DE69712332T2 - Beta-lactam-antibiotikum enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Beta-lactam-antibiotikum enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung

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Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft β-Lactam-Antibiotikum enthaltende Tabletten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Im Besonderen bezieht sie sich auf Tabletten obiger Gruppe, die entweder oral als solche eingenommen werden können oder als Dispersion einzunehmen sind, nach Einbringen derselben in ein Glas Wasser zum Selbstzerfall, z. B. für Ältere, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
    • Hintergrundtechnologie
  • Insbesondere in Europa und Amerika, wo β-Lactam-Antibiotika wie Cefixime und Cefdinir gewöhnlich in Einzeldosen von 200 mg bis 400 mg Wirkungsstärke verabreicht werden, sind die Formen der Dosiseinheiten, ob als Kapseln oder Tabletten, von beträchtlicher Größe. Wenn z. B. Kapseln mit einer Wirkungsstärke von 400 mg herzustellen sind, erreicht die Kapselgröße angenähert Nr. 0, so dass nicht nur Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken, sondern auch normale erwachsene Patienten sie nur widerwillig einnehmen werden oder bei der Einnahme eine widerwärtige Empfindung haben. Derartige Kapseln sind tatsächlich schwierig einzunehmen. Auch im Fall von Tabletten mit einer Wirkungsstärke von 400 mg wiegen Tabletten 700 bis 1000 mg pro Tablette und fallen dementsprechend groß aus.
  • Die Schwierigkeiten, die der Einnahme derartig großer Dosierungsformen entgegenstehen, geben dem Patienten beim Einnehmen ein unnötiges Gefühl von Bedrängnis. Verbesserungen hinsichtlich deren Verabreichung sind deswegen erforderlich geworden.
  • Um Dosierungsformen mit verbesserter Verabreichbarkeit zur Verfügung zu stellen, haben die gegenwärtigen Erfinder daher versucht, die Tablettengröße soweit als möglich zu reduzieren, um dadurch die Einnahme durch den Empfänger zu erleichtern und gleichzeitig eine Dosierungsform bereitzustellen, die in Form einer Dispersion eingenommen werden kann, die aus dem schnellen Selbstzerfall, zum Beispiel durch einfaches Einwerfen in Wasser oder ähnlichem in einem Glas resultiert. Dadurch wird die, Dosierungsform für Personen fortgeschrittenen Alters oder Kinder, die beim Hinunterschlucken der Dosierungsform als solcher Schwierigkeiten haben, verabreichbar gemacht. Der Begriff "schneller Selbstzerfall" bedeutet, so wie er hier verwendet wird, dass wenn die Zubereitung in ein eine Flüssigkeit enthaltendes Glas eingeworfen wird, die Tablettenform spontan zerfällt, im allgemeinen innerhalb 3 Minuten, bevorzugt innerhalb 1 Minute, so dass die Präparation ohne langes Warten vor dem Einnehmen oral in Dispersionsform eingenommen werden kann.
  • Tatsächlich ist es leicht, Tabletten herzustellen, die durch Einarbeitung eines schäumenden Mitteis, welches zum Beispiel die Kombination von Natriumhydrogencarbonat und Weinsäure umfasst, zu einem sehr schnellen Selbstzerfall befähigt sind. Wenn jedoch derartige Tabletten oral eingenommen werden, geben sie in der Mundhöhle Blasen ab, so dass die Patienten Unbehagen oder eine unnötige Empfindung von Besorgnis verspüren. Zur Sicherstellung einer guten Lagerfähigkeit in einer feuchten Umgebung ist es erforderlich, ein wasserdichtes Verpackungsmaterial zu verwenden, welches die Herstellungskosten ansteigen lässt. Bei der Entwicklung der Dosierungsform, deren Bereitstellung mit der vorliegenden Erfindung beabsichtigt ist, war es daher ein schwieriges Problem, eine Formulierung aufzufinden, welche einen schnellen Selbstzerfall ohne Mithilfe einer schäumenden Komponente ermöglicht.
  • Zur Herstellung von β-Lactam-Antibiotikum enthaltenden Tabletten, die so wie sie sind leicht eingenommen werden können und auch in Form einer aus ihrem Selbstzerfall resultierenden Dispersion eingenommen werden, ist im europäischen Patent EP 0 281 200 B (korrespondierende japanische Patentanmeldung: Kokai Tokkyo Koho S63-301820), eine Technologie beschrieben, welche umfasst: Zugeben von 24 bis 70 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht des β-Lactam-Antibiotikums, mikrokristalline Cellulose oder, mikrofeine Cellulose als erstem Desintegrator und 2 bis 20 Gewichts-% auf der gleichen Grundlage, von niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose oder ähnlichem als zweitem Desintegrator.
