DE68903536T2

DE68903536T2 - Pharmazeutische granula und daraus hergestellte tabletten.

Info

Publication number: DE68903536T2
Application number: DE1989603536
Authority: DE
Inventors: Dale R Brinker; Thomas L Reiland
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1988-06-24
Filing date: 1989-06-15
Publication date: 1993-04-22
Anticipated expiration: 2009-06-16
Also published as: CA1335258C; GR3006537T3; EP0347748A2; EP0347748A3; EP0347748B1; AU3656189A; IE891839L; JP2862567B2; ES2052816T3; JPH0245418A; IE63242B1; DE68903536D1

Description

Technisches Gebiet

Dies ist eine Continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 211,495, eingereicht am 24. Juni 1988. Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Granula und Tablettendosierungsformen. Insbesondere betrifft sie beschichtete pharmazeutische Granula und aus diesen Granula hergestellte Tabletten.

Technischer Hintergrund

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten wird das pharmazeutisch aktive Mittel mit den gewünschten Exzipienten, Verdünnern und anderen Hilfsmitteln in einer flüssigen Umgebung kombiniert und granuliert durch übliche Techniken, um Granula mit aktivem Wirkstoff von einer geeigneten Größe herzustellen, um sie in dem gewünschten Endprodukt einzuarbeiten. Für Tablettenprodukte ist z. B. eine Granulumgröße von 0,6 bis 2,5 mm (10 bis 40 Mesh) bevorzugt. Beim Tablettieren werden die Granula in eine Tablettenpresse abgemessen und unter hohen Drücken gepreßt, um eine kohäsive Tablette mit einem bestimmten erforderlichen Grad an physikalischer Integretät, Oberflächenweichheit und anderen in der Technik bekannten physikalischen Eigenschaften zu erhalten. Wenn erforderlich kann die resultierende Tablette dann film- oder darmlöslich beschichtet werden, um die gewünschte Farbe, den Geschmack, das Gefühl im Mund, biologische Verfügbarkeit, Abriebfestigkeit, etc. zu liefern.
Kontrollierte Freigabe von Arzneimitteln von pharmazeutischen Tabletten beinhaltet häufig die Verwendung von Beschichtungen, um diesen Säure- oder Enzym-Resistenz, verzögerte Freisetzung und andere gewünschte Freisetzungseigenschaften zu verleihen. Ein bevorzugtes Verfahren für die Anwendung dieser Überzüge ist, eine Granulierung des gewünschten pharmazeutisch aktiven Bestandteils direkt zu beschichten. Solche Granula können fast vollständig aus aktivem Wirkstoff bestehen oder können aus Nonpareille-Keimen aufgebaut sein oder durch andere Techniken, die den Fachleuten von pharmazeutischen Produktionstechniken gut bekannt sind.
Man stößt beim Pressen dieser beschichteten Granula in kommerziell übliche Tablettenprodukte auf Schwierigkeiten. Diese Granula können in relativ weiche Tabletten unter Verwendung von geringen Kompressionsdrücken geformt werden. Jedoch führen die zur Herstellung einer Tablette, die ausreichend widerstandsfähig und kohäsiv ist, um den Belastungen ausgelöst durch das folgende Filmbeschichtungsverfahren und handelsübliche Verpackung und Verteilung zu überstehen, erforderlichen Druckkräfte unvermeidbar zum Bruch der zerbrechlichen Beschichtung eines wesentlichen Anteils der Granula, was zu unkontrollierter eher als kontrollierter Freigabe des Arzneimittels führt.
