DE4317172A1 - Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung einer Bluflomedil-Hydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung in einer geschmacksneu­ tralen Form bei kurzer Freisetzungszeit des Wirkstoffes.

Buflomedil-Hydrochlorid ist eine vasodilatorische Sub­ stanz und wird zur Behandlung unterschiedlicher Fälle von Kreislaufinsuffizienz, Arteriopathien, vasomotorischen Störungen der Extremitäten und cellebraler Gefäßinsuffi­ zienz eingesetzt.

Im Rahmen der Langzeittherapie wird das Arzneimittel oral verabreicht. Der stark bittere Eigengeschmack des Buflo­ medils erschwert die Formulierung einer einfachen galeni­ schen Form zur oralen Verabreichung des Wirkstoffes.

In ES-A-2,008,753 ist ein Verfahren für die Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit kontrollierter Langzeitfreisetzung auf der Basis von Buflomedil-Hydro­ chlorid beschrieben.

Dabei wird der aktive Arzneiwirkstoff mit Eudragit® RSPM (Markenzeichen der Röhm Pharma GmbH Darmstadt), einem Co­ polymeren bestehend aus Acryl- und Methacrylsäureestern vermengt und naß granuliert. Das Granulat wird auf einem Wirbelschichttrockner getrocknet und anschließend unter Beigabe von Talk und Magnesiumstearat komprimiert.

Die so hergestellte Tablette wird durch Druckluftmikroni­ sierung mit einer Schicht aus Eudragit® NE 30 D (Marken­ name der Röhm Pharma GmbH Darmstadt) einem wasserquellba­ ren Acrylmethacrylcopolymeren überzogen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Herstellung des Granulates ein Gemisch von Eudragit® RSPM und Eudra­ git® NE 30 D verwendet.

Die so zubereiteten Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 600 mg zeichnen sich dadurch aus, daß nach der Ein­ nahme der Höchstwert an Buflomedil im Blut des Patienten erst nach 4 Stunden erreicht wird und die Buflomedilkon­ zentration im Blut über 16 Stunden konstant und gleichmä­ ßig erhöht ist.

Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung einer retardier­ ten pharmazeutischen Zusammensetzung unter Verwendung von Acrylesterpolymeren ist aus DE-A 35 10 129 bekannt. Dabei wird ein pharmazeutischer Wirkstoff in körniger Form im Wirbelschichtgranulator mit einer Mischung von Eudragit® NE 30 D- und Aquacoat ECD-30-Dispersionen besprüht. Die beiden Hüllstoffe werden im Gewichtsverhältnis 2,5 : 1 bis 5 : 1 zu einander verwendet. Die so hergestellten Arznei­ mittelkörner sind freifließend, unempfindlich gegen Feuchtigkeit, geschmacksneutral und erzielen die ge­ wünschte verzögerte Wirkstoffabgabe mit großer Gleich­ mäßigkeit.

Die Wirkstoffkörner werden zusammen mit Talk, kolloidalem Siliziumdioxyd und quervernetztem Polyvinylpyrolidon zu Tabletten verpreßt. Als möglicher Wirkstoff ist Kalium­ chlorid beschrieben.

Im Eudragit® E Merkblatt (Info ED/12 der Röhm Pharma GmbH Darmstadt vom Dezember 1982) sind die Eigenschaften und Verarbeitungsmöglichkeiten von Eudragit® E genannt. Da­ nach sind Lackfilme aus Eudragit® NE 30 D farblos, trans­ parent, elastisch, bruchfest und in Wasser, Pufferlösung und Verdauungssäften quellbar und sowohl für Wasser als auch für Wirkstoffe permeabel.

Sie können auf Wirkstoffkristalle, Granulate und Mikro­ dragees ab einer Korngröße von 100 µm im Wirbelschicht­ verfahren aufgezogen werden.

Im Anwendungsbeiblatt für Aquacoats® (215) 299/6467 der FMC Corporation Philadelphia, Pennsylvania, USA werden die Eigenschaften von Aquacoat® ECD-30 Filmen als Hüll­ stoffe für Arzneimittel beschrieben.

