CZ286958B6

CZ286958B6 - Tabletování lékových směsí hydrochloridu colestipolu

Info

Publication number: CZ286958B6
Application number: CZ19932826A
Authority: CZ
Inventors: Robert We-Wei Shen; Jeffrey Ellis Price
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-06-23
Publication date: 2000-08-16
Also published as: ES2124736T3; ATE173931T1; PL169045B1; SK281920B6; FI106843B; HU222242B1; EP0592594A1; AU669664B2; WO1993000915A1; JPH06509097A; AU2293392A; SK194A3; NO940008D0; DE69227773D1; NO940008L; FI935943A0; CA2110166C; DK0592594T3; DE69227773T2; JP3313710B2

Abstract

Vynález zajišťuje farmaceutické tablety obsahující colestipol a způsob jejich výroby. Vynález zejména zajišťuje jedinečné a vysoce účinné 1000mg tablety hydrochloridu colestipolu, které mají výhodné vlastnosti jako tvrdost, drobivost a tloušťku, a způsob výroby takových tablet.ŕ

Description

Farmaceutická tableta a způsob její výroby

Oblast techniky

Vynález se týká nového typu tablet a nového způsobu jejich výroby. Vynález zajišťuje zejména jedinečné a vysoce účinné (tj. lOOOmg) tablety hydrochloridu colestipolu, které mají výhodné vlastnosti jako tvrdost, drobivost a tloušťku, a nový způsob výroby takových tablet.

Dosavadní stav techniky

Colestipol je zásaditá iontoměničová pryskyřice popsaná jako kopolymer diethylentriaminu a 1chlor-2,3-epoxypropanu (hydrochlorid) s vysokou molekulovou hmotností a asi jedním z pěti dusíkových atomů protonovaným. Lze jej též nazvat hydrochlorid kopolymeru diethylentriaminepichlorhydrinu. Je to světle žlutá hydroskopická pryskyřice, která bobtná při ponoření do vody nebo kapalin obsahujících vodu. Viz Měrek Index (Tenth Edition) číslo 2440, strana 2438. Hydrochlorid colestipolu je komerčně dostupný ve formě granulí jako COLESTID® granule. Viz Physicians Desk Reference (PDR) 42. vydání, strana 2119 (1988). Granule COLESTID®u jsou bez chuti a zápachu, ačkoliv mohou působit vysloveně jako krupice, když se polykají suspendované v kapalinách.

Cholesterol je hlavní a možná jediný prekurzor žlučových kyselin. Při normálním zažívání se žlučové kyseliny vylučují žlučí zjater a žlučníku do střev. Žlučové kyseliny emulgují tuky a lipidy přítomné v potravě a tak usnadňují zažívání. Hlavní část vyloučených žlučových kyselin se readsorbuje ze střev a vrací se portálním oběhem do jater, čímž se uzavírá enterohepatický cyklus. V normálním séru se nalézají jen velmi malá množství žlučových kyselin. Physicians Desk Reference (PDR) 42. vydání, strana 2115 (1988).

Hydrochlorid colestipolu, prodávaný například v granulích COLESTID®u, se považuje za podpůrnou terapii k dietě, která má snížit hladinu sérového cholesterolu u pacientů s primární hypercholesterolemií (zvýšeným obsahem lipoproteinů s nízkou hustotou). Tyto granule se musí konzumovat ústy a zpravidla vyžadují příměs příjemně chutnající přísady při polykání. Obvyklá denní dávka granulí COLESTID®u při léčbě hypercholesterolemie kolísá mezi 15 až 30 gramy denně. Pacienti beroucí tento lék obyčejně musí používat anticholesterolemické léky celý život, aby udržovali nízkou hladinu sérového cholesterolu.

Avšak pacienti granule COLESTID®u dobře nesnášejí pro jejich krupicovost, která je nechutná a značně porušuje farmaceutickou eleganci a přijatelnost pro pacienty. Používání ve formě granulí dále znamená, že lék se musí míchat s kapalinou při polykání, což je pro mnoho pacientů nepohodlné. Například pacienti musí při přijímání léku odměřit prášek, dispergovat jej v kapalině a vypít celý objem. Tablety jsou proto farmaceuticky elegantnější a pohodlnější dávková forma hydrochloridu colestipolu.

US patentová přihláška pořadové číslo 07/623,904, podaná 19. prosince 1990 (také jako mezinárodní publikace číslo WO 89/12452, publikovaná 28. prosince 1989) popisuje jemně mletý hydrochlorid colestipolu a tablety z něj připravené. Některé rozdíly mezi těmito tabletami a tabletami podle vynálezu jsou uvedeny v Tabulce 1. Tabulka 2 ukazuje některé rozdíly mezi způsoby používanými pro přípravu obou rozdílných tablet.

Podle Tabulky 1 tablety podle vynálezu jsou mnohem tvrdší než dosavadní tablety, avšak se snadno rozpadají. Tablety podle vynálezu jsou také výhodně menší než dosavadní tablety. Jiné

-1 CZ 286958 B6 výhodné vlastnosti tablet podle vynálezu, jako drobivost a doba rozpadu, jsou rovněž v tabulce uvedeny.

Podle Tabulky 2 způsob podle vynálezu používá místo přímého lisování vlhkou granulaci surového léku, což činí zbytečným opakované sušení materiálu. Popisovaný způsob používá jednostupňové sušení, zatímco dosavadní postup používá dvojstupňové sušení. To a jiné rozdíly jsou podrobněji objasněny níže.

Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume I, Editoři H. A. Lieberman a L. Lachman (1980), Marcel Dekker, lne, New York a Basel, strany 114—116, 122-129, 184-185 popisuje způsob vlhké granulace, což je dobře známá metoda přípravy granulí pro tabletování. Konstatuje se, že je to volitelný způsob pro tabletování mnoha léků používaných ve vysokých dávkách. Také popisuje řadu excipientů, například pojivá, která se používají v předpisech tablet vedle aktivních složek. Vypočítává následující pojivá, která se používají při vlhké granulaci: škrob, předem želatinovaný škrob, želatina, polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, ethylcelulóza, polyakrylamidy a polyvinylalkoholy. Uznává se, že pojivo je základem kjednotné velikosti granulí, vhodné tvrdosti, snadnému lisování a celkové kvalitě tablet.