Im Stand der Technik ist es bekannt, solche beschichteten Granula in eine Tablettenmatrix einzuarbeiten, die außerdem ein Material beinhalten, das die Granula gegenüber Druckbelastungen stabilisiert, wie es in der europäischen Patentanmeldung 196,546 von Becker beschrieben ist. In dieser Anmeldung wird mikrokristalline Cellulose einer Matrix verwendet, die wirksam Druckbelastungen über die Tablette, wie sie geformt ist, verteilt, praktisch durch Umgehen der Granula als die Belastung aufnehmenden Elemente der Tablette während des Zusammenpressens.
Ein Problem bleibt jedoch beim Pressen der aus pharmazeutischen Mitteln geformten Granula, deren physikalische Eigenschaften bewirken, daß das Granulum eine relativ weiche Oberflächenstruktur oder relativ wachsartige Struktur des gesamten Granulums aufweist. Mit solchen Mitteln, wie Divalproex-Natrium, machen es die weichen Granulumoberflächen schwierig oder unmöglich, angemessene Kohäsion in den aus den Granula gebildeten Tabletten zu erreichen, selbst wenn sehr hohe Druckkräfte verwendet werden. Darmlösliche oder andere Beschichtungen neigen dazu, die Oberflächen von solchen weichen Granula noch weicher zu machen, selbst Härter komplizieren dieses Problem.
Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zum Tablettieren von Wirkstoffgranula mit weichen Oberflächen zu liefern, welches ein annehmbares Kohäsionsvermögen in den erhaltenen Tabletten bereitstellt.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, Granula bereitzustellen, die zu Tabletten mit annehmbarem Kohäsionsvermögen verarbeitet werden können, auch wenn sie aus einem Material bestehen, welches schwierig in Tabletten gepreßt werden kann.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, Granula und Verfahren bereitzustellen, die die vorangehenden Aufgaben erfüllen, während sie den Bruch von darmlöslichen oder anderen Beschichtungen auf den Tabletten verhindern. Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.
WO-A-8 604 817 beschreibt eine pharmazeutische Dosierungseinheit, die Kaliumchloridkristalle beschichtet mit einer Beschichtung für gesteuerte Freisetzung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose oder Polyethylenglykol umfaßt und weiterhin beigemischte mikrokristalline Cellulose in der Tablettenformulierung umfaßt. Dem Gehalt an mikrokristalliner Cellulose in der Tablettenmatrix wird keine drucksteigernde Wirkung zugeschrieben.
Derwent Abstract 72723A/41 (GB 1598458) beschreibt eine pharmazeutische Tablettenformulierung,die darmlöslich beschichtete Granula und mikrokristalline Cellulose enthält. Diese Tablettenformulierung enthält jedoch eine polymere oder wachsartige Substanz, der eine granulumschützende Aktivität zugeschrieben wird. Diese Zusammenfassung schreibt dem Gehalt an mikrokristalliner Cellulose in keiner Weise die granulumschützende Aktivität zu. Außerdem ist die mikrokristalline Cellulose der Tablettenformulierung einfach beigemischt.