Durch diese Filme lassen sich sowohl eine reproduzierbar und langandauernde Wirkstoffreisetzung als auch eine Ge­ schmacksmaskierung erreichen.

Die oben aufgeführten Druckschriften beschreiben überein­ stimmend die Verwendung bestimmter Hüllstoffe für die Be­ schichtung pharmazeutischer Wirkstoffe, wodurch eine Re­ tardierung der Wirkstofffreisetzung erreicht wird.

Nach den Lehren dieser Druckschriften ist eine Ge­ schmacksmaskierung ohne gleichzeitige Retardierung durch Beschichten eines Wirkstoffes mit den darin beschriebenen Hüllstoffen nicht möglich.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Verfahren zur Herstellung einer geschmacksneutralen, Buflomedil- Hydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zusammenset­ zung zu schaffen, bei der der Wirkstoff schnell freige­ setzt wird.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Her­ stellung einer peroral applizierbaren, geschmacksneutralen und schnellfreisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzung durch Beschichten eines körnigen Wirkstoffes mit einem Korngrößenbereich zwischen 0,1 bis 1,5 mm mit einer Mi­ schung von Acrylsäureestercopolymerisat und Cellulose­ ätherdispersionen in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 6 : 1 in einem Wirbelschichtgranulator, dadurch gekennzeich­ net, daß Buflomedil-Hydrochlorid als Wirkstoff vorgranu­ liert und auf den Korngrößenbereich gesiebt und das Gra­ nulat vor dem Beschichten mit der Mischung aus Acrylsäu­ reestercopolymerisat und Celluloseetherdispersion im Ge­ wichtsverhältnis von Granulat:Beschichtungsmischung von 10 : 1 bis 50 : 1, vorzugsweise von 30 : 1 mit Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Fettalkoholen oder Mischungen der­ selben durch Überziehen hydrophobisiert wird.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch Be­ schichtung eines hydrophobisierten Buflomedil-Hydrochlo­ ridgranulats im Korngrößenbereich zwischen 0,1 bis 1,5 mm mit einem Gemisch von wasserunlöslichen aber in Wasser dispergierbaren Hüllstoffen der extrem bittere Eigenge­ schmack des Buflomedil-Hydrochlorid ausreichend maskiert werden kann, ohne die Wirkstoffreisetzung wesentlich zu verändern oder zu verzögern.

Außerdem kann das so behandelte Wirkstoffgranulat einfach zu weiteren Darreichungsformen weiterverarbeitet werden.

Als Hüllstoffe werden einerseits Polyacrylsäureestercopo­ lymerisate verwendet, die durch Emulsionspolymerisation gewonnen werden und in Form von Latexteilchen mit einem Durchmesser unter einem µm vorliegen.

Ein entsprechendes Produkt wird durch die Röhm Pharma GmbH Darmstadt unter der Bezeichnung Eudragit® NE 30 D als wäßrige Dispersion vertrieben und stellt ein Acryl­ säureethylester-Methacrylsäuremethylester 70 : 30 Copolyme­ risat mit Molekulargewicht 800 000 dar.

Als Hüllstoff wird Ethylcellulose mit einem Ethoxylie­ rungsgrad von 2,2 bis 2,6 Ethoxygruppen pro Glucoseein­ heit verwendet. Besonders eignet sich ein Produkt, das von FMC Corporation Philadelphia, Pennsylvania, USA unter der Bezeichnung Aquacoat® ECD-30 vertrieben wird, und zwar als 30-prozentige wäßrige polymere Dispersion mit gerin­ ger Teilchengröße (Latexform) und enger Teilchengrößen­ verteilung.

