JPH06509097A - コレスチポール塩酸塩の錠剤化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレスチポール塩酸塩の錠剤化 本発明は、新規な組成物および新規なその製法を提供する。詳細には、本発明は 、硬度、破損しにくさおよび厚さにおいて有利な性質を有する独自かつ新規で強 力な（例えば１０００ｍｇの）コレスチボール塩酸塩錠剤およびかかる錠剤の新 規な法を提供する。

コレスチポールは、５個のアミン窒素のうち約１個がプロトン化されたジエチレ ントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパン（塩酸塩）の高分子 コポリマーとして記載される塩基性アニオン交換樹脂である。コレスチポールは 、ジエチレントリアミン−エピクロロヒドリンコポリマー塩酸塩とも呼ばれる。

コレスチポールは、吸湿性の薄黄色の樹脂であり、水または水性流体中に置くと 膨潤する。メルク・インデックス０１ｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）　（第１０版）＃ ２４４０，２４３８頁参照。コレスチポール塩酸塩は、コレスチド（ＣＯＬＥＳ ＴＩＤ）　’顆粒として顆粒状で市販されている。フィジシャンズ・デスク・リ ファレンス（ＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＤｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　（ＰＤＲ） ）、第４２版、２１１９頁（１９８８年）参照。

コレメチド８顆粒は、経口用高脂血症薬として販売されている。コレメチド８顆 粒は、経口的に服用するために液体中に懸濁した場合、いちじるしく砂のような テクスチャーを有するが、無味無臭である。

コレステロールは、胆汁酸の主要な、そしておそらくは唯一の前駆体である。

正常な消化において、胆汁酸は、肝臓および胆のうからの胆汁により腸内に分泌 される。胆汁酸は、食品中の脂肪および脂質を乳化し、したがって、吸収を容易 にする。分泌された胆汁酸の大部分は、腸から再吸収され、門脈循環系を経て肝 臓へ行き、かくして腸肝循環が完了する。ごく僅かの胆汁酸のみが、正常血清中 に見られる。フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　 ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ　（ＰＤＲ））、第４２版、２１１５頁（１９８８ 年）参照。

コレスチポール塩酸塩固体、例えば、コレメチド８顆粒は、初期の高コレステロ ール血症（低比重リポ蛋白が増加）患者の増加した血清中コレステロールを減少 させるための食事に関する付加的な療法として必要である。これらの顆粒を、経 口的に服用しなければならず、典型的には、経口的服用の際、好ましい味の担体 と混合することを要する。抗−高コレスチロール血症薬としてのコレメチド６顆 粒の毎日の典型的な投薬量は、１日あたり１５ないし３０グラムの範囲である。

この処方を経口的に受けている患者は、血清コレステロールのレベルを低下させ るために、−生の間、抗−高コレスチロール血症薬を服用し続けなくてはならな い。

しかしながら、コレメチド３顆粒は、その砂のようなテクスチャーが不快なもの であり、医薬上の服用しやすさと患者の許容度が調和しにくいために、患者にと ってあまり耐えられるものではない。さらに、顆粒処方の使用は、服用の際、薬 剤を液体担体と混合しなければならないことを意味し、多くの患者にとり不便で ある。例えば、この薬剤を服用するためには、患者は、該粉末を計量し、液体担 体中に分散させ、内容物全体を飲まな（ではならない。それゆえ、医薬上、より 服用しやすく便利なコレステロール塩酸塩の服用形態、例えば錠剤が必要である 。

情報開示の陳述 １９９０年１２月１９日付けの米国特許第０７／６２３／９０４号（１９８９年 １２月２８日公開の国際公開ＷＯ３９／１２４５２号でもある）には、細粉化コ レスチポール塩酸塩およびそれより調製した錠剤が開示されている。これらの錠 剤と本発明錠剤とのい（つかの相違を表１に示す。表２は、これら２種の異なる 錠剤の調製に用いる方法におけるいくつかの相違を示す。

表１によると、本発明錠剤は、先行技術の錠剤に比べてずっと硬いが、容易に崩 壊する。さらに、本発明錠剤は、有利なことに、先行技術の錠剤よりも小型であ る。破損しにくさおよび崩壊時間に関する本発明錠剤の他の有利な特性も表に示 す。