Polyvinylpyrrolidon, je také znám jako povidon či PVP a polyvinylpyrrolidon, je dobře známé pojivo tablet a granulovací excipient. USP XXII (1990) „Povidone“ na straně 1118.

Publikovaná evropská patentová přihláška 0 347,748 popisuje směs po pokrývání granulí léčiv, která se sestává z polymeru, jako je polyvinylpyrrolidon a mikrokrystalické celulózy. Uvádí předpoklad, že polymemí materiál slouží jako pojivo a nosič pro mikrokrystalickou celulózu, zatímco mikrokrystalická celulóza zajišťuje výtečnou stlačitelnost granulí.

Remingtonů Pharmaceutical Sciences, RPS XIV, vedoucí editor John E. Hoover, 14. vydání, (1970) Mack Publishing Company, Pa, strany 1655-1659 popisuje různé kroky a různá zařízení, které lze použít při vlhké granulaci pro přípravu tablet.

Je znám hydrochlorid colestipolu ve formě sférických perliček, z nichž alespoň 75 % hmotnostních částic má průměr větší než 100 mikrometrů a 30 % hmotnostních částic má průměr větší než 80 mikrometrů. Viz PDR shora, strana 2115. Je rovněž známo používání orálních formulací hydrochloridu colestipolu ve formě sférických perliček pro léčbu hypercholesterolemie. Viz US patent 3,692,895.

Hydrochlorid colestipolu ve formě jemných perliček je popsán v mezinárodní publikaci číslo WO 90/02148, publikované 8. března 1990.

US patent 4,404,346 popisuje a nárokuje způsob zmenšování rozměru částic antihypercholesterolemických cholestyraminových pryskyřic. Práškovitá cholestyraminová pryskyřice se vyrábí bobtnáním nebo smršťováním částic pryskyřice, aby mezi částicemi vzniklo napětí, a rozmělňováním zbobtnalých nebo smrštěných částic jejich mletí v rotačním třecím mlýnu. Uvádí se výsledek, podle kterého 90 % hmotnostních anebo číselných částic má průměr menší než 30 mikrometrů ve vlhkém zbobtnalém stavu.

EP-B-0026574 nárokuje obecný způsob zmenšování rozměru částic syntetické polymemí iontoměničové nebo absorpční pryskyřice a zejména cholestyraminu. Také nárokuje rozmělněné syntetické polymemí iontoměničové nebo absorpční pryskyřice získané tímto procesem a samotné pryskyřice ve farmaceutických směsích.

US patent 3,692,895 nárokuje způsob použití hydrochloridu colestipolu pro snížení hypercholesterolemie u lidí. Popisuje směsi (včetně tablet a kapslí) a způsoby požití ústy účinného množství

-2CZ 286958 B6 nejedovatého polymeru připraveného z polyethylenpolyaminu, jako je tetraethylenpentamin, a bifunkčnf sloučeniny, jako je epichlorhydrin nebo l,2:3,4-diepoxybutan.

US patent 4,439,419 popisuje způsob použití hydrochloridu colestipolu pro neutralizaci žaludeční kyseliny, k léčení hyperacidity u lidí s přebytkem žaludeční kyseliny a k léčení vředů.

Výhodný způsob přípravy hydrochloridu colestipolu pro medicínské použití je popsán v US patentu 3,803,237 a je znám jako „perličkový proces“. US patent 4,631,305 nárokuje lisované tablety obsahující polymemí materiál, jako je hydrochlorid colestipolu, jako činidlo pro rozpadání tablet.

Podstata vynálezu

Vynález se týká farmaceutických tablet, které obsahují 1000 hmotnostních dílů jemně mletého hydrochloridu colestipolu, 10 až 200 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, 1 až 50 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a 1 až 30 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého a má následující fyzikální charakteristiky:

tvrdost: 280 až 525 N drobivost: nejvýše 0,1%/ 15 minut.

Hmotnost tablety je 1017 až 1079 hmotnostních dílů, doba rozpadu tablety je menší než 5 minut a tloušťka tablety je 5,08 až 8,64 mm.

Dále se vynález týká způsobu přípravy lOOOmg tablety hydrochloridu colestipolu, který zahrnuje přidání polyvinylpyrrolidonu k suspenzi jemně mletého hydrochloridu colestipolu.

„Tvrdostí“ se míní míra síly potřebné k prasknutí tablety, když se tableta umístí podélně do měřiče tvrdosti. Měří se v jednotkách SCU, které jsou převedeny na newtony (N).

„Drobivost“ je míra stability tablety potřebná k zajištění převalování na obalovací pánvi a při balení. Měří se v určených časových intervalech, jako je 15 minut, v drobivoměru Roche.

„Tloušťkou“ se rozumí míra výšky tablety v milimetrech, měřená mikrometrem.

„Dobou rozpadu“ je doba potřebná k rozpadnutí tablety v čisté vodě (37 °C). Měří se v minutách.

„Suspenzí jemně mletého hydrochloridu colestipolu“ se rozumí směs perliček hydrochloridu colestipolu a vody v poměru od 5 ku 1 (voda k perličkám) až k poměru 12 ku 1 (voda k perličkám), která se mlela v řezačce s přesnými přírůstky, jako je mlýn Comitrol, podle způsobu popsaného v mezinárodní publikaci číslo WO 89/12452, publikované 28. prosince 1989, která je touto referencí zahrnuta do popisu. Perličky hydrochloridu colestipolu se připraví „perličkovým způsobem“, který je popsán v US patentu 3,803,237, který je tímto zahrnut do popisu. Může se použít v suspenzi nebo v suchém stavu (například materiál vzorce B-3 v schématu B) nebo ve vlhkém stavu (například materiál vzorce A-3 v schématu A). Vlhkému stavu se dává přednost. Perličky lze též připravit Jemným perličkovým způsobem,“ který je popsán v mezinárodní publikaci číslo WO 90/02148, publikované 8. března 1990, která je tímto zahrnuta do popisu.