Zur Herstellung einer geschmacksneutralen pharmazeuti­ schen Zusammensetzung wird Buflomedil-Hydrochlorid in ei­ nem Mischer zunächst naß granuliert. Als Granulierungs­ mittel können demineralisiertes Wasser, aber auch Lösun­ gen von Stearinsäure als Hydrophobisierungsmittel in Iso­ propanol verwendet werden, wobei das Gewichtsverhältnis von Buflomedil-Hydrochlorid und dem Hydrophobisierungs­ mittel nach dem Trocknen im Bereich zwischen 10 : 1 und 50 : 1 liegt.

Das feuchte Granulat wird auf Trockenblechen verteilt und im Trockenschrank bei 30°C auf eine Restfeuchte kleiner als 3 Prozent getrocknet. Das getrocknete Granulat wird anschließend kassiert und eine Fraktion im Korngrößenbe­ reich zwischen 0,1 bis 1,5 mm, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,25 mm, zur Weiterverarbeitung verwendet.

Die Klassierung kann nach Windsichtverfahren oder Sieb­ verfahren durchgeführt werden. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Fraktion der gewünschten Korn­ größenverteilung mit FREWITT-Sieben mit Maschenweite 1,25 und 0,5 mm abzutrennen.

Das klassierte Wirkstoffgranulat wird dann in einen Wir­ belschichtgranulator überführt und kann zusätzlich mit einem Hydrophobisierungsmittel überzogen werden.

Die Zulufttemperatur soll dabei 45°C nicht überschreiten. Mögliche Hydrophobierungsmittel sind Stearinsäure, Fett­ alkohole und Magnesiumstearat.

Das Hüllstoffgemisch aus Eudragit® NE 30 D und Aquacoat® ECD-30 im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 6 : 1 wird unter Rühren homogenisiert und als weitere Sprühlösung auf das Granulat im Wirbelschichtgranulator bei einer Zulufttem­ peratur von unter 45°C aufgetragen.

Das Gewichtsverhältnis von Granulat zu Hüllstoffgemisch liegt dabei im Bereich zwischen 7 : 1 und 2 : 1.

Das fertige Granulat wird anschließend im Wirbelschicht­ granulator auf eine Restfeuchte von 1 Prozent getrocknet und noch einmal im FREWITT-Sieb mit einer Maschenweite von 0,71 mm gesiebt, bevor es zu der endgültigen Verab­ reichungsform weiterverarbeitet wird.

Auf diese Weise entsteht ein Granulat von mittlerer Korn­ größe und gutem Fließverhalten, bei dem der Eigenge­ schmack des Wirkstoffes bei nur geringfügig veränderter Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in wäßriger Aufschlämmung des Granulats völlig überraschend nicht mehr wahrnehmbar ist. Unter standardisierten Bedingungen wird gegenüber bekannten Zusammensetzungen der Wirkstoff aus dem Granulat mit geringer Verzögerung freigesetzt, d. h. daß nach 60 Minuten etwa 90% in die wäßrige Flüs­ sigkeit übergegangen sind, während bei schnellfreisetzen­ den Tabletten ca. 98% des Wirkstoffes in Lösung gegangen sind. Bei sogenannten retardierenden Zusammensetzungen sind 25% des Wirkstoffes erst nach etwa einer Stunde in Lösung gegangen.

Das Buflomedil-Hydrochloridgranulat kann mit üblichen Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Aromastoffen, Süßstoffen und/oder Farbstoffen zusammengemischt werden, wobei die­ ses Gemisch zu einem direkt verwendbaren Granulat mit üb­ lichen Granulierverfahren verarbeitet werden kann. Die Abpackung des Granulats kann dann in den gewünschten Ein­ zeldosen erfolgen.

Beispiel 1

zeigt eine typische Rezeptur für die Herstel­ lung von Buflomedil-Hydrochloridgranulat mit den ge­ wünschten Eigenschaften für die Weiterbearbeitung zu Trink- oder Brausetabletten.