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung liefert pharmazeutische Granula und daraus hergestellte Tabletten. Insbesondere stellt sie ein Granulum bereit, umfassend ein aktives Arzneimittel, worin das Granulum eine druckerhöhende Beschichtung, umfassend ein Polymer ausgewählt aus Povidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und mikrokristalliner Cellulose, aufweist. Bevorzugt besteht die verwendete Beschichtung im wesentlichen aus einer Ethanollösung (oder irgendeinem anderen geeigneten Lösungsmittelsystem), 0,5 % bis 10 % (Gew./Vol.) Povidon und 5 % bis 25 % (Gew./Vol.) mikrokristalline Cellulose. In den fertigen, sprühbeschichteten Granula, d. h. nachdem das Ethanol abgedampft ist, enthält die Beschichtung ein Gewichtsverhältnis von etwa 1:15 bis etwa 2:1 Povidon:mikrokristalliner Cellulose. Als Beschichtungslösung ist eine USP-Ethanollösung aus 1 % Povidon K-90 (Gew./Vol.) und 10 % mikrokristalliner Cellulose (Gew./Vol.) besonders bevorzugt. Das hier verwendete "Gew./Vol." bedeutet Gewicht pro Einheitsvolumen der Flüssigkeit (d. h. Gramm/Liter). Um nicht durch Theorie beschränkt zu werden, wird angenommen, daß das Polymermaterial als Bindemittel und Träger für die mikrokristalline Cellulose wirkt, während die mikrokristalline Cellulose selbst die hervorragenden Kompressibilitätseigenschaften der Granula verbessert, für das mikrokristalline Cellulose gut bekannt ist.
Der aktive Bestandteil in den Granula kann jedes Arzneimittel sein, das für die Verwendung in pharmazeutischen Tablettenprodukten anerkannt ist. Diese Arzneimittel sind den Fachleuten der pharmazeutischen Produktionstechnik gut bekannt. Die Granula können unter Verwendung eines einzelnen Arzneimittels oder eines Arzneimittelgemisches hergestellt werden, oder ein Gemisch aus verschiedenen Granula, die jeweils ein oder mehrere Arzneimittel enthalten, kann verwendet werden. Eine zusätzliche darmlösliche Beschichtung, säurebeständige Beschichtung, mikroporöse Beschichtung oder andere Beschichtungen, die die Freigabegeschwindigkeit oder Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittelgranulums steuern sollen, können auf das Granulum aufgebracht werden, bevor die die Kompressibiilität verbessernde Beschichtung aufgebracht wird. Zu den für diesen Zweck geeigneten Materialien zählen Acrylpolymere und Copolymere, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Zein, Schellack, Akaziengummi, Nylon, Zucker, anionische Acrylharze, und dergleichen.
Die bei der Ausführung verwendete mikrokristalline Cellulose ist ein Handelsartikel, das von einer Vielzahl von Quellen erhältlich ist und ein Material aus dem nationalen Arzneimittelbuch ist. Die Herstellung wird von Battista, Ind. Eng. Chem., 42, 502 (1950) und in den US-Patenten 2,978,446 und 3,1411875 beschrieben. Es ist ein nicht faseriges Pulver mit einer partikulären Form aus starren Stäbchen und einer Schüttdichte von 288-304 kg/m (18 bis 19 Pfund pro Kubikfuß). Es ist in Wasser nahezu unlöslich aber darin dispersibel.
Zusätzliche Tablettierungshilfsmittel, Exzipienten, Bindemittel, Abbaumittel, Gleitmittel, Füllstoffe etc., die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt sind, können ebenfalls in geringen Mengen bei der Ausführung der Erfindung verwendet werden (im allgemeinen weniger als 10 %, bevorzugt weniger als 2 %). Diese inerten Additive schließen zahlreiche Stearate, Tablettierungshilfsmittel, Stärken, Gummistoffe, Wachse, Silikate, Polymere und dergleichen ein. Mikrokristalline cellulose kann neben deren erfindungsgemäßer Verwendung als druckverstärkende Granulumbeschichtung auch als Tablettierungshilfsmittel verwendet werden.
Falls erforderlich, können auch unbeschichtete Arzneimittelgranula in der Tablettenmatrix enthalten sein. Genau wie die beschichteten Granula in einer vorgegebenen Tablette aus einem einzelnen Arzneimittel oder einer Vielzahl von Arzneimitteln hergestellt sein können, können die unbeschichteten Granula, die gegebenenfalls in der Tablettenmatrix eingearbeitet sind, aus dem (den) gleichen Arzneimittel(n) sein, welche(s) wie in den beschichteten Granula verwendet wird (werden), oder sie können aus einem anderen Arzneimittel oder Gemisch aus Arzneimitteln sein, wie es durch die Anforderungen des Herstellers vorgegeben ist.
Die die Kompressibilität verbessernde Teilchenbeschichtung der Erfindung kann mit zahlreichen üblichen Granulumbeschichtungstechniken aufgebracht werden. Zum Beispiel kann die Beschichtung durch Sprühen in einer Wirbelschichtbeschichtungsanlage vom Wurster-Typ oder durch übliche Mikroverkapselungstechniken aufgetragen werden. In einem Beschichtungsverfahren für kleine Teilchen haben sich die folgenden Verfahrensbedingungen als geeignet gezeigt: ein Zerstäubungsluftdruck von etwa 4 Atmosphären, eine Einlaßlufttemperatur von etwa 50ºC, eine Sprühgeschwindigkeit von etwa 70 g/min für eine 3 kg-Charge Granula, um eine Auslaßtemperatur von 28º bis 35ºC zu ergeben. Bei geringeren Temperaturen oder höheren Zugabegeschwindigkeiten kann eine zu große Benetzung der Teilchen auftreten, während bei höheren Temperaturen Sprühtrocknung der Beschichtung in einzelne Teilchen auftreten kann. Die erhaltenen beschichteten Teilchen haben einen Kern aus einem pharmazeutisch aktivem Bestandteil und einer Oberflächenbeschichtung aus Povidon und mikrokristalliner Cellulose. Diese Teilchen können dann in einer üblichen Tablettenformulierung mit verbesserten Tablettierungsergebnissen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung dieser Erfindung ohne diese darauf zu beschränken.