„Jemně mletý“ znamená podstatně nesférickou formu hydrochloridu colestipolu (více než 95 % nesférických rozdrobených částic, nejlépe více než 99 % nesférických rozdrobených částic), kdy více než 75 % hmotnostních anebo objemových částic má průměr menší než 100 mikrometrů a výhodněji více než 75% hmotnostních anebo objemových částic má průměr menší než 65 mikrometrů a více než 30 % částic (jako hmotnostní anebo objemový podíl) má průměr menší

-3CZ 286958 B6 než 30 mikrometrů. Tato měření průměru částic lze provádět standardními technikami stanovení rozptylu světla. „Jemně mletá“ forma hydrochloridu colestipolu je rovněž popsána v mezinárodní publikaci číslo WO 89/12452, publikované 28. prosince 1989, jak je uvedena shora.

„Odvodněný“ znamená, že voda byla odstraněna ze suspenze známým konvenčním způsobem až na obsah vlhkosti 74 až 85 %, s výhodou 80 %.

Výhodné množství hydrochloridu colestipolu na tabletu podle vynálezu je 1000 mg. Prokázalo se, že u hypercholesterolemických pacientů s hladinou sérového cholesterolu nad 200 mg na 10 100 ml, tablety podle vynálezu účinně snižují hladinu sérového cholesterolu. Běžné klinické údaje ukazují, že dvě lOOOmg tablety podané takovým pacientům dvakrát denně snižují cholesterol přibližně o 12 % a osm lOOOmg tablet podaných takovým pacientům dvakrát denně sníží cholesterol přibližně o 24 %.

Tablety podle vynálezu také zpravidla mají následující fyzikální charakteristiky: hmotnost tablet 1017 až 1079 mg a dobu rozpadu menší než 5 minut. Tablety mohou být slisovány a s výhodou mít hmotnost 1048 mg a tvrdost od 280 do 350 N a tloušťku 8,13 až 8,64 mm.

Výhodné excipienty pro použití v tabletách podle vynálezu jsou polyvinylpyrrolidon, koloidní 20 oxid křemičitý a stearan hořečnatý. Množství těchto excipientů v tabletách podle vynálezu jsou od 10 do 200 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, od 1 do 50 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a od 1 do 30 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého. Výhodná množství těchto excipientů jsou od 40 do 50 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, od 5 do 10 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a od 2,5 do 3,5 hmotnostních dílů stearanu 25 hořečnatého, nebo přibližně 40 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, 5 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a 3 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého, což je nejlepší.

Tablety podle vynálezu mohou mít dále těsnicí povlak obsahující acetát ftalát celulózy atriacetin. Množství přísad v těsnicím povlaku je od 2 do 100 hmotnostních dílů acetát ftalátu 30 celulózy a od 0,5 do 20 hmotnostních dílů triacetinu s přibližně 15,6 hmotnostních dílů acetát ftalátu celulózy a 3,12 hmotnostních dílů triacetinu, což je nejlepší.

Tablety podle vynálezu mohou mít také vedle těsnicího povlaku čirý povlak obsahující hydroxypropylmethylcelulózu a triacetin. Množství těchto přísad v čirém povlaku je od 5 do 100 hmot35 nostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 5 mPa.s, od 5 do 100 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 15 mPa.s a od 2 do 80 mg triacetinu, s přibližně 30 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 5 mPa.s, 30 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 15 mPa.s a 12 hmotnostních dílů triacetinu, což je nej lepší.

Povlak tablet má udržovat jejich tvar, když jsou vystaveny vlhkému vzduchu a nemá podstatně prodlužovat jejich dobu rozpadu. To dává stabilní dávkovou formu.

Tablety podle vynálezu s ukončeným filmem mají zpravidla následující fyzikální charakteristiky: 45 hmotnost tablet 1100 až 1230 mg, dobu rozpadu menší než 30 minut, tvrdost větší než 420 N, tloušťku 5,08 až 10,16 mm, drobivost nejvýše 0,1%/ 15 minut. S výhodou mají tablety hmotnost 1138 mg a tvrdost od 490 do 560 N (70 až 80 SCU), tloušťku 9,52 mm a drobivost nejvýše 0,1 %/l 5 minut.

Pojivo polyvinylpyrrolidon se obvykle přidává během vlhké granulace a ne při přípravě suspenze léku, jako podle vynálezu. Toto řešení odstraňuje cyklus smáčení/sušení a šetří čas a peníze. Aniž bychom se chtěli omezovat teorií, domníváme se, že přidávání polyvinylpyrrolidonu při způsobu podle vynálezu může zvyšovat soudržnost molekul hydrochloridu colestipolu, které mají dvě základní vazby, vnitro a mezimolekulámí. Přidávání polyvinylpyrrolidonu do hydrochloridu

-4CZ 286958 B6 colestipolu během jeho výroby může zvyšovat soudržnost vnitro a mezimolekulámích vazeb vzhledem k struktuře polymeru. Od 10 do 200 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu se může použít při způsobu podle vynálezu, přičemž se s výhodou používá 40 hmotnostních dílů.

Jiná farmaceutická pojivá, která budou účinná při způsobu podle vynálezu, jsou hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylceluióza a škrob. Avšak dává se přednost polyvinylpyrrolidonu.

Schéma A ukazuje způsob podle vynálezu, který užívá jednostupňovou sušicí metodu zahrnující vlhkou granulaci sypkého léku. Schéma B ukazuje alternativní způsob vlhké granulace tablet, který užívá dvoustupňovou sušicí metodou podobnou těm, které se používají při farmaceutické výrobě granulovaných tablet. Tablety podle vynálezu se vyrobily s použitím obou způsobů a bylo zjištěno, že schéma A je mnohem účinnější než schéma B.