Buflomedil-Hydrochlorid|600,00 mg
demineraliertes Wasser	130,00 mg
Stearinsäure	20,00 mg
Isopropanol	250,00 mg
Eudragit® NE 30 D	140,00 mg
Aquacoat® ECD-30	44,00 mg

Das Buflomedil-Hydrochlorid wird entsprechend des be­ schriebenen Verfahrens mit dem Wasser granuliert, ge­ trocknet und klassiert und anschließend mit Stearinsäure gelöst in Isopropanol als Hydrophobisierungsmittel behan­ delt bevor die Beschichtung mit dem Gemisch von Eudragit® NE 30 D und Aquacoat ECD-30 erfolgt.

Das so hergestellte Granulat kann zu Trinktabletten oder Brausetabletten weiterverarbeitet werden.

Beispiel 2

zeigt eine Rezeptur für die Herstellung einer Buflomedil-Hydrochlorid-Trinktablette aus dem Grundgranu­ lat.

Das Grundgranulat aus Beispiel 1 wird mit

im DIOSNA-Mischer eine Minute lang gemischt.

Die Mischung wird auf der KORSCH EK O Exzenterpresse mit dem Format 16,00 mm Bikonvex verpreßt. Die Zerfallszeit der Trinktablette bei Einbringen in Wasser und Rühren be­ trägt 2 Minuten 30 Sekunden.

Der Eigengeschmack des Wirkstoffes ist nach dem Zerfall der Tablette in 100 ml Wasser nicht mehr wahrnehmbar.

Beispiel 3

zeigt die Rezeptur für die Herstellung einer Brausetablette aus dem Grundgranulat.

Das Grundgranulat aus Beispiel 1 wird mit

analog zu Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Die Tablette hat das Format 25,0 mm biplan mit Facette. Der Geschmack der Lösung nach dem Auflösen der Tablette in 100 ml Wasser ist leicht fruchtig und der Eigengeschmack des Wirkstoffes ist nicht mehr wahrnehmbar.

Die in der Lösung fein suspendierten Wirkstoffpartikel kann man ohne Wahrnehmung eines unangenehmen bitteren Ge­ schmackes in den ersten 10 Minuten einnehmen.

Beispiel 4

zeigt die Rezeptur für die Herstellung eines Trink-Granulates aus dem Grundgranulat.

Das Grundgranulat aus dem Beispiel 1 wird mit

Aerosil 200|30,00 mg
Instant Zucker, Fa. Diamant,	4121,00 mg
Braunschweig, BRD @	Pfefferminz Aroma	15,00 mg
Natriumcyclamat : Natriumsaccharin 9 : 1	30,00 mg

im Diosna-Mischer vermischt und in Portionen à 5,0 g in geeignete Verpackung (Sachès, Glas) abgefüllt.

Der Eigengeschmack des Wirkstoffes ist nach dem Auflösen des Granulates in 100 ml Wasser nicht mehr wahrnehmbar. Die in der Lösung fein suspendierten Wirkstoffpartikel kann man in den ersten 10 Minuten nach der Auflösung ohne Wahrnehmung eines unangenehmen Geschmackes einnehmen.

Um die unterschiedlichen Freisetzungen des Wirkstoffes Buflomedil : HCl bei differenzierten Zusammensetzungen auf­ zuzeigen, wurden hergestellt:

• (1) Eine typische Retardzubereitung in Form einer Quell-Matrix Tablette die den körnigen Wirkstoff in Retardform enthält.

Buflomedil-HCl wird mit Hydroxypropylmethylcellulose und Talcum in einem geeigneten Pharma-Mischer mit einer Lösung eines Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert und anschließend bei 50°C bis auf einen Restwassergehalt von weniger als 3% getrocknet. Da­ nach wird das Granulat gesiebt und nach dem Abmi­ schen mit Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt. Der Wirkstoffgehalt pro Tablette beträgt 600,00 mg. Die Tabletten werden zusätzlich mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, Weichmacher und Farb­ pigmenten überzogen. Das Endgewicht der Filmtablet­ ten beträgt 897,0 mg.

• (2) Eine schnell zerfallende Zubereitung in Tabletten­ form mit unmittelbarer Freisetzung des Wirkstoffes.