Beispiel 1

Nonpareilles wurden mit einer darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit beschichtet hergestellt durch Lösen von 10 % Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55), 1 % Triethylcitrat und 0,02 % Farbstoff, blau, FD&C Nr. 2 in einem Gemisch 80/20 Aceton und 200 normalstarkem Alkohol, SD 3A. Die Nonpareilles wurden mit dieser Beschichtungsflüssigkeit in einem Glatt-GPCG-5-Wurster-Säulenbeschichter beschichtet. Nach dem Aufbringen der Beschichtung wurden 4,5 l einer die Kompressibilität verbessernden Beschichtung durch Sprühen auf die beschichtete Charge in dem GPCG-5-Teilchenbeschichter aufgebracht. Die Zusammensetzung der die Kompressibilität verbessernden Beschichtung umfaßt 1 % (Gew./Vol.) Povidon, USP (K-Wert 90) und 10 % (Gew./Vol.) mikrokristalline Cellulose, (Avicel PH 105) in 200 normalstarkem Alkohol, SD 3A.
Die beschichteten (doppelt) Nonpareilles wurden dann in der folgenden Mischung gepreßt: Position mg/Tablette 1. Lactose, Monohydrat, NF, übliches Pulver 2. Cellulose, mikrokristallin, NF (Avicel 101) 3. Crospovidon, NF 4. Hydroxypropylcellulose, NF 5. Beschichtete Nonpareilles 6. Stearinsäure, NF, feines Pulver 7. Kolloidales Siliciumdioxid, NF (Cab-O-Sil)
Die Mischung wurde in eine Tablette mit einem Gewicht von 1200 mg gepreßt.

Beispiel 2

249,6 kg Divalproex-Natrium wurden mit 10,4 kg Silicagel in einem Doppeltrommelmischer vermischt und unter Verwendung einer Fitzmühle gemahlen, Messer mittelschnell vorwärtslaufend, über ein 2A-Band. Diese Mischung wurde dann mit 16 Litern Alkohol (SD 3A, 200 normalstark) in einem Gral High Intensity-Granulator granuliert und anschließend in einem aeromatischen Wirbelbetttrockner 30 Minuten bei einer Absaugtemperatur von 50ºC getrocknet. Die getrocknete Granulierung wurde dann durch 12 und 24 mesh-Siebe unter Verwendung von Sweco-Siebapparaten gesiebt, und das Material mit einem Durchmesser größer als 2,1 mm (12 mesh) wurde unter Verwendung einer Fitz-Mühle wie oben gemahlen und dann erneut gesiebt.
206 kg Teilchen mit 2,1-4,2 mm (12-24 mesh) wurden dann in einer Glatt-CPCG-45-Wurster-Beschichtungssäule unter Verwendung der folgenden Beschichtungsflüssigkeiten beschichtet:
1) 330 Liter Beschichtungslösung hergestellt durch Dispergieren von 19,8 kg Ethylcellulose (NF, 7 cps), 3,3 kg Triethylcitrat (Citroflex-2) und 19,8 kg Magnesiumstearat (NF, sehr feines Pulver) in einem Gemisch aus 66 Litern Alkohol (SD 3A, 200 normalstark) und Aceton (verwendet, um das Flüssigkeitsvolumen auf 330 Liter aufzufüllen).
2) 413 Liter einer Beschichtungslösung hergestellt durch Dispergieren von 41,3 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55), 4,13 kg Triethylcitrat und 826 g Farbstoff (blau, FD&C Nr. 2) in einem Gemisch von 82,6 Litern Alkohol (SD 3A, 200 normalstark) und Aceton (verwendet, um das Flüssigkeitsvolumen auf 413 Liter aufzufüllen).
3) 310 Liter der die Kompressibiltät verbessernden Beschichtungsflüssigkeit hergestellt durch Dispergieren von 3,1 kg Povidon (K-Wert 90) und 31 kg mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 105) in Alkohol (SD 3A, 200 normalstark).
Die jeweils verwendeten Beschichtungsbedingungen der Beschichtungsflüssigkeiten waren wie folgt: Beschichtungsflüssigkeit Lufteinlaßtemperatur (ºC) Relative Feuchtigkeit (%) Zerstäubungsluftdruck (Pa)/(PSIG) Fließgeschwindigkeit der Lösung (ml/min/Düse) (Anmerkung: Diese Einheit enthält 7 Düsen)
Die beschichteten Teilchen wurden dann entnommen und durch ein 2,5 mm (10 mesh)-Filtersieb in einem Sweco-Siebapparat durchgesiebt.
Die Teilchen kleiner als 2,5 mm (10 mesh) wurden mit den folgenden Positionen in einem Doppeltrommelmischer gemischt und in einer Fette-2000-Komprimierungsmaschine gepreßt. Position mg/Tablette 1. mit Divalproex-Natrium beschichtete Teilchen 2. Lactose, Monohydrat, NF gleichmäßiges Pulver 3. Cellulose, mikrokristallin, NF (Avicel PH101) 4. Crospovidon, NF 5. Hydroxypropylcellulose, NF 6. Stearinsäure, NF, feines Pulver 7. Kolloidales Siliciumdioxid, NF (Cab-O-Sil M-5)
Diese Tabletten wurden dann in einem Accela-Cota (bei einer erhöhten Temperatur von 35ºC, Zerstäubungsluftdruck 5,2.10&sup5; Pa (60 psig), Flüssigkeitssprühgeschwindigkeit etwa 700 g/min Kesselrotationsgeschwindigkeit von 6 upm) beschichtet unter Verwendung von 300 ml/kg Tabletten mit der folgenden Beschichtungsflüssigkeit: Position % Gew./Gew. 1. Gereinigtes Wasser, USP (destilliert) 2. Alkohol, SD 3A, 200 normalstark 3. Hydroxypropylmethylcellulose 2910, USP, 6 CPS 4. Propylenglykol, USP 5. Vanillin, NF, Kristalle