Schéma A

Schéma A popisuje výhodný způsob přípravy lOOOmg tablet hydrochloridu colestipolu s filmem. Sloučeniny A-l a A-2 jsou polymerovány a síťovány podle způsobu popsaného v US patentu 3,803,237, který je tímto zahrnut do popisu. K. vzniklému materiálu se přidá voda v poměru od 5 dílů vody k 1 dílu vzniklého materiálu až k poměru od 12 dílů vody k 1 dílu vzniklého materiálu, aby vznikla suspenze hydrochloridu colestipolu (A-3). S výhodou se použije poměr 12 dílů čištěné vody USP k 1 dílu vzniklého materiálu. Suspenze se mele v řezačce s přesnými přírůstky, jako je mlýn Comitrol, aby vznikla mletá suspenze hydrochloridu colestipolu (A-4), která má obsah vlhkosti 92 %. Mletá suspenze se odvodní, aby vznikla mletá odvodněná suspenze hydrochloridu colestipolu (A-5), která má obsah vlhkosti 80 %. K mletému odvodněnému hydrochloridu colestipolu se přidá hnojivo povidon USP K = 30 v koncentraci 4%, aby vznikl mletý odvodněný hydrochlorid colestipolu s povidonem (A-6). Vlhký granulovaný materiál se nechá projít sušičkou, jako je sušička Wyssmont nebo vakuová sušička Inox, až ztráta sušením (LOD) je pod 1 % vlhkosti, aby vznikly agregáty suchého mletého hydrochloridu colestipolu s polyvinylpyrrolidonem (A-7). Výhodnější je vakuová sušička Inox.Tento materiál se dezintegruje pomocí mikropráškovače se sítem 046, nebo jiného vhodného mlýnu, jako je Comil, aby se rozbily jakékoliv agregované kousky vzniklé při sušení. Přidá se koloidní oxid křemičitý NF, jako kluzný prostředek a prostředek proti tvorbě koláčů, a stearan hořečnatý jako mazivo. Výsledný materiál se lisuje do tablet pomocí obráběcího lisu s D matricemi (3628 až 4535,9 kg tlakové síly), aby se dostaly lisované tablety (A-8).

Na tablety se nanese těsnicí povlak obsahující acetát ftalát celulózy NF (CAF), který je rozpuštěn ve směsi methylethylketonu (MEK) a S. D. bezvodého alkoholu A3, aby se dostaly tablety s těsnicím povlakem (A-9). Jako plastifikátor CAP se použije triacetin USP. Těsnicí roztok zajišťuje bariéru, která umožňuje aplikaci vodného čirého povlaku, aniž by se vyvolal rozpad jádra tablet při styku.

Na tablety se nanese vodný čirý povlak složený z hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 5 mPa.s a 15 CSP, aby se dostaly tablety s čirým povlakem (A-10). Pevné látky pro čirý povlak se rozpustí v čištěné vodě USP se použitím triacetinu USP jako plastifikátoru. Tento čirý povlak dává tabletám sílu odolat bobtnání ve vlhkém prostředí.

Nakonec se tablety navoskují camauba voskem NF číslo 120, aby se usnadnilo balení. Vznikne lOOOmg tableta hydrochloridu colestipolu s povlakem (A-l 1).

-5CZ 286958 B6

Schéma B

Schéma B popisuje alternativní způsob přípravy lOOOmg tablet hydrochloridu colestipolu s filmem podle vynálezu.

Sloučeniny B-l a B-2 jsou polymerovány a síťovány podle způsobu popsaného v US patentu 3,803,237, který je tímto zahrnut do popisu. Vzniklý materiál se promyje vodou v poměru od 8 dílů čištěné vody USP k 1 dílu vzniklého materiálu a pak suší pod 1 % vlhkosti, aby vznikl hydrochlorid colestipolu USP (B-3). (Viz například „perličkový způsob“, který je popsán v US patentu 3,803,237). Ke hydrochloridu colestipolu USP se přidá voda v poměru 5 dílů vody k 1 dílu hydrochloridu colestipolu USP až k poměru od 12 dílů vody k 1 dílu hydrochloridu colestipolu USP. Dává se přednost poměru 12 dílů čištěné vody USP k 1 dílu hydrochloridu colestipolu USP. Hydrochlorid colestipolu USP a voda se pak smíchají, aby vznikla suspenze hydrochloridu colestipolu (B—4). Suspenze se mele mlýnem Comitrol, aby vznikla mletá suspenze hydrochloridu colestipolu (B-5). Tato suspenze se odvodní na Bůchnerově nálevce, aby vznikla mletá odvodněná suspenze hydrochloridu colestipolu (B-6). Tento materiál se pak suší na 20 % vlhkosti, aby vznikl polosuchý mletý hydrochlorid colestipolu (B-7). (Viz například způsob popsaný v mezinárodní publikaci číslo WO 89/12452, publikované 28. prosince 1989). Tento materiál se umístí v komoře pro produkt v reaktoru s fluidním ložem GLATT. Do GLATTu se nastříká roztok polyvinylpyrrolidonu, aby vznikly granule hydrochloridu colestipolu s polyvinylpyrrolidonem (B—8). Tyto granule se suší v GLATTu až výstupní teplota dosáhne 60 °C, čímž se dostanou suché mleté granulované agregáty hydrochloridu colestipolu s polyvinylpyrrolidonem (B-9). Tento materiál se dezintegruje pomocí mikropráškovače se sítem 046, nebo jiného vhodného mlýnu, jako je Comil, aby se rozbily jakékoliv agregované kousky vzniklé při sušení. Přidá se koloidní oxid křemičitý NF, jako kluzný prostředek a prostředek proti tvorbě koláčů, a stearan hořečnatý jako mazivo. Výsledný materiál se lisuje do tablet pomocí obráběcího lisu Manesty Express s D hlavicemi, aby se dostaly lisované tablety (B-10).

Na slisované tablety se nanese těsnicí povlak (B—11), čirý povlak (B—12) a voskuje se, jak je popsáno v schématu A shora. Vznikle lOOOmg tableta hydrochloridu colestipolu s povlakem (B13).

Hydrochlorid colestipolu je síťovaný polymer. Sloučenina bobtná na tří až čtyřnásobný objem ve vodní fázi. Pokud je hydrochlorid colestipolu slisován do tablety bez pojivá, tableta nedosáhne tvrdost potřebnou pro potahování a doparu. Drobivost takové tablety musí být pod 0,1% za 15 minut a tloušťka tablety musí být menší než 8,64 mm. Tablety podle vynálezu mají překvapivě a neočekávaně tyto výhodné vlastnosti, jak je objasněno v níže uvedených příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 lOOOmg tableta hydrochloridu colestipolu (Viz schéma A)

1. Postup A: Příprava suspenze (míchání, mletí, odvodnění)

Příprava suspenze:

Perličky hydrochloridu colestipolu 300 kg

Čištěná voda USP 3600 kg

-6CZ 286958 B6

Míchání: Ve vhodné nádobě se míchají složky 30 minut až 1 hodinu nebo až je směs hydratovaná.