  • Jedoch steigert der erste Desintegrator, welcher in einer großen Menge verwendet wird, die Größe der Tablette. Darüber hinaus ist der Bindemittelbestandteil für die Nassgranulierung bezogen auf Antibiotikum so niedrig wie 0 bis 0,1 Gewichts-%, also im wesentlichen Null. Dies deshalb, weil die Verwendung eines Bindemittels die Selbstzerfalls-Eigenschaften der Tabletten extrem vermindert. Beim Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten, in denen kein Bindemittel verwendet ist, wird zur Sicherung des Zusammenhalts des Artefaktes ein spezielles Verfahren eingesetzt, welches das Vermischen der antibiotischen Massesubstanz mit mikrokristalliner Cellulose und Kneten des Gemisches mit Hilfe von Wasser unter Anwendung von viel Kraft ohne Verwendung eines Alkohols umfasst. Als Ergebnis bilden sich unvermeidbar große Klumpen, die im feuchten Zustand vermahlen und dann getrocknet werden, gefolgt von weiterem Vermahlen zur Lieferung von Körnchen für die Tablettierung, Das Problem liegt darin, dass diese Stufen sehr unzulänglich wirksam sind.
  • Mittlerweile sind Amoxicillin - ein β-Lactam-Antibiotikum - enthaltende Tabletten unter der Handelsbezeichnung Flemoxin Solutab 500® von Brocades Pharma (Niederlande) im Handel erhältlich, wobei dem Patentinhaber das vorhin erwähnte europäische Patent erteilt wurde. Die Tabletten enthalten jeweils Amoxicillin von 500 mg Wirkungsstärke (etwa 570 mg) und wiegen etwa 970 mg, sind somit sehr groß und für eine orale Verabreichung nicht ganz geeignet.
  • Die meisten β-Lactam-Antibiotika sind bitter. Deshalb ergeben aus diesen Tabletten hergestellte wässrige Dispersionen, die diese enthalten, einen bitteren Geschmack, wenn sie oral eingenommen werden, obwohl die Tabletten, wenn sie als solche eingenommen werden, nicht so bitter schmecken. Um den bitteren Geschmack zu maskieren, wird es somit notwendig, ein Süßungsmittel einzuarbeiten, vorzugsweise ein synthetisches Süßungsmittel, welches bei niedrigen Zusatzmengen wirksam ist und daher zur Tabletten-Verkleinerung geeignet ist. Wenn jedoch ein handelsübliches synthetisches Süßungsmittel eingearbeitet wird, entsteht ein Problem; es werden nämlich die Selbstzerfalls-Eigenschaften schlecht, da synthetische Süßungsmittel wasserlöslich sind und zähflüssig und klebrig werden.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Bei einem Versuch zur Entwicklung einer Methode zur Verbesserung der Geschwindigkeit des Selbstzerfalls von Tabletten und gleichzeitiger Verkleinerung derselben, hat der gegenwärtige Erfinder Untersuchungen durchgeführt, die die zu verwendenden Arten von Desintegratoren, deren Zusatzmenge, die Bindemittel-Zusatzmenge, die Teilchengröße des synthetischen Süßungsmittels und unter anderem die Methode ihres Zusatzes betreffen und als Ergebnis β-Lactam-Antibiotikum enthaltende Tabletten gefunden, die von kleiner Größe sind, gute Selbstzerfalls-Eigenschaften zeigen und mit einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden können. Darüber hinaus hat der Erfinder gefunden, dass wenn die Granulierung unter Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol bewirkt wird, Tabletten erhalten werden können, die nach dem Selbstzerfall eine bessere Dispergierbarkeit zeigen.
  • Die β-Lactam-Antibiotikum enthaltenden Tabletten dieser Erfindung enthalten pro Tablette 60 bis 85 Gewichts-% eines β-Lactam-Antibiotikums, 1 bis 10 Gewichts-% einer niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose und/oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon als Desintegrator, und 0,5 bis 2 Gewichts-% eines Bindemittels.
  • Vorzugsweise enthalten die β-Lactam-Antibiotikum enthaltenden Tabletten dieser Erfindung weiterhin pro Tablette 0,15 bis 15 Gewichts-% eines synthetischen Süßungsmittels und/oder eines granulierten Süßungsmittels. Das Herstellungsverfahren dieser Erfindung für die β-Lactam-Antibiotikum enthaltende Tablette ist dadurch charakterisiert, dass die vorstehend spezifizierten jeweiligen Verhältnisse von β-Lactam-Antibiotikum, dem Desintegrator und einem Bindemittel gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Hilfsmitteln granuliert werden, das granulierte Produkt gegebenenfalls mit einem synthetischen Süßungsmittel und/oder einem granulierten synthetischen Süßungsmittel und weiteren Zusätzen vermischt wird und Verpressen des Gemisches.
  • Granulierung des Gemisches mit Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol führt zu β-Lactam-Antibiotikum enthaltenden Tabletten mit weiter verbesserten Eigenschaften.
  • Das bei der praktischen Anwendung dieser Erfindung zu verwendenden β- Lactam-Antibiotikum ist bei oraler Verabreichung zur Erzeugung einer vorteilhaften Wirkung befähigt und schließt zum Beispiel sowohl Cefixime und Cefdinir, die durch nachfolgend gezeigten Strukturformeln wiedergegeben werden, als auch Cefaclor, Cefroxadine, Cefadroxil, Cefaloglycin, Cefalexin, Amoxicillin, Ampicillin und ähnliche ein.