Beispiel 3

4 kg Erythromycinbase wurden mit 160 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101), Hydroxypropylmethylcellulose (2910 USP, 15 CPS) und Povidon (K-Wert 90) in einem Doppeltrommelmischer gemischt. Diese Mischung wurde dann mit 900 ml destilliertem Wasser und 50 g Polyethylenglykol 400 in einem Planetenmischer granuliert und über ein 0,8 mm-Band mit einer Geschwindigkeit von 0,4 extrudiert. Das extrudierte Material wurde dann mit einer Geschwindigkeit von 0,7 zu Kugeln geformt und anschließend über Nacht bei 50ºC im Ofen getrocknet. Die getrocknete Granulierung wurde dann durch 0,85 und 1,6 mm mesh- Abmessung (16 und 30 mesh)-Filtersiebe unter Verwendung eines Sweco-Siebapparates durchgesiebt.
Die 4 kg 0,85-1,6 mm (16-30 mesh)-Teilchen wurden danach in einer Glatt-CPCG-5-Wurster-Beschichtungssäule unter Verwendung der folgenden Beschichtungsflüssigkeiten beschichtet:
1. 12 Liter einer Beschichtungsflüssigkeit hergestellt durch Dispergieren von 120 g Acetyltributylcitrat (Citroflex A-4), 1 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50) und 18 g Farbstoff Rot D&C Nr. 30 Farblack in einem Gemisch von 4,8 Litern Alkohol (SD 3A, 200 normalstark) und Aceton (verwendet um das Flüssigkeitsvolumen auf 12 Liter aufzufüllen).
2. 4 Liter der die Kompressibilität verbessernden Beschichtungsflüssigkeit hergestellt durch Dispergieren von 80 g Hydroxypropylmethylcellulose (2910, USP, 15 CPS), 80 g Hydroxypropylcellulose, 16 g Propylenglykol und 400 g mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) in Alkohol (SD 3A, 200 normalstark).
Die Teilchen wurden dann mit den folgenden Positionen in einem Doppeltrommelmischer gemischt und in einer Fette-1000- Kompressionsmaschine gepreßt. Position mg/Tablette 1. Beschichtete Erythromycinteilchen 2. Cellulose, mikrokristallin, NF (Avicel PH 101) 3. Crospovidon, NF 4. Magnesiumstearat, NF, sehr feines Pulver 5. Kolloidales Siliciumdioxid, NF, (Cab-O-Sil M-5) 6. Talkum, USP Pulver 7. Wachs, hydriertes pflanzliches Öl (Sterotex K)
Diese Tabletten wurden dann in einem Accela-Cota (bei einer erhöhten Temperatur von 60ºC, Zerstäubungsluftdruck 5,2.10&sup5; Pa (60 psig) und Kesselrotationsgeschwindigkeit 8 upm) unter Verwendung von 300 ml/kg Tabletten mit einer klaren Glanz lösung beschichtet.