Mletí: Výše uvedená směs se nechá projít mlýnem Comitrol 1700.

Odvodnění: Mletý materiál se nechá projít odstředivkou Sharple. Celkový výtěžek po odvodnění je 1620 kg (obsah vlhkosti 82 %).

2. Postup B: Přidávání polyvinylpyrrolidonu (PVP)

Příprava roztoku:

Polyvinylpyrrolidon (PVP) Čištěná voda USP

12 kg 36 kg

Příprava: Ve vhodné nádobě se míchají složky, až je roztok čirý.

Míchání: Do mixéru Pony se přidá 405 kg mletého odvodněného colestipolu a 12 kg roztoku polyvinylpyrrolidonu (25%). Míchá se 5 minut.

3. Postup C: Sušení

Při použití sušičky Wyssmont se předem vysuší materiál s následujícími parametry:

1) Vstupní teplota 2) Celková doba přidávání 3) Výstupní teplota 4) Doba pobytu 3 5) Konečná vlhkost

110°C 12 hodin neodečtena 1/2 hodiny 20%

Pak se materiál nechá projít sítem číslo 8 a suší se za následujících podmínek:

1) Vstupní teplota 2) Celková doba přidávání 3) Doby pobytu 1 4) Konečná vlhkost 5) Obsah ve vodě rozpustný

88 °C 5 hodin 1/2 hodiny 0,2 % 0,1 %

Při použití vakuové sušičky Inox se suší materiál s následujícími parametry:

1) Vstupní teplota 2) Vakuum 3) Teplota produktu se udržuje 4) Konečná ztráta sušením (LOD)

120 až 160 °C 22 až 25 kPa menší než 50 °C menší než 1 % vlhkosti.

4. Postup D. Deagregace (mikromletí)

Materiál se nechá projít mikropráškovačem s diagonálním sítem s oky 046 (nebo jiným vhodným dezintegračním zařízením).

-7CZ 286958 B6

5. Postup E: Míchání

Do míchače PK 5 cu ft se dá:

Suchý mletý hydrochlorid colestipolu Cab-o-sil

Stearan hořečnatý kg

250 g

150 g

Míchá se 10 minut a případně 3 minuty.

6. Postup F: Lisování

Směs se lisuje ze stupně 5 na lisu Manesty Express sMotrin 800 mg D hlavicemi (18,91 x 9,60 mm speciální kapsle eliptická) s použitím tlakové síly 3628 až 4535,9 kg.

Fyzikální charakteristiky měřené pro slisované přibližné)

Doba rozpadu (pro 6 tablet)

Tloušťka tablet

Tvrdost tablet:

Hmotnost tablet:

Drobivost:

tablety byly typicky následovně: (Údaje jsou minuty 53 sekund

8,30 mm

306 N (43,7 SCU)

1046 mg až 0,1%/15 minut.

7. Postup G: Těsnicí povlak

Na tabletu Na 100 kg šarži

1048 mg	Slisovaná jádra tablet	103 kg
15,6 mg	Acetát ftalát celulózy NF	1,544 kg
120 mg	Methylethylketon	11,88 kg
120 mg	S. D. bezvodý alkohol A3	11,88 kg
3,12 mg	Triacetin USP	308,9 g

Ve vhodné nádobě se míchají shora uvedené složky až je roztok čirý a bez kousků. Roztok se rozpráší na šarži pomocí Accela-Cota 121,90 cm s následujícími parametry:

Vstupní teplota

Výstupní teplota

a) počáteční pokojová

b) průběžná pokojová

Rychlost rozprašování Tlak na trysce (Graco)

Rychlost talíře až 30 °C

430 g/min.

až 18 kg otáček/sek.

-8CZ 286958 B6

8. Postup H: Čirý povlak

Na tabletu	Na 100 kg šarži
1066 mg Tablety colestidu s těsnicím povlakem	105 kg
30 mg Hydroxypropylmethylcelulóza ES Prémium 5 CPS 2,97 kg
30 mg Hydroxypropylmethylcelulóza 15 CPS	2,97 kg
12 mg TriacetinUSP	1,188 kg
860 mg Čištěná voda USP	85,14 kg
Výše uvedené složky se míchají, až je roztok čirý. Roztok se rozpráší na tablety pomocí AccelaCota 121,90 cm s následujícími parametry:
1. Vstupní teplota	80 až 85 °C
2. Výstupní teplota
a) počáteční	45 °C
b) průběžná	40 až 45 °C
3. Vzduchové rozprašování
a) tryska	0,35 MPa
b) válec	0,50 MPa
4. Rychlost rozprašování	660 g/min.
5. Rozprašovací systém Binks	4 trysky
6. Doba rozpadu	ne více než 10 minut
Fyzikální charakteristiky naměřené u tablet s konečným nánosem byly typicky následovně: (Údaje jsou přibližné)
Hmotnost tablet:	1138 mg
Doba rozpadu	menší než 10 minut
Tvrdost tablet:	420 až 560 N (60 až 80 SCU)
Tloušťka tablet	9,52 mm
Drobivost:	0/15 minut.

Příklad 2 lOOOmg tableta Colestidu (Viz schéma B)

Smočí se 7 kg hydrochloridu colestipolu USP 84 litry čištěné vody USP a míchá se, až vznikne suspenze. Pomocí mlýnu Comitrolu se mele za vlhka hydrochlorid colestipolu, aby se zmenšila velikost částic. Odvodní se mletá suspenze na Bůchnerově nálevce a umístí se na pánve Trays, aby se sušila na 20 % vlhkosti. Podle následujících předpisů a metod se lisuje do tablet, které se mohou pokrýt filmem:

Hydrochlorid colestipolu, mletý % vlhkosti 7 kg

-9CZ 286958 B6

Příprava granulačního prostředku:

PVP

Voda/ethanol, 1:1

280 g

1100 g

PVP se za míchání rozpustí ve směsi voda/ethanol. Do reaktoru Product container se přidá hydrochlorid colestipolu. Granuluje se s roztokem PVP podle následujících parametrů:

Vstupní teplota

Výstupní teplota

Rychlost rozprašování

Nakonec se suší do výstupní teploty alespoň 50 °C.