  • Jede Tablette enthält ein solches β-Lactam-Antibiotikum in einem Verhältnis von 60 bis 85 Gewichts-%, vorzugsweise 65 bis 80 Gewichts-%.
  • Als ein Ergebnis von Untersuchungen, die die Art des in der Praxis der Erfindung zu verwendenden Desintegrators und dessen Zusatzmenge betreffen, wurde gefunden, dass, verglichen mit solchen Desintegrator-Salztypen wie ECG 505 (Warenzeichen; Calcium-Carboxymethylcellulose), Ac-Di-Sol (Warenzeichen; vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose) und Primojel (Warenzeichen; Stärke-Glykolsäure, Natriumsalz), Desintegratoren vom nicht- ionischen Typ, wie niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und vernetztes Polyvinylpyrrolidon einen sehr guten Zerfallseffekt hervorrufen können, selbst wenn sie in kleinen Mengen zugesetzt werden. Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose ist ein von Cellulose durch partielle Substitution mit der 2-Hydroxypropoxygruppe abgeleitetes Produkt, wobei der Substitutionsgrad nicht höher als 25%, bevorzugt 7 bis 16% beträgt. Im allgemeinen sind die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon in den Tabletten unabhängig voneinander eingearbeitet, obwohl beide miteinander kombiniert werden können. Ein derartiger Desintegrator wird in einem Gewichts-Verhältnis von 1 bis 10%, vorzugsweise 3 bis 8% pro Tablette verwendet.
  • Als wesentlichen Bestandteil enthalten die Tabletten der Erfindung weiter ein Bindemittel. Der Zusatz eines Bindemittels hat auf die Selbstzerfalls- Eigenschaften der Tabletten eine nachteilige Wirkung, deshalb ist er vom Gesichtspunkt des Selbstzerfalls aus gesehen, nicht erwünscht. Die Herstellung von Tabletten ohne Zusatz jeglichen Bindemittels führt jedoch zu solchen Unannehmlichkeiten, wie sie vorstehend erwähnt sind.
  • Der Erfinder dieser Erfindung hat Untersuchungen durchgeführt, sowohl hinsichtlich der Suche nach Bindemittelarten, die keine nachteiligen Auswirkungen auf die Selbstzerfalls-Eigenschaften der Tabletten haben, als auch Untersuchungen, die die Menge des Zusatzes davon betreffen. Die Bindemittel gemäß der Erfindung sind Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, bevorzugt Hydroxypropylcellulose vom niedrig viskosen Typ und Hydroxypropylmethylcellulose, wobei Polyvinylpyrrolidon am meisten bevorzugt wird.
  • Wenn diese Bindemittel in einer Menge von 0,5 bis 2 Gewichts-%, vorzugsweise 0,8 bis 1,5 Gewichts-% pro Tablette verwendet werden, können Tabletten die schnell selbst zerfallen mittels herkömmlicher Produktionsverfahren hergestellt werden.
  • Da β-Lactam-Antibiotika, zum Beispiel Cefixime und Cefdinir einen stark bitteren Geschmack haben, ist der Zusatz eines synthetischen Süßungsmittels in den Fällen erforderlich, wo Tabletten zum Beispiel in Form von Dispersionen nach Selbstzerfall im Wasser einzunehmen sind, obwohl dies in den Fällen, bei denen die Tabletten als solche eingenommen werden, nicht immer notwendig ist.
  • Was die Zusatzmenge des synthetischen Süßungsmittels betrifft, die entsprechend der Art des synthetischen Süßungsmittels und dem antibiotischen Wirkbestandteil variieren kann, wird das Süßungsmittel den Tabletten im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis 0,5 bis 15%, vorzugsweise 1 bis 10% eingearbeitet.
  • Die im Handel erhältlichen synthetischen Süßungsmittel sind im allgemeinen klein, d. h. sie haben eine Teilchengröße kleiner als 150 um, wobei Teilchen, die nicht kleiner als 150 um sind, höchstens 4% des Ganzen ausmachen. Die Beimengung solcher Produkte vermindert die Geschwindigkeit des Zerfalls der Tabletten deutlich. Zur Verbesserung der Zerfallsgeschwindigkeit verwendet der Stand der Technik ein Verfahren, welches die Beimengung einer großen Menge eines Hilfsmittels, wie mikrokristalliner Cellulose, vorsieht. Die Beimengung einer großen Menge eines solchen Hilfsmittels gemäß diesem Verfahren führt jedoch zu einer Zunahme der Tablettengröße, wodurch ein leichtes Einnehmen der Tablette schwierig wird, Der gegenwärtige Erfinder fand, dass wenn die Teilchengröße des synthetischen Süßungsmittels vergrößert wird, oder wenn ein granuliertes Gemisch des synthetischen Süßungsmittels und leichter wasserfreier Kieselsäure, hydratisiertes Siliciumdioxid oder ähnliches zugesetzt wird, die Zerfallsgeschwindigkeit verbessert werden kann indem nämlich eine Verzögerung verhindert wird.