Buflomedil wird meist Lactose und Polyvinylpyrroli­ don in einem geeigneten Pharma-Mischer vermischt und anschließend mit einer Lösung aus Polyethylenglycol 6000 und Gelantinae im Wasser granuliert. Nach dem Trocknen bei 50°C wird das trockene Granulat über 1,5 mm Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat homogen vermischt. Die so hergestellte Preßmischung wird zu Tabletten verpreßt. Der Wirkstoffgehalt der Tablette beträgt 300,00 mg. Die Tabletten werden mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, Weichmacher und Farbpigmenten überzogen. Das Endgewicht der Filmtablette ist 520,00 mg.

• (3) Erfindungsgemäße Zubereitung in Form einer schnell zerfallenden Tablette mit hydrophobisiertem Wirkstoff­ granulat.

Das Buflomedilhydrochlorid wird zunächst mit Wasser granuliert und auf einen Korngrößenbereich von 0,1 bis 1,5 mm gesiebt. Danach erfolgt Hydrophobisierung mit einer Lösung von Stearinsäure in Isopropanol (20 g Stearinsäure in 250 g Isopropanol), wobei 600 g Wirkstoff mit 20 g Stearinsäure überzogen werden. Anschließend erfolgt Beschichtung mit Eudragit E30-D und Aquacoat im Gewichtsverhältnis 3,2 : 1, wobei auf 620 g Granulat 184 g Hüllstoff aufgebracht wur­ den. Das überzogene Granulat wurde wie in Beispiel 2 mit Hilfsstoffen zu einer schnell zerfallenden Tablette verpreßt.

Die Tabletten wurden jeweils mit 900 ml Wasser bei 37°C in einer Blattrührer-Apparatur (entsprechend DAB X) bei 100 Upm des Flügelrührers aufgelöst und die Auflösungszeit des Wirkstoffes bestimmt:

Die Ergebnisse sind in Tabellenform

und in der Abbildung wiedergegeben.

Die Abbildung zeigt in Kurvenform die Freisetzung von Buflomedil gegen die Zeit für Zubereitungen des Standes der Technik und der erfindungsgemäßen Zubereitung.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierba­ ren, geschmacksneutralen und schnellfreisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzung durch Beschichten eines körnigen Wirkstoffes mit einem Korngrößenbe­ reich zwischen 0,1 bis 1,5 mm mit einer Mischung aus Acrylsäureestercopolymerisat und Celluloseether­ dispersionen in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 6 : 1 in einem Wirbelschichtgranulator dadurch gekennzeichnet, daß Buflomedil-Hydrochlorid als Wirkstoff vorgranu­ liert und auf den Korngrößenbereich gesiebt und das Granulat vor dem Beschichten mit der Mischung von Acrylsäureestercopolymerisat und Celluloseether­ dispersion im Gewichtsverhältnis von Granulat: Be­ schichtungsmischung 7 : 1 bis 2 : 1 mit Stearinsäure, Magnesiumstearat, Fettalkoholen oder Mischungen der­ selben durch Überziehen hydrophobisiert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorgranulierung des Buflomedil-Hydrochlorids durch Naßgranulieren mit Wasser erfolgt und anschlie­ ßend die Hydrophobierung mit einer Lösung von Stea­ rinsäure, Magnesiumstearat, Talkum oder Fettalkoholen in Isopropanol im Gewichtsverhältnis Buflomedil- Hydrochlorid : Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Fettalkohol von 10 : 1 bis 50 : 1 erfolgt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Buflomedil-Hydrochlorid-Granulat zusammen mit Hilfsstoffen, die Polyvinylpolypyrrolidon, mikro­ kristalline Cellulose, kolloidales Siliziumdioxyd so­ wie Geschmacksstoffe und Trennmittel beinhalten, zu einer schnell zerfallenden Tablette verpreßt wird.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Buflomedil-Hydrochlorid-Granulat zusammen mit Hilfsstoffen, die Polyvinylpolypyrrolidon, Natrium­ hydrogencarbonat sowie Geschmacksstoffe und Trennmit­ tel enthalten zu einer Brausetablette verpreßt wird.