Fettalkoholen oder Mischungen der
selben durch Überziehen hydrophobisiert wird.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch Be
schichtung eines hydrophobisierten Buflomedil-Hydrochlo
ridgranulats im Korngrößenbereich zwischen 0,1 bis 1,5 mm
mit einem Gemisch von wasserunlöslichen aber in Wasser
dispergierbaren Hüllstoffen der extrem bittere Eigenge
schmack des Buflomedil-Hydrochlorid ausreichend maskiert
werden kann, ohne die Wirkstoffreisetzung wesentlich zu
verändern oder zu verzögern.
Außerdem kann das so behandelte Wirkstoffgranulat einfach
zu weiteren Darreichungsformen weiterverarbeitet werden.
Als Hüllstoffe werden einerseits Polyacrylsäureestercopo
lymerisate verwendet, die durch Emulsionspolymerisation
gewonnen werden und in Form von Latexteilchen mit einem
Durchmesser unter einem µm vorliegen.
Ein entsprechendes Produkt wird durch die Röhm Pharma
GmbH Darmstadt unter der Bezeichnung Eudragit® NE 30 D
als wäßrige Dispersion vertrieben und stellt ein Acryl
säureethylester-Methacrylsäuremethylester 70 : 30 Copolyme
risat mit Molekulargewicht 800 000 dar.
Als Hüllstoff wird Ethylcellulose mit einem Ethoxylie
rungsgrad von 2,2 bis 2,6 Ethoxygruppen pro Glucoseein
heit verwendet. Besonders eignet sich ein Produkt, das
von FMC Corporation Philadelphia, Pennsylvania, USA unter
der Bezeichnung Aquacoat® ECD-30 vertrieben wird, und zwar
als 30-prozentige wäßrige polymere Dispersion mit gerin
ger Teilchengröße (Latexform) und enger Teilchengrößen
verteilung.
Zur Herstellung einer geschmacksneutralen pharmazeuti
schen Zusammensetzung wird Buflomedil-Hydrochlorid in ei
nem Mischer zunächst naß granuliert. Als Granulierungs
mittel können demineralisiertes Wasser, aber auch Lösun
gen von Stearinsäure als Hydrophobisierungsmittel in Iso
propanol verwendet werden, wobei das Gewichtsverhältnis
von Buflomedil-Hydrochlorid und dem Hydrophobisierungs
mittel nach dem Trocknen im Bereich zwischen 10 : 1 und
50 : 1 liegt.
Das feuchte Granulat wird auf Trockenblechen verteilt und
im Trockenschrank bei 30°C auf eine Restfeuchte kleiner
als 3 Prozent getrocknet. Das getrocknete Granulat wird
anschließend kassiert und eine Fraktion im Korngrößenbe
reich zwischen 0,1 bis 1,5 mm, vorzugsweise zwischen 0,5
und 1,25 mm, zur Weiterverarbeitung verwendet.
Die Klassierung kann nach Windsichtverfahren oder Sieb
verfahren durchgeführt werden. Als besonders vorteilhaft
hat es sich erwiesen, die Fraktion der gewünschten Korn
größenverteilung mit FREWITT-Sieben mit Maschenweite 1,25
und 0,5 mm abzutrennen.
Das klassierte Wirkstoffgranulat wird dann in einen Wir
belschichtgranulator überführt und kann zusätzlich mit
einem Hydrophobisierungsmittel überzogen werden.
Die Zulufttemperatur soll dabei 45°C nicht überschreiten.
Mögliche Hydrophobierungsmittel sind Stearinsäure, Fett
alkohole und Magnesiumstearat.
Das Hüllstoffgemisch aus Eudragit® NE 30 D und Aquacoat®
ECD-30 im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 6 : 1 wird unter
Rühren homogenisiert und als weitere Sprühlösung auf das
Granulat im Wirbelschichtgranulator bei einer Zulufttem
peratur von unter 45°C aufgetragen.
Das Gewichtsverhältnis von Granulat zu Hüllstoffgemisch
liegt dabei im Bereich zwischen 7 : 1 und 2 : 1.
Das fertige Granulat wird anschließend im Wirbelschicht
granulator auf eine Restfeuchte von 1 Prozent getrocknet
und noch einmal im FREWITT-Sieb mit einer Maschenweite
von 0,71 mm gesiebt, bevor es zu der endgültigen Verab
reichungsform weiterverarbeitet wird.
Auf diese Weise entsteht ein Granulat von mittlerer Korn
größe und gutem Fließverhalten, bei dem der Eigenge
schmack des Wirkstoffes bei nur geringfügig veränderter
Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in wäßriger
Aufschlämmung des Granulats völlig überraschend nicht
mehr wahrnehmbar ist. Unter standardisierten Bedingungen
wird gegenüber bekannten Zusammensetzungen der Wirkstoff
aus dem Granulat mit geringer Verzögerung freigesetzt,
d. h. daß nach 60 Minuten etwa 90% in die wäßrige Flüs
sigkeit übergegangen sind, während bei schnellfreisetzen
den Tabletten ca. 98% des Wirkstoffes in Lösung gegangen
sind. Bei sogenannten retardierenden Zusammensetzungen
sind 25% des Wirkstoffes erst nach etwa einer Stunde in
Lösung gegangen.