表２によれば、本発明方法は、直接打錠せずに湿顆粒化法をバルク薬剤の段階に 用い、よって、材料を繰り返し乾燥することを回避する。先行技術が２段階乾燥 法を用いるのに対し、本発明方法は１段階乾燥法を用いる。これらおよび他の相 違を、さらに以下に説明する。

医薬の投与形態：タブレッツ（Ｔａｂｌｅｔｓ）　、第１巻、エイチ・エイ・リ ーバ−マン（Ｈ，Ａ、　Ｌｉｅｂｅｒｍｅｎ）およびエル・ラバマン（Ｌ、　Ｌ ａｃｔ＋＋＊ａｎ）編、（１９８０年）。

マーセル・デツカ−・インク（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　Ｉｎｃ、　）ニ ューヨークおよびバーゼル、１１４〜１１６，１２２〜１２９，１８４〜１８５ 頁には、錠剤化のためのよく知られた顆粒調製法である湿顆粒化法の記載が含ま れている。それが多くの高投薬量薬剤の錠剤処方に用いる方法であると述べられ ている。活性成分に添加して錠剤処方に用いる結合剤のごとき多くの賦形剤も記 載されている。以下のものが湿顆粒化に用いれらる結合剤として挙げられている ：澱粉、ゼラチン化澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルア ミド、ポリビニルオキサゾリドンおよびポリビニルアルコール。結合剤が、顆粒 化粒子サイズの均一性、充分な硬度、圧縮しやすさおよび錠剤の一般的品質にと り重要であると述べられている。

ＰＶＰおよびポビドンとしても知られるポリビニルピロリドンは、よく知られて 錠剤結合剤であり、顆粒化賦形剤である。米国薬局方ＸＸＩＩ（１９９０年）１ １１８頁「ポビドン」参照。

欧州出願公開第０　３４７，７４８号には、ポビドンおよび微細結晶セルロース のごときポリマーから調製される薬剤顆粒コーティング用組成物が開示されてい る。そこには、微細結晶セルロースは優れた圧縮特性を顆粒に付与する一方で、 ポリマー物質は微細結晶セルロースの結合剤および担体として機能することが述 べられている。レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍ ｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ＲＰ Ｓ）　、　＠ＸＩＶ巻、ジョン・イー・ツーバー（Ｊｏｈｎ　Ｅ、　Ｈｏｏｖｅ ｒ）主編、第１４版、（１９７０年）、ペンシルバニア州のマーク（Ｍａｒｋ） 出版社の１６５５〜１６５９頁には、湿顆粒化錠剤製法に用いることのできる別 の段階および装置が記載されている。

重量または体積で少なくとも７５％以上の粒子が直径１００ミクロンより大きく 、重量または体積で３０％以上の粒子が直径８０ミクロンより大きい球状ビーズ 形管のコレスチポール塩酸塩が知られている。上記ＰＤＲ，２１１５頁参照。

高コレステロール血症を治療するための経口的な球状ビーズ形態のコレスチポー ル塩酸塩の処方も知られている。米国特許第３，６９２，８９５号参照。

微細ビーズ化形態のコレスチポール塩酸塩が、国際公開ＷＯ９０１０２１４８号 （１９９０年３月８日公開）に開示されている。

米国特許第４，４０４，３４６号には、抗−高コレスチロール血症薬であるコレ スチラミン樹脂の粒子サイズを小さくする方法が開示され、権利請求されている 。粉末コレスチラミン樹脂を水または有機溶媒に接触させて粒子中に導入して樹 脂粒子を膨潤または収縮させることにより、粉末コレスチラミン樹脂を調製し、 膨潤または収縮した粒子を回転摩擦粉砕機にて細粉化する。重量および／または 数で９０％以上のかかる粒子のサイズが、湿膨潤状態で平均粒径３０ミクロン未 満に達したと報告されている。

ＥＰ−Ｂ−００２６５７４号には、一般的な合成ポリマーイオン交換または吸着 樹脂、そして詳細には、コレスチラミンの粒子サイズを小さくする方法が権利請 求されている。この方法で得られる細粉化合成ポリマーオイン交換または吸着樹 脂、この方法て得られる細粉化コレスチラミン、および医薬処方物中の樹脂その ものもまた、権利請求されている。