  • Als Ergebnis wurden miniaturisierte Tabletten erfunden, die leicht als solche eingenommen werden können und, wenn sie in Wasser in einem Glas eingeworfen werden, schnell selbst zerfallen können, was sie zur Verabreichung in Form einer Dispersion befähigt.
  • Wenn ein derartiges Süßungsmittel wie Saccharin, dessen Salz (z. B. Calcium-Saccharin, Natrium-Saccharin), Cyclaminsäure oder deren Salz (z, B. Natriumcyclamat, Calciumcyclamat, Ammoniumcyclamat) verwendet wird, wird ein Süßungsmittel benötigt, dessen mittlere Teilchengröße nicht kleiner als 150 um, vorzugsweise in seiner Teilchengröße nicht kleiner als 150 um sein darf. Im Fall eines Süßungsmittels, das in kleinen Mengen zur Erzeugung einer zufriedenstellenden Bitter-maskierenden Wirkung befähigt ist, zum Beispiel Aspartam, ist es nicht immer erforderlich, dass die mittlere Teilchengröße kleiner als 150 um ist, weil die Zerfallsfähigkeit der Tabletten wenig beeinflusst wird.
  • Das synthetische Süßungsmittel kann entweder in Form kristalliner Körner mit einer mittleren Teilchengröße von nicht kleiner als 150 um eingearbeitet werden oder in Form eines Granulierungsproduktes, das, wenn es durch die Nassgranulierung aus der Pulverform mit kleiner Teilchengröße oder durch Nassgranulierung oder Trockengranulierung aus einem solchen Pulver mit einem Farbzusatz und/oder mikrokristalliner Cellulose oder einem ähnlichen Arzneistoffträger erhalten wird, dem Teilchengrößenerfordernis entspricht.
  • Das die leichte wasserfreie Kieselsäure oder das hydratisierte Siliciumdioxid zusätzlich zum synthetischen Süßungsmittel enthaltende Granulierungsprodukt kann hergestellt werden durch Vermischen des synthetischen Süßungsmittels mit 1 bis 30 Gewichts-%, relativ zum Gewicht des synthetischen Süßungsmittels, der leichten wasserfreien Kieselsäure oder des hydratisierten Siliciumdioxids und Granulieren des Gemisches in üblicher Weise, falls erforderlich unter Verwendung eines Bindemittels oder eines oder mehrerer allgemein verwendeter Zusätze. Es wurde gefunden, dass wenn die Granulierungsprodukte ein synthetisches Süßungsmittel zusammen mit leichter wasserfreier Kieselsäure oder hydratisiertem Siliciumdioxid enthalten, die Teilchengröße nicht kritisch ist, mit dem Ergebnis, dass die Selbstzerfalls-Eigenschaffen niemals nachteilig beeinflusst werden, selbst wenn die mittlere Teilchengröße unter 150 um liegt. Hinsichtlich anderer bei der Herstellung der Tabletten dieser Erfindung zu verwendenden Zusätze können die üblicherweise bei der Herstellung fester Zubereitungen verwendeten Inhaltsstoffe oder Zusätze erwähnt werden. Somit können zusätzlich zu dem oben erwähnten synthetischen Süßungsmittel oder dem granulierten synthetischen Süßungsmittel noch Hilfsmittel wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol, Stärke etc., Mittel zur Verbesserung der Fließfähigkeit wie leichte wasserfreie Kieselsäure, hydratisiertes Siliciumdioxid etc., Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum etc., Geschmacksverbesserer oder andere Mittel eingearbeitet sein, soweit die Selbstzerfalls-Eigenschaften nicht nachteilig beeinflusst werden. Wenn das β-Lactam-Antibiotikum eine große Teilchengröße hat, kann es vor der Verwendung vermahlen werden. In diesem Fall wird zur Verbesserung der Pulver-Fließfähigkeit bei der Stufe des Verpressens jedoch eine Nass- oder Trockengranulierung notwendig sein.
  • Bei einem zur Herstellung der Tabletten der Erfindung bevorzugtem Verfahren werden der vorstehend spezifizierte Desintegrator und das Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit anderen Inhaltsstoffen, dem β- Lactam-Antibiotikum zugesetzt, das Gemisch mittels eines üblichen Verfahrens granuliert. Dann werden das oben erwähnte synthetische Süßungsmittel und oder granuliertes synthetisches Süßungsmittel gegebenenfalls zusammen mit, einem oder mehreren anderen Inhaltsstoffen (z. B. Mittel zur Verbesserungs der Fließfähigkeit, Gleitmittel, Geschmackstoff) weiter zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird einer Tablettierung unterworfen.