Das Buflomedil-Hydrochloridgranulat kann mit üblichen
Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Aromastoffen, Süßstoffen
und/oder Farbstoffen zusammengemischt werden, wobei die
ses Gemisch zu einem direkt verwendbaren Granulat mit üb
lichen Granulierverfahren verarbeitet werden kann. Die
Abpackung des Granulats kann dann in den gewünschten Ein
zeldosen erfolgen.
zeigt eine typische Rezeptur für die Herstel
lung von Buflomedil-Hydrochloridgranulat mit den ge
wünschten Eigenschaften für die Weiterbearbeitung zu
Trink- oder Brausetabletten.
Buflomedil-Hydrochlorid|600,00 mg | |
demineraliertes Wasser | 130,00 mg |
Stearinsäure | 20,00 mg |
Isopropanol | 250,00 mg |
Eudragit® NE 30 D | 140,00 mg |
Aquacoat® ECD-30 | 44,00 mg |
Das Buflomedil-Hydrochlorid wird entsprechend des be
schriebenen Verfahrens mit dem Wasser granuliert, ge
trocknet und klassiert und anschließend mit Stearinsäure
gelöst in Isopropanol als Hydrophobisierungsmittel behan
delt bevor die Beschichtung mit dem Gemisch von Eudragit®
NE 30 D und Aquacoat ECD-30 erfolgt.
Das so hergestellte Granulat kann zu Trinktabletten oder
Brausetabletten weiterverarbeitet werden.
zeigt eine Rezeptur für die Herstellung einer
Buflomedil-Hydrochlorid-Trinktablette aus dem Grundgranu
lat.
Das Grundgranulat aus Beispiel 1 wird mit
im DIOSNA-Mischer eine Minute lang gemischt.
Die Mischung wird auf der KORSCH EK O Exzenterpresse mit
dem Format 16,00 mm Bikonvex verpreßt. Die Zerfallszeit
der Trinktablette bei Einbringen in Wasser und Rühren be
trägt 2 Minuten 30 Sekunden.
Der Eigengeschmack des Wirkstoffes ist nach dem Zerfall
der Tablette in 100 ml Wasser nicht mehr wahrnehmbar.
zeigt die Rezeptur für die Herstellung einer
Brausetablette aus dem Grundgranulat.
Das Grundgranulat aus Beispiel 1 wird mit
analog zu Beispiel 2 weiterverarbeitet.
Die Tablette hat das Format 25,0 mm biplan mit Facette.
Der Geschmack der Lösung nach dem Auflösen der Tablette in
100 ml Wasser ist leicht fruchtig und der Eigengeschmack
des Wirkstoffes ist nicht mehr wahrnehmbar.
Die in der Lösung fein suspendierten Wirkstoffpartikel
kann man ohne Wahrnehmung eines unangenehmen bitteren Ge
schmackes in den ersten 10 Minuten einnehmen.
zeigt die Rezeptur für die Herstellung eines
Trink-Granulates aus dem Grundgranulat.
Das Grundgranulat aus dem Beispiel 1 wird mit
Aerosil 200|30,00 mg | ||
Instant Zucker, Fa. Diamant, | 4121,00 mg | |
Braunschweig, BRD @ | Pfefferminz Aroma | 15,00 mg |
Natriumcyclamat : Natriumsaccharin 9 : 1 | 30,00 mg |
im Diosna-Mischer vermischt und in Portionen à 5,0 g in
geeignete Verpackung (Sachès, Glas) abgefüllt.
Der Eigengeschmack des Wirkstoffes ist nach dem Auflösen
des Granulates in 100 ml Wasser nicht mehr wahrnehmbar.
Die in der Lösung fein suspendierten Wirkstoffpartikel
kann man in den ersten 10 Minuten nach der Auflösung ohne
Wahrnehmung eines unangenehmen Geschmackes einnehmen.
Um die unterschiedlichen Freisetzungen des Wirkstoffes
Buflomedil : HCl bei differenzierten Zusammensetzungen auf
zuzeigen, wurden hergestellt:
- (1) Eine typische Retardzubereitung in Form einer Quell-Matrix Tablette die den körnigen Wirkstoff in Retardform enthält.
Buflomedil-HCl wird mit Hydroxypropylmethylcellulose
und Talcum in einem geeigneten Pharma-Mischer mit
einer Lösung eines Polyvinylpyrrolidon in Wasser
granuliert und anschließend bei 50°C bis auf einen
Restwassergehalt von weniger als 3% getrocknet. Da
nach wird das Granulat gesiebt und nach dem Abmi
schen mit Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt.
Der Wirkstoffgehalt pro Tablette beträgt 600,00 mg.
Die Tabletten werden zusätzlich mit einem Film aus
Hydroxypropylmethylcellulose, Weichmacher und Farb
pigmenten überzogen. Das Endgewicht der Filmtablet
ten beträgt 897,0 mg.