Konečné míchání:

°C °C až 70 g/min.

Granule colestipolu z předcházejících kroků 1 kg

Cab-o-sil 5 g

Stearan hořečnatý 3 g

Pokyny: výše uvedené složky se míchají v Hobartově mixéru 5 minut. Směs se lisuje do tablet na lisu Manesty Express sD hlavicemi (18,91 x! tlakové síly 3628 až 4535,9 kg.

Fyzikální charakteristiky měřené pro slisované přibližné)

Doba rozpadu (pro 6 tablet)

Hmotnost tablet:

Tvrdost tablet:

Tloušťka tablet

Drobivost:

',60 mm speciální kapsle eliptická) s použitím tablety byly typicky následovně: (Údaje jsou minut

1056 mg

306 N (43,7 SCU)

8,36 mm

0%/4 min, pod 0,l%/15 minut.

Složky uvedené v Tabulce 3 níže se použily k pokrytí tablet. Následující parametry se použily pro těsnicí povlak (Accela-Cota 60,95 cm):

Vstupní teplota

Výstupní teplota

Rychlost rozprašování až 30 °C až 30 °C 430 g/min.

Vzduchové rozprašování

a) tryska 0,21 MPa

b) válec 0,42 MPa

Rychlost rozprašování

Rychlost talíře až 35 otáček/sek.

až 20 otáček/sek.

Následující parametry se použily pro čirý povlak (Accela-Cota 60,95 cm):

Vstupní teplota Výstupní teplota

Nastaví se tak, aby se udržela výstupní teplota až 50 °C

-10CZ 286958 B6

Vzduchové rozprašování

a) tryska

b) válec

0,21 MPa

0,42 MPa

Rychlost talíře

Rozprašovací systém Binks až 20 otáček/sek.

vzduchová tryska

Pro ulehčení manipulace se tablety navoskují Camauba voskem NF číslo 120. Fyzikální charakteristiky tablet s ukončeným filmem jsou uvedeny v příkladu I.

Příklady 3-18 Selhání u jiných postupů přípravy

Následující příklady demonstrují pokusy připravit lOOOmg tablety Colestidu, které byly neúspěšné buď pro tabletování, nebo pro povlak. Jsou uvedeny použité předpisy, získané fyzikální charakteristiky a v některých příkladech použité postupy. Tato selhání ukazují, jak překvapivé a neočekávané jsou výsledky dosažené tabletami a způsobem podle vynálezu.

Příklad 3

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan hořečnatý 5 g

Složky se zváží a míchají v Hobartově mixéru.

Fyzikální charakteristiky byly následovně: (Lis Kilián)

Hmotnost tablet: 1005 mg

Doba rozpadu 3 minuty 55 sekund.

288,6 až 308,9 N (41,2 až 44,1 SCU)

8,68 až 9,45 mm

4,92814%

1996 kg

181 kg

Tvrdost tablet: Tloušťka tablet: Drobivost:

Tlak:

Předlisovací tlak:

Tyto tablety měly problémy s drobivostí. Nebylo možné s nimi dosáhnout žádoucí hmotnost tablet.

Příklad 4

Přísady pro granulaci byly následovně:

Polyvinylpyrrolidon k = 30 (PVP)

S. D. bezvodý alkohol A3

300 g

2000 ml

-11CZ 286958 B6

Předpis byl následovný:

Mletý hydrochlorid colestipolu 6 kg

Oxid křemičitý Stearan hořečnatý 30 g

Všechny složky se zváží a přísady a granule colestipolu se míchají pomocí T.K. Fiedler vysokostřižného mixéru granulátoru. Vlhké granule se dají do sušáren při 49 °C na 12 až 16 hodin, až uschnou. Mazají se stearanem hořečnatým. Lisují se na Kiliánově lisu.

Tyto tablety měly problémy s drobivostí a tekutostí. Nebylo možné s nimi dosáhnout žádoucí hmotnost tablet.

Příklad 5

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu Stearan hořečnatý

Avicel PH 102

Fyzikální charakteristiky byly následovně: (Lis Kilián)

Hmotnost tablet: Drobivost:

Tyto měkké tablety měly špatnou drobivost a tekutost.

Příklad 6

Předpis byl následující:

kg

3g g

1030 mg

0,149% (špatná)

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan hořečnatý2,5 g

Avicel PH 10230 g

Fyzikální charakteristiky byly následovně: (Lis Kilián)

Hmotnost tablet: 1002,5mg

Drobivost: 0,97%

Tyto tablety nebyly dosti tvrdé pro nanášející pánev pro špatnou drobivost.

Příklad 7

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu

Stearan hořečnatý kg

300 mg

-12CZ 286958 B6

Přísady pro granulaci:

Polyvinylpyrrolidon

Čištěná voda USP

300 g

2000 ml

PVP a voda se smíchá na čirý roztok. Zváží se 5 kg hydrochloridu colestipolu. Sušička s fluidním ložem GLATT se vyhřeje až dosáhne 50 stupňů (od levého k pravému panelu). (Třepací intervaly každých 30 sekund po dobu 5 sekund).

Vstupní teplota

Výstupní teplota

Výstupní vzduchová klapka °C °C

40%

Poměr postřiku se upraví, aby se produkt nalepil na stěny a filtr.

Granule bylo obtížné vysušit, pokud se nepoužil alkohol jako granulační činidlo.

Příklad 8

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu Stearan hořečnatý

Avicel PH 102

Fyzikální charakteristiky byly následovně: (Lis Kilián)

Teoretická hmotnost tablet: Skutečná hmotnost tablet: Tvrdost tablet:

Tloušťka tablet:

Tlak:

Předlisovací tlak:

kg kg

100 g

1030 mg

650 mg

297,7 N (42,5 SCU)

8,68 až 9,45 mm

1814 kg

227 kg

S těmito tabletami nebylo možné dosáhnout žádoucí hmotnost tablet.