  • Wenn bei dem obigen Herstellungsverfahren in der Granulierungsstufe zur Granulierung Wasser verwendet wird, werden im allgemeinen Tabletten mit guten Selbstzerfalls-Eigenschaften erhalten. In diesem Zusammenhang hat der Erfinder dieser Erfindung gefunden, dass wenn für die Granulierung Ethanol, Isopropylalkohol oder eine Mischung von Wasser und Ethanol oder Isopropylalkohol verwendet wird, Tabletten mit guten Selbstzerfalls- Eigenschaften und sehr guter Dispergierbarkeit noch Verteilung in Wasser erhalten werden können. Die Konzentration der für den Gebrauch geeigneten wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol beträgt 3 bis 99% (Volumen/Volumen), vorzugsweise 10 bis 60% (Volumen/Volumen).
    • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die so erhaltenen β-Lactam-Antibiotikum enthaltenden Tabletten dieser Erfindung sind von geringer Größe, Eine Tablette zum Beispiel, die Cefixime mit einer Wirkungsstärke von 400 mg (etwa 449 mg) enthält, wiegt nicht mehr als 650 mg und eine Tablette, die Cefdinir mit einer Wirkungsstärke von 300 mg (etwa 307 mg) enthält, nicht mehr als 450 mg. Sie können als solche mit Leichtigkeit oral eingenommen werden. Wenn sie von Älteren eingenommen werden sollen, die sich zum Beispiel über einige Schwierigkeiten beim Schlucken beschweren, können die Tabletten in Wasser schnell zum Zerfall gebracht werden und in Wasser verteilt werden.
  • Außerdem macht es die Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol beim Granulieren im Granulierschritt möglich, Tabletten mit noch besserer Dispergierbarkeit zu erhalten.
    • Testbeispiel 1 (Desintegratorwirkung)
  • Der unten in Tabelle 1 gezeigten Formulierung entsprechend wurden Cefixime-Grundsubstanz, mikrokristalline Cellulose, einer der Desintegratoren, leichte wasserfreie Kieselsäure und Magnesiumstearat, genommen in jeweils vorgegebenen Verhältnissen, gemischt und das Gemisch auf einer Einzelstanz- Tablettiermaschine gepresst um Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm zu erhalten.
  • Die nach obigen Verfahren hergestellten Tabletten wurden in 1000 ml Wasser (20 ± 1ºC) unter Verwendung eines Japanese Pharmacopeia Zerfallstestgerätes, aber ohne irgendeine Scheibe zu verwenden, mit 30 Zyklen pro Minute eines steigenden und fallenden Korbes auf Zerfallszeit untersucht. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Tabelle 1
  • Cefixime Grundsubstanz 448,9 (400 mg Wirkungsstärke)
  • Mikrokristalline Cellulose 38,9
  • Desintegrator 38,9
  • Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,2
  • Magnesiumstearat 5,9
  • Gesamt 533,8 mg
    • Tabelle 2
  • Desintegrator Zerfallszeit (min) n = 6
  • Calcium-Carboxymethylcellulose 1,2-1,3
  • Stärke-Natriumhydroxyacetat 1,0-1,2
  • Vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose 0,8-1,1
  • Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 0,3-0,4
  • Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 0,3-0,4
  • Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich ist, zerfallen jene Tabletten, die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon entsprechend der vorliegenden Erfindung enthalten, sehr schnell.
    • Testbeispiel 2 (Bindemitteluntersuchung)
  • Der unten in Tabelle 3 gezeigten Formulierung entsprechend wurden mittels einer Stiftmühle feinstvermahlene Cefixime-Grundsubstanz, mikrokristalline Cellulose und eines der Bindemittel zusammen mit 50% (Volumen) Ethanol in einem Hochgeschwindigkeits-Schermischer granuliert, gefolgt von Trocknen unter strömender Luft bei 40ºC während 17 Stunden und Sieben durch ein 500 um Sieb. Die ausgesiebten Körnchen wurden mit niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure und Magnesiumstearat in den jeweils vorgegebenen Verhältnissen gemischt, gefolgt von Pressen auf einer Einzelstanz-Tablettiermaschine, um Tabletten jeweils vorgegebenen Gewichts und eines Durchmessers von 11 mm zu erhalten.
  • Die nach obigem Verfahren hergestellten Tabletten wurden bei denselben Bedingungen wie im Testbeispiel 1 auf Zerfallszeit untersucht. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle 4 gezeigt.
    • Tabelle 3
  • Cefixime 448,9 (400 mg Wirkungsstärke)
  • Mikrokristalline Cellulose 38,9
  • Bindemittel 4,9 (14,6)
  • Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 38,9
  • leichte wasserfreie Kieselsäure 1,2
  • Magnesiumstearat 5,9
  • Gesamt 538,7 mg (548,4 mg) Tabelle 4
  • Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, zerfallen die unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose (L Typ) oder Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel hergestellten Tabletten schnell. Testbeispiel 3 (Untersuchung zur Teilchengröße des synthetischen Süßungsmittels)
  • Der unten in Tabelle 5 gezeigten Formulierung entsprechend wurden mittels einer Stiftmühle feinstvermahlene Cefixime-Grundsubstanz, mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon zusammen mit 50% (Volumen) Ethanol in einem Hochgeschwindigkeits-Schermischer granuliert, gefolgt von Trocknen unter strömender Luft bei 40ºC während 17 Stunden und Sieben durch ein 500 um Sieb. Die ausgesiebten Körner wurden mit leichter wasserfreier Kieselsäure, Magnesiumstearat, Erdbeerpulver-Geschmackstoff und handelsüblichem Calcium-Saccharin in den jeweils vorgegebenen Verhältnissen gemischt - auf das in Beispiel 1 hergestellte grobkörnige Calcium-Saccharin wird hierin später eingegangen oder auch auf das in Beispiel 2 hergestellte granulierte Gemisch von Calcium-Saccharin und leichter wasserfreier Kieselsäure - gefolgt von Pressen auf einer Einzelstanz-Tablettiermaschine um Tabletten mit jeweils vorgegebenem Gewicht und einem Durchmesser von 11 mm zu erhalten.