- (2) Eine schnell zerfallende Zubereitung in Tabletten form mit unmittelbarer Freisetzung des Wirkstoffes.
Buflomedil wird meist Lactose und Polyvinylpyrroli
don in einem geeigneten Pharma-Mischer vermischt und
anschließend mit einer Lösung aus Polyethylenglycol
6000 und Gelantinae im Wasser granuliert. Nach dem
Trocknen bei 50°C wird das trockene Granulat über
1,5 mm Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat homogen
vermischt. Die so hergestellte Preßmischung wird zu
Tabletten verpreßt. Der Wirkstoffgehalt der Tablette
beträgt 300,00 mg. Die Tabletten werden mit einem
Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, Weichmacher
und Farbpigmenten überzogen. Das Endgewicht der
Filmtablette ist 520,00 mg.
- (3) Erfindungsgemäße Zubereitung in Form einer schnell zerfallenden Tablette mit hydrophobisiertem Wirkstoff granulat.
Das Buflomedilhydrochlorid wird zunächst mit Wasser
granuliert und auf einen Korngrößenbereich von 0,1
bis 1,5 mm gesiebt. Danach erfolgt Hydrophobisierung
mit einer Lösung von Stearinsäure in Isopropanol (20
g Stearinsäure in 250 g Isopropanol), wobei 600 g
Wirkstoff mit 20 g Stearinsäure überzogen werden.
Anschließend erfolgt Beschichtung mit Eudragit E30-D
und Aquacoat im Gewichtsverhältnis 3,2 : 1, wobei
auf 620 g Granulat 184 g Hüllstoff aufgebracht wur
den. Das überzogene Granulat wurde wie in Beispiel 2
mit Hilfsstoffen zu einer schnell zerfallenden
Tablette verpreßt.
Die Tabletten wurden jeweils mit 900 ml Wasser bei
37°C in einer Blattrührer-Apparatur (entsprechend
DAB X) bei 100 Upm des Flügelrührers aufgelöst und
die Auflösungszeit des Wirkstoffes bestimmt:
Die Ergebnisse sind in Tabellenform
und in der Abbildung wiedergegeben.
Die Abbildung zeigt in Kurvenform die Freisetzung von
Buflomedil gegen die Zeit für Zubereitungen des Standes
der Technik und der erfindungsgemäßen Zubereitung.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierba
ren, geschmacksneutralen und schnellfreisetzenden
pharmazeutischen Zusammensetzung durch Beschichten
eines körnigen Wirkstoffes mit einem Korngrößenbe
reich zwischen 0,1 bis 1,5 mm mit einer Mischung aus
Acrylsäureestercopolymerisat und Celluloseether
dispersionen in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis
6 : 1 in einem Wirbelschichtgranulator
dadurch gekennzeichnet,
daß Buflomedil-Hydrochlorid als Wirkstoff vorgranu
liert und auf den Korngrößenbereich gesiebt und das
Granulat vor dem Beschichten mit der Mischung von
Acrylsäureestercopolymerisat und Celluloseether
dispersion im Gewichtsverhältnis von Granulat: Be
schichtungsmischung 7 : 1 bis 2 : 1 mit Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Fettalkoholen oder Mischungen der
selben durch Überziehen hydrophobisiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Vorgranulierung des Buflomedil-Hydrochlorids
durch Naßgranulieren mit Wasser erfolgt und anschlie
ßend die Hydrophobierung mit einer Lösung von Stea
rinsäure, Magnesiumstearat, Talkum oder Fettalkoholen
in Isopropanol im Gewichtsverhältnis Buflomedil-
Hydrochlorid : Stearinsäure, Magnesiumstearat oder
Fettalkohol von 10 : 1 bis 50 : 1 erfolgt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Buflomedil-Hydrochlorid-Granulat zusammen mit
Hilfsstoffen, die Polyvinylpolypyrrolidon, mikro
kristalline Cellulose, kolloidales Siliziumdioxyd so
wie Geschmacksstoffe und Trennmittel beinhalten, zu
einer schnell zerfallenden Tablette verpreßt wird.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Buflomedil-Hydrochlorid-Granulat zusammen mit
Hilfsstoffen, die Polyvinylpolypyrrolidon, Natrium
hydrogencarbonat sowie Geschmacksstoffe und Trennmit
tel enthalten zu einer Brausetablette verpreßt wird.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934317172 DE4317172A1 (de) | 1993-05-22 | 1993-05-22 | Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben |
PCT/DE1994/000571 WO1994027596A1 (de) | 1993-05-22 | 1994-05-13 | Pharmazeutische zubereitung sowie verfahren zur herstellung derselben |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19934317172 DE4317172A1 (de) | 1993-05-22 | 1993-05-22 | Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben |
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DE4317172A1 true DE4317172A1 (de) | 1995-01-05 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19934317172 Withdrawn DE4317172A1 (de) | 1993-05-22 | 1993-05-22 | Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben |
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