Příklad 9

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu

Stearan hořečnatý

Avicel PH 102

Složky se prošijí a smíchají v Hobartově mixéru.

Fyzikální charakteristiky byly následovně:

Hmotnost tablet:

Tvrdost tablet:

Drobivost:

kg

6g

10g

1016 mg

182 až 203 N (26 až 29 SCU)

0,128% (špatná)

-13CZ 286958 B6

Tlak: 907 až 1860 kg

Předlisovací tlak: 136 až 363 kg

U těchto tablet byl problém s drobivostí, protože tablety byly příliš měkké.

Příklad 10

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu Stearan hořečnatý

Avicel PH 102

Materiál se smíchá.

Fyzikální charakteristiky byly následovně:

Hmotnost tablet:

Tvrdost tablet:

Drobivost:

Tlak:

Předlisovací tlak:

kg

2,5 g g

1052,5 mg

231 až 238 N (33 až 34 SCU)

0,118% (špatná)

1814 kg

227 kg

Drobivost těchto tablet nebyla dobrá, protože tablety byly příliš měkké.

Příklad 11

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu Stearan hořečnatý

Avicel PH 102

Fyzikální charakteristiky byly následovně:

Hmotnost tablet: Drobivost:

800 g

5g g

1105 mg neměřitelná

Tyto tablety byly příliš měkké, jako houba, v důsledku vlhkosti hydrochloridu colestipolu.

Příklad 12

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu Stearan hořečnatý

Avicel PH 102 kg 6g 150g

-14CZ 286958 B6

Fyzikální charakteristiky byly následovné: (Lis Kilián)

Hmotnost tablet: Tvrdost tablet: Drobivost:

Tlak: Předlisovací tlak:

1156 mg

252 až 308 N (36 až 44 SCU) špatná 1996 kg

249 kg

Drobivost těchto tablet nebyla dostatečně dobrá, aby odolaly v polévací pánvi.

Příklad 13

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu

Stearan hořečnatý

Avicel PH 102

Fyzikální charakteristiky byly následovné:

Hmotnost tablet:

Tvrdost tablet:

Drobivost:

Příklad 14

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu

Stearan hořečnatý

Avicel PH 102

Fyzikální charakteristiky byly následovné:

Hmotnost tablet:

Tvrdost tablet:

Drobivost:

Příklad 15

Předpis byl následující: (Lis Kilián)

Mletý hydrochlorid colestipolu

Polyvinylpyrrolidon (PVP)

Stearan hořečnatý

Cab-o-sil

700 g

4g g

1050 mg

233 N (33,2 SCU) špatná kg

6g

100 g

1100 mg

295,6 až 299,1 N (42,2 až 42,7 SCU) špatná kg g

2,5 g 4g

-15CZ 286958 B6

Fyzikální charakteristiky byly následovně:

Hmotnost tablet: 1006 mg

Tekutost těchto tablet byla špatná.

Příklad 16

Předpis byl následující: (Lis Kilián)

Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Polyvinylpyrrolidon (PVP)	50 g
Stearan hořečnatý	3g
Cab-o-sil	5g

Fyzikální charakteristiky byly následovně:

Hmotnost tablet: Doba rozpadu Tvrdost tablet: Tloušťka tablet: Drobivost:

1058 mg minut

280 N (40 SCU)

8,81 mm průměrná

Příklad 17

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu

HPMC 5 CPS

Stearan hořečnatý

AvicelPH 102

Fyzikální charakteristiky byly následovně:

1000 g g

3g g

Hmotnost tablet:	1103 mg
Tloušťka tablet:	9,04 mm
40 Drobivost:	špatná

Příklad 18

Předpis byl následující:

Mletý hydrochlorid colestipolu Polyvinylpyrrolidon (PVP)

1000 g

4%

Zařízení Chilsonátor 453,59 kg se sítem číslo 8.

Nechá se projít zařízením a mlýnem. Slisuje se do tablet.

-16CZ 286958 B6

Fyzikální charakteristiky byly následovně:

Hmotnost tablet: Tvrdost tablet: Tloušťka tablet: Drobivost:

1040 mg

259 až 280 N (37 až 40 SCU) 9,04 mm špatná

Tabulka 1

	Lisované tablety podle vynálezu	Lisované tablety dosud známé
Rozměry tablet Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu	19,13 x 9,70 x 8,38 mm větší než 280 N (40 SCU) 0 až 0,1%/ 15 minut menší než 5 minut	19,30 x 9,83 x 9,47 mm menší než 280 N (40 SCU) 0,4% 6 minut 50 sekund

Tabulka 2

Způsob podle vynálezu	Dosavadní způsob
Vlhká granulace použitá při výrobě léku s přídavkem polyvinylpyrrolidonu Jednostupňové sušení pomocí sušičky Wyssmont nebo vakuové sušičky Inox	Přímé lisování složek tablety Dvojstupňové sušení na talířové sušičce

Tabulka 3

Přísady použité k obalení tablet (příklad 2)

Na 1 tabletu	Na 10 kg tablet
15,6 mg	Acetát ftalát celulózy	163 g
120 mg	Aceton nebo methylethylketon	1,26 kg
3,12 mg	Triacetin USP	32,7 g
120 mg	S. D. bezvodý alkohol 3A	11,88 kg
30 mg	Hydroxypropylmethylcelulóza ES Prémium 5	314g
30 mg	CPS Hydroxypropylmethylcelulóza 15CPS	314 g
12 mg	Triacetin USP	125,8 g
860 mg	Čištěná voda USP	9 kg

-17CZ 286958 B6

Schéma A diethylentriamin A-l +

l-chlor-2,3-epoxypropan A-2 (hydrochlorid)

Φ polymerace colestipolu

Φ síťování colestipolu

4- promývání vodou hydrochloridu colestipolu (+ voda do poměru 12:1) suspenze hydrochloridu colestipoluA-3