  • Die nach obigem Verfahren hergestellten Tabletten wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Testbeispiel 1 auf Zerfallszeit untersucht. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
    • Tabelle 5
  • Cefixime 448,9 (400 mg Wirkungsstärke)
  • Mikrokristalline Cellulose 38,9
  • Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 38,9
  • Polyvinylpyrrolidon 4,9
  • Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,2
  • Magnesiumstearat 5,9
  • Erdbeerpulver-Geschmackstoff 7,5
  • Calcium-Saccharin oder granuliertes Calcium-Saccharin 20,0
  • Gesamt 566,2 mg
    • Tabelle 6
  • Synthetisches Süßungsmittel mittlere Zerfallszeit (min.), n = 6
  • Calcium-Saccharin mittlere Teilchengröße < 150 um) 3,0
  • Calcium-Saccharin (Teilchengröße 150-840 um) 0,6
  • Calcium-Saccharin - leichte wasserfreie Kieselsäure - granuliertes Gemisch (Teilchengröße 75-500 um) 1,3
  • Wie aus Tabelle 6 ersichtlich ist, ist die Zerfallszeit der Tabletten, hergestellt unter Verwendung des Calcium-Saccharins mit einer Partikelgröße nicht kleiner als 150 um oder des granulierten Gemisches aus Calcium- Saccharin und leichter wasserfreier Kieselsäure positiv kürzer, als der unter Verwendung von handelsüblichem Calcium-Saccharin einer mittleren Teilchengröße kleiner als 150 um hergestellten Tabletten.
    • Testbeispiel 4 (Einfluss der Zusammensetzung der Lösung bei der Granulierung auf die Dispergierbarkeit der Tabletten)
  • Eine 2200 ml Anteil Wasser oder einer wässrigen Lösung von Ethanol wurde verwendet, um ein Gemisch von 4566 g in einer Stiftmühle feinstzermahlene Cefixime-Grundsubstanz, 405 g mikrokristalline Cellulose, 405 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und 50,6 g Polyvinylpyrrolidon in einem Hochgeschwindigkeits-Schermischer zu granulieren und nach dem Trocknen unter strömender Luft von 40ºC während 17 Stunden das granulierte Produkt unter Verwendung eines 500 um Siebs gesiebt. Die ausgesiebten Körner wurden mit 50,6 g leichter wasserfreier Kieselsäure, 101,2 g Magnesiumstearat, 75,9 g Erdbeerpulver-Geschmacksstoff und 202,6 g Calcium-Saccharin (Teilchengröße: 150-840 um) gemischt, gefolgt von Pressen auf einer rotierenden Tablettiermaschine, um längliche Tabletten, jede mit einem Gewicht von 579 mg zu erhalten.
  • Die nach obigem Verfahren hergestellten Tabletten wurden mittels der unten erwähnten Methode auf Zerfallszeit, wie auch Dispergierbarkeit zum Gebrauch in verteilter Form, geprüft.
    • Zerfallszeit
  • Die Bewertung der Zerfallszeit wurde in 1000 ml Wasser (20 ± 1ºC) unter Verwendung eines Japanese Pharmacopeia Zerfallstestgerätes ohne Verwendung irgendeiner Scheibe mit 30 Zyklen pro Minute eines aufsteigenden und abfallenden Korbes durchgeführt.
  • Dispergierbarkeit nach dem Stehen der hergestellten Dispersionen Eine Tablette wurde in 20 ml Wasser, befindlich in einem 50 ml Becherglas, geworfen und das Ganze 5 Minuten zum Selbstzerfall stehengelassen. Dann wurde das Becherglas zur Vermischung mäßig geschüttelt und danach 1 Minute stehengelassen, gefolgt von der Beobachtung des Aussehens. Tabelle 7
  • a: Gänzlich einheitlich in Färbung, im Wesentlichen ohne jeden Bodensatz.
  • b: Überstand und geringfügige Menge Bodensatz.
  • Die Tabletten, die von den mittels Ethanol hergestellten Körnern stammen, verhalten sich hinsichtlich Dispergierbarkeit nach dem Stehen noch besser im Vergleich mit jenen, die sich von den mittels Wasser hergestellten Körnern ableiten.