Kompressionsprofil der beschichteten Teilchen

Der beigefügte Graph (Figur 1) zeigt ein Druckkraft gegen Härteprofil (gemessen in Strong-Cobb-Einheiten) für Divalproex- Natrium-Teilchen, die mit der die Kompressibilität verbessernden Beschichtung aus Beispiel 1 beschichtet waren und Divalproex- Natrium-Teilchen, die nicht mit der die Kompressibilität verbessernden Beschichtung beschichtet waren. Die in Figur 1 gezeigten Werte wurden unter Verwendung eines Härtetestgerätes vom Strong-Cobb-Typ erhalten. Für die Teilchen mit der die Kompressibilität verbessernden Beschichtung zeigten Werte für die Härte von 22,5 und 27 Kilonewton (kN), die außerhalb der Kapazität der Härtetestvorrichtung (> 27) lagen, aber als Härte von 27 gezeichnet wurden.
Der Graph zeigt, daß die mit der die Kompressibilität verbessernden Beschichtung beschichteten Teilchen (1) einer größeren Druckkraft widerstehen können und deshalb weniger leicht platzen oder brechen und (2) in Tabletten eingearbeitet werden können unter Verwendung einer geringeren Druckkraft als wenn eine die Kompressibilität verbessernde Beschichtung nicht verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen Tabletten, die ein Gesamtgewicht von etwa 100 mg haben, und die darin enthaltenen Granula sollten eine Härte von mindestens etwa 4-5 Strong-Cobb-Einheiten aufweisen. Erfindungsgemäße Tabletten, die ein Gesamtgewicht von etwa 500- 600 mg haben, und die darin enthaltenen beschichteten Arzneimittelgranula sollten eine Härte von mindestens etwa 10 Strong-Cobb-Einheiten besitzen. Erfindungsgemäße Tabletten, die ein Gesamtgewicht von etwa 1000 mg haben, und die darin enthaltenen beschichteten Arzneimittelgranula sollten eine Härte von mindestens etwa 14 Strong-Cobb-Einheiten besitzen.
Die vorangegangene Beschreibung einschließlich der Beispiele und Formulierungen sind nur zur Erläuterung der Erfindung.

Claims

1. Zusammensetzung zum Beschichten von Arzneimittelgranula, welches umfaßt eine Lösung von 0,5 % bis 10 % (Gew./Vol.) eines Polymers ausgewählt aus Povidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und von 5 % bis 25 % (Gew./Vol.) mikrokristalliner Cellulose.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die 1 % Povidon und 10 % mikrokristalline Cellulose umfaßt.

3. Granulum zum Pressen in Tabletten mit einer Härte ausreichend, um eine kohäsive Tablette herzustellen, die während des Beschichtens der Tablette nicht bricht, umfassend einen Kern aus aktivem Arzneimittel und eine Oberflächenbeschichtung umfassend ein Polymer ausgewählt aus Povidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und mikrokristalliner Cellulose, wobei das Gewichtsverhältnis Polymer:mikrokristalliner Cellulose von 1:15 bis 2:1 beträgt.

4. Granulum nach Anspruch 3, worin das aktive Arzneimittel Divalproex-Natrium ist.

5. Tablette mit einer Härte ausreichend, um eine kohäsive Tablette herzustellen, die während des Beschichtens der Tablette nicht bricht, und die Granula nach Anspruch 3 umfaßt.

6. Tablette nach Anspruch 5, worin das aktive Arzneimittel Divalproex-Natrium ist.

7. Tablette nach Anspruch 5, worin die Oberflächenbeschichtung 1 % (Gew./Vol.) Povidon und 10 % (Gew./Vol.) mikrokristalline Cellulose umfaßt.

8. Granulum nach Anspruch 3, worin das aktive Arzneimittel Erythromycin ist.

9. Tablette nach Anspruch 5, worin das aktive Arzneimittel Erythromycin ist.

10. Granulum zum Pressen in Tabletten mit einer Härte ausreichend, um eine kohäsive Tablette herzustellen, die während des Beschichtens der Tablette nicht bricht, umfassend einen Kern aus Divalproex-Natrium, und eine Oberflächenbeschichtung, umfassend Povidon und mikrokristalline Cellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:10.

11. Tablette mit einer Härte ausreichend, um eine kohäsive Tablette herzustellen, die während des Beschichtens der Tablette nicht bricht, und die Arzneimittelgranula nach Anspruch 10 umfaßt.

12. Granulum zum Pressen in Tabletten mit einer Härte ausreichend, um eine kohäsive Tablette herzustellen, die während des Beschichtens der Tablette nicht bricht, umfassend einen Kern aus Erythromycin und eine Oberflächenbeschichtung umfassend Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und mikrokristalline Cellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1:5.

13. Tablette mit einer Härte ausreichend, um eine kohäsive Tablette herzustellen, die während des Beschichtens der Tablette nicht bricht, und die Arzneimittelgranula nach Anspruch 12 umfaßt.