Ί· mlýn Comitrol mletá suspenze hydrochloridu colestipoluA-4 (obsah vlhkosti 92 %) Φ odvodnění mletá odvodněná suspenze hydrochloridu colestipoluA-5 (obsah vlhkosti 80 %) přidání polyvinylpyrrolidonu mletý odvodněný hydrochlorid colestipolu s polyvinylpyrrolidonemA-6

Φ (sušička Wyssmont nebo vakuová sušička Inox) agregáty suchého mletého hydrochloridu colestipolu s polyvinylpyrrolidonem (méně než 1 % vlhkosti) A-7 4- rozbití granulí (mikromlýn nebo Comil)

Φ míchání s Ca-bo-silem a stearanem hořečnatým

I tabletování lisu s D matricemi (3628 až 4535,9 kg tlakové síly) lisované tablety A-8

4- nanesení těsnicího povlaku (CAP/SD, alkohol, MEK) i

tablety s těsnicím povlakem A-9

4- nanesení čirého povlaku (vodný roztok HPMC)

-18CZ 286958 B6

Schéma A (pokračování) tablety s čirým povlakemA-10 voskování (camauba vosk) tablety hydrochloridu colestipolu s povlakemA-l 1

Schéma B

DiethylentriaminB-l +

l-chlor-2,3-epoxypropan (hydrochlorid) polymerace colestipolu síťování colestipolu i promývání vodou hydrochloridu colestipolu (+ voda do poměru 8:1) vysušení na méně než 1 % vlhkosti hydrochlorid colestipolu USPB-3 přidání vody (12:1) a míchání suspenze hydrochloridu colestipoluB-4 mlýn Comitrol mletá suspenze hydrochloridu colestipoluB-5 odvodnění mletá odvodněná suspenze hydrochloridu colestipoluB-6 talířové sušení polosuchý mletý hydrochlorid colestipoluB-7 přidání polyvinylpyrrolidonu v GLATT granule hydrochloridu colestipolu s polyvinylpyrrolidonemB-8 dosušení v GLATT suché mleté granulované agregáty hydrochloridu colestipolu s polyvinylpyrrolidonem B-9 rozbití granulí (mikromlýn nebo Comil) míchání s Cab-o-silem a stearanem hořečnatým tabletování (Manesty Express) lisované tablety B-10 nanesení těsnicího povlaku (CAP/SD, alkohol MEK)

-19CZ 286958 B6

Schéma B (pokračování) tablety s těsnicím povlakem

Ί- nanesení čirého povlaku (vodný roztok HPMC) tablety s čirým povlakem

4- voskování (camauba vosk) tablety hydrochloridu colestipolu s povlakem

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická tableta, vyznačující se tím, že obsahuje 1000 hmotnostních dílů jemně mletého hydrochloridu colestipolu, 10 až 200 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, 1 až 50 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a 1 až 30 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého a má následující fyzikální charakteristiku:

tvrdost: drobivost:

280 až 525 N nejvýše 0,1%/15 minut.
2. Farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačená tím, že hmotnost tablety je 1017 až 1079 mg, doba rozpadu tablety je menší než 5 minut a tloušťka tablety je 5,08 až 8,64 mm.
3. Farmaceutická tableta podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje 1000 hmotnostních dílů hydrochloridu colestipolu, přičemž hmotnost tablety je 1048 mg, tvrdost od 280 do 350 N a tloušťka tablety je 8,13 až 8,64 mm.
4. Farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje 40 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu.
5. Farmaceutická tableta podle nároku 1,vyznačená tím, že obsahuje 40 až 50 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, 5 až 10 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a 2,5 až 3,5 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého.
6. Farmaceutická tableta podle nároku 5, vyznačená tím, že obsahuje 40 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, 5 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a 3 hmotnostní díly stearanu hořečnatého.
7. Farmaceutická tableta podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačená tím, že má těsnicí povlak obsahující acetát ftalát celulózy a triacetin.
8. Farmaceutická tableta podle nároku 7, vyznačená tím, že obsahuje 2 až 100 hmotnostních dílů acetát ftalátu celulózy a 0,5 až 20 hmotnostních dílů triacetinu.
9. Farmaceutická tableta podle nároku 8, vyznačená tím, že obsahuje 15,6 hmotnostních dílů acetát ftalátu celulózy a 3,12 hmotnostních dílů triacetinu.

-20CZ 286958 B6
10. Farmaceutická tableta podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, vyznačená tím, že je opatřena čirým povlakem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu a triacetin, naneseným na těsnicí povlak.
11. Farmaceutická tableta podle nároku 10, vyznačená tím, že obsahuje 5 až 100 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 5 mPa.s, 5 až 100 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 15 mPa.s a 2 až 80 hmotnostních dílů triacetinu.
12. Farmaceutická tableta podle nároku 11, vyznačená tím, že obsahuje 30 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 5 mPa.s, 30 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy o viskozitě 15 mPa.s a 12 hmotnostních dílů triacetinu.
13. Farmaceutická tableta podle nároku 12, v y z n a č e n á t í m, že má následující fyzikální charakteristiku:

Hmotnost tablety Doba rozpadu: 1100 až 1230 mg menší než 30 minut Tvrdost: větší než 420 N Tloušťka: 5,08 až 10,16 mm Drobivost: nejvýše 0,1%/15 minut.
14. Farmaceutická tableta podle nároku 13, vyznačená tím, že hmotnost tablety je 1138 mg, tvrdost 490 až 560 N, tloušťka 9,52 mm a drobivost nejvýše 0,1 %/l5 minut.
15. Způsob výroby farmaceutické tablety podle nároků 1 až 14, při němž se diethylentriamin a hydrochlorid l-chlor-2,3-epoxypropanu polymerují a síťují, načež se ke vzniklému kopolymeru přidá voda za vzniku suspenze hydrochloridu colestipolu, vyznačující se tím, že se suspenze hydrochloridu colestipolu mele, načež se odvodní, přidá 10 až 200 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, takto získaná směs se suší, načež se vysušený materiál dezintegruje a přidá se k němu 1 až 50 hmotnostních dílů koloidního oxidu křemičitého a 1 až 30 hmotnostních dílů stearanu hořečnatého a výsledná směs se slisuje do tablet a případně se potáhne.