    • Testbeispiel 5 (Zerfallstest)
  • Testpräparate A: Tabletten, hergestellt im später zu erwähnenden Beispiel 1.
  • B: Tabletten, hergestellt im später zu erwähnenden Beispiel 7.
  • C: Tabletten, hergestellt im später zu erwähnenden Beispiel 8.
    • Prüfverfahren
  • Die Bewertung der Zerfallszeit wurde in destilliertem Wasser bei 20 ± 1ºC mittels 4 Zyklen pro Minute eines aufsteigenden und abfallenden Korbes unter Verwendung einer Apparatur, wie sie in Japanese Pharmacopeia (12. Ausgabe) für Zerfallstest vorgeschrieben ist, durchgeführt.
    • Testergebnisse
  • A: 1,13 Minuten
  • B: 1,30 Minuten
  • C: 1,02 Minuten
  • Die Prüfergebnisse beim Zerfall weisen darauf hin, dass die Testpräparate A bis C dieser Erfindung jeweils eine gute Zerfallseigenschaft zeigen.
    • BEISPIEL Beispiel 1
  • Zu Calcium-Saccharin wurde Wasser zugegeben und das Gemisch nach herkömmlichem Verfahren granuliert, gefolgt von Trocknen, Sieben auf Größe, um Calcium-Saccharin-Körner in einer Teilchengröße nicht kleiner als 150 um zu erhalten.
  • Entsprechend der unten gezeigten Formulierung wurden feinstvermahlene Cefixime- Grundsubstanz, mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und Polyvinylpyrrolidon eingewogen und zusammen vermischt, dann Wasser zugesetzt und das Gemisch granuliert. Das gekörnte Produkt wurde unter strömender Luft bei 40ºC während 17 Stunden getrocknet und dann unter Verwendung eines 500 um Siebes nach Größe getrennt, Die ausgesiebten Körner wurden mit Magnesiumstearat, leichter wasserfreier Kieselsäure, Erdbeer-Geschmackstoff und dem oben erwähnten granulierten Calcium-Saccharin gemäß unten gezeigter Formulierung gemischt, gefolgt von Pressen auf einer Einzelstanz- Tablettiermaschine, um Tabletten des jeweils vorgegebenen Gewichts zu erhalten.
    • Tabelle 8
  • Feinstvermahlene Cefixime-Grundsubstanz 448,9 mg (400 mg Wirkungsstärke)
  • Mikrokristalline Cellulose 38,9 mg
  • (AvicelTM PH101; Asahi Chemical Industry) L-HPC 38,9 mg
  • (LH-21; Shin-Etsu Chemical) Polyvinylpyrrolidon 4,9 mg
  • (KollidonTM 30; BASF) Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,2 mg
  • (AerosilTM; Tomita Seiyaku) Magnesiumstearat 5,9 mg
  • Calcium-Saccharin (nicht kleiner als 150 um Partikelgröße)20,0 mg
  • Erdbeer-Geschmackstoff 7,5 mg
  • Gesamt 566,2 mg
    • Beispiel 2
  • Calcium-Saccharin und leichte wasserfreie Kieselsäure wurden im Verhältnis 20 : 1 zusammengemischt und mit Wasser versetzt. Das entstanden Gemisch wurde mittels einer herkömmlichen Methode granuliert, gefolgt von Trocknen und Sortieren, um ein gekörntes Gemisch von Calcium-Saccharin und leichter wasserfreier Kieselsäure zu erhalten (75-500 um Teilchengröße).
  • Dann wurden der Verfahrensweise des Beispiels 1 folgend Tabletten hergestellt, mit der Ausnahme, dass 21 mg des oben granulierten Gemisches anstatt 20 mg Calcium-Saccharin verwendet wurden (Beispiel 1, Tabelle 8).
    • Beispiel 3
  • Calcium-Saccharin und hydratisiertes Siliciumdioxid wurden im Verhältnis 20 : 1 zusammengemischt und mit Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wurde mittels einer herkömmlichen Methode gekörnt, gefolgt von Trocknen und Sortieren, um ein granuliertes Gemisch von Calcium-Saccharin und hydratisiertem Siliciumdioxid zu erhalten (75-500 um Teilchengröße).
  • Dann wurden der Verfahrensweise des Beispiels 1 folgend Tabletten hergestellt, mit der Ausnahme, dass 21 mg des oben granulierten Gemisches anstatt 20 mg Calcium-Saccharin verwendet wurden (Beispiel 1, Tabelle 8).
    • Beispiel 4
  • Es wurden Tabletten, die jeweils 400 mg (Wirkungsstärke) Cefixime enthielten auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass L-HPC von Beispiel 1, (Tabelle 8) durch die gleiche Menge vernetzten Polyvinylpyrrolidons ersetzt wurde (KollidonTM CL; BASF).
    • Beispiel 5
  • Es wurden Tabletten, die jeweils 400 mg (Wirkungsstärke) Cefixime enthielten auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon von Beispiel 1 (Tabelle 8) durch die gleiche Menge Hydroxypropylcellulose ersetzt wurde (HPC-L; Nippon Soda).
    • Beispiel 6
  • Es wurden Tabletten, die jeweils 400 mg (Wirkungsstärke) Cefixime enthielten auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon von Beispiel 1 (Tabelle 8) durch die gleiche Menge" Hydroxypropylmethylcellulose ersetzt wurde (TC-5RTM; Shin Etsu Chemical).
    • Beispiel 7
  • Der gleichen Formulierung wie in Beispiel 1 gezeigt (Tabelle 8) entsprechend, wurden feinstvermahlene Cefixime-Grundsubstanz, mikrokristalline Cellulose, L-HPC und Polyvinylpyrrolidon eingewogen und zusammengemischt, 50% wässriges Ethanol zugesetzt und das Gemisch granuliert. Das gekörnte Produkt wurde unter strömender Luft von 40ºC während 17 Stunden getrocknet und durch ein 500 um Sieb gesiebt. Die ausgesiebten Körner wurden mit Magnesiumstearat, leichter wasserfreier Kieselsäure, Erdbeer-Geschmackstoff und dem in Beispiel 1 hergestellten granulierten Calcium-Saccharin (nicht kleiner als 150 um Teilchengröße) gemischt und das resultierende Gemisch auf einer Einzelstanz- Tablettiermaschine gepresst, um Tabletten mit derselben Zusammensetzung wie derjenigen in Beispiel 1 (Tabelle 8) zu erhalten.
    • Beispiel 8
  • Entsprechend der unten gezeigten Formulierung wurden Cefdinir enthaltende Tabletten auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
    • Tabelle 9
  • Feinstvermahlene Cefdinir-Grundsubstanz 306,8 mg (300 mg Wirkungsstärke)
  • Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101 ®) 29,2 mg
  • L-NPC (LH-21) 29,2 mg
  • Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30®) 3,7 mg
  • Leichte wasserfreie Kieselsäure (Aerosil ®) 0,9 mg
  • Magnesiumstearat 4,4 mg
  • Calcium-Saccharin (nicht kleiner als 150 um Teilchengröße) 15,0 mg
  • Erdbeer-Geschmackstoff 5,6 mg
  • Gesamt 394,8 mg

Claims (12)

1. Eine &beta;-Lactam-Antibiotikum enthaltende Tablette, welche 60 bis 85 Gewichts-% eines &beta;-Lactam-Antibiotikums, 1 bis 10 Gewichts-% niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose und /oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon als Desintegrator und 0,5 bis 2 Gewichts-% eines Bindemittels pro Tablette umfasst, wobei das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose ist.
2. Eine Tablette wie in Anspruch 1 beansprucht, welche weiter 0,5 bis 15 Gewichts-% eines synthetischen Süßungsmittels und/oder eines granulierten synthetischen Süßungsmittels umfasst.
3. Eine Tablette wie in Anspruch 2 beansprucht, worin das synthetische Süßungsmittel oder das granulierte synthetische Süßungsmittel eine mittlere. Teilchengröße von nicht weniger als 150 um hat.
4, Eine Tablette wie in Anspruch 3 beansprucht, worin das synthetische Süßungsmittel oder das granulierte synthetische Süßungsmittel in der Teilchengröße nicht kleiner als 150 um ist.
5. Eine Tablette wie in einem der Ansprüche 2 bis 4 beansprucht, worin das granulierte synthetische Süßungsmittel ein synthetisches Süßungsmittel und leichte wasserfreie Kieselsäure und/oder hydratisiertes Siliciumdioxid umfasst.
6. Eine Tablette wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, worin das &beta;-Lactam-Antibiotikum Cefixime oder Cefdinir ist.
7. Eine Tablette wie in Anspruch b beansprucht, welche 400 mg Wirkungsstärke von Cefixime enthält, wobei das Gewicht der Tablette nicht größer als 650 mg ist.
8. Eine Tablette wie in Anspruch 6 beansprucht, welche 300 mg Wirkungsstärke von Cefdinir enthält, wobei das Gewicht der Tablette nicht größer als 450 mg ist.
9. Ein Verfahren zur Herstellung &beta;-Lactam-Antibiotikum enthaltender Tabletten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, welches die Stufen umfasst Granulieren eines Gemisches eines &beta;-Lactam-Antibiotikums, eines Desintegrators, eines Bindemittels und gegebenenfalls Hilfsstoffe, gegebenenfalls Vermischen des granulierten Produktes mit einem synthetischen Süßungsmittel und/oder einem granulierten synthetischen Süßungsmittel und weiteren Zusätzen und Verpressen des Gemisches.
10. Das Verfahren von Anspruch 9, wobei das Gemisch granuliert wird unter Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder eines Gemisches von diesen mit Wasser.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion, die ein &beta;- Lactam-Antibiotikum als Wirkstoff enthält, durch Zusatz einer Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zu Wasser.
12. Eine wässrige Dispersion, die ein &beta;-Lactam-Antibiotikum als Wirkstoff enthält, hergestellt mit dem Verfahren von Anspruch 11.
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