米国特許第３．６９２．８９５号には、ヒトの高コレステロール血症を軽減する ためのコレスチポール塩酸塩を用いた方法が権利請求されている。そこには、ら 叡した哺乳動物および１類の高コレステロール血症軽減のための組成物および方 法が開示されている。該組成物および方法は、テトラエチレンペンタミンのごと きポリエチレンポリアミンおよびエビクロロヒドリンまたは１．　２＋３．　４ −ンエポキシブタンのごとき２置換基物質から調製された有効量の無毒ポリマー を用いる。

米国特許第４．４３９，４１９号には、胃酸を中和し、ヒトの胃酸過多および潰 瘍の治療のためにコレスチポール塩酸塩を用いた治療法が開示されている。

医療用のコレスチポール塩酸塩を調製する好ましい方法が、米国特許第３，８０ ３．２３７号に開示されており、「ビーズ法」として知られている。米国特許第 ４，６３１．３０５号には、錠剤崩壊剤として、コレスチポール塩酸塩のごとき ポリマー性物質を含有する圧縮錠剤が権利請求されている。

発明の概要 詳しくは、本発明は： ａ）１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、およびｂ）１錠またはそれ 以上を投与する患者において高コレステロール血症を治療または予防するに十分 な量のコレスチポール塩酸塩からなり、以下の物理的性質： 硬度：４０〜７５ＳＣＵｓ 厚さ：０．２００インチ〜０．３４０インチ破損しに（さ：０〜０１％／１５分 を有する医薬錠剤を提供する。

さらに本発明は、細粉化コレスチポール塩酸塩のスラリーにポビドンを添加する ことからなるコレメチポール塩酸塩１０００ｍｇ錠剤の製法を提供する。

「硬度」は硬度計に錠剤をたてに置いた場合に錠剤を破壊するに要する力の測定 値を意味する。強度コブ単位（Ｓｔｒｏｎｇ　Ｃｏｂｂ　Ｕｎｉｔｓ、　５ＣＵ ｓ）で測定する。

「破損しにくさ」はコーティング・パンおよび包装の回転運動に耐えるのに要す る錠剤の安定性の測定値を意味する。ロッシュの破損測定装置（ＲｏｃｈｅＦｒ ｉａｂｕｌａｔｏｒ）にて、１５分のごとき時間間隔をおいて測定する。

「厚さ」は錠剤の高さを、マイクロメーターを用いて測定した値（インチ）を意 味する。

「崩壊時間」は精製水（３７℃）中で錠剤がばらばらになるのに要する時間であ る。分て測定する。

「細粉化コレスチポール塩酸塩スラリー」は、５対１（ビーズに対する水）ない し１２対１（ビーズに対する水）の割合のコレスチボール塩酸塩ビーズおよび水 の混合物を意味する。該ビーズを、１９８９年１２月２８日公開の国際公開ＷＯ ３９／１２４５２号（この開示を出典明示により本明細書の一部とする）記載の 方法に従って、コミトロール（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）粉砕機のごときプレシジョン ・インクレメンタル・カッティング・マシーン（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ｉｎｃｒ ｅｍｅｎｔａｌ　ｃｕｔｔｉｎｇｍａｃｈｉｎｅ）で粉砕する。

コレスチポール塩酸塩ビーズを、米国特許第３，８０３，２３７号（この開示を 出典明示により本明細書の一部とする）記載の「ビーズ法」により調製し、これ を乾燥状態のスラリー（例えば、チャートＢのＢ−３）に用いてもよく、あるい は湿潤状態が好ましい場合には湿潤状態（例えば、チャートＡのＡ−３）で用い てもよい。ビーズを、１９９０年３月８日公開の国際公開ＷＯ９０１０２１４８ 号（二の開示を出典明示により本明細書の一部とする）記載の「微細ビーズ法」 により調製してもよい。

「細粉化」は、実質的に非球状のコレステロール塩酸塩（９５％を超えて非球状 の砕けた粒子であり、最も好ましくは、約９９％を超えて非球状の砕けた粒子で ある）を意味する。ここに、重量または体積で７５％を超える粒子が直径約１０ ０ミクロン未満であり、最も好ましくは、重量または体積で約７５％を超える粒 子が直径約６５ミクロン未満であり、約３０％（総重量または体積に対する割合 として）を超える粒子が直径約３０ミクロン未満である。コレスチポール塩酸塩 の「細粉化」形態も、上記１９８９年１２月２８日公開の国際公開ＷＯ３９／１ ２４５２号に記載されている。

「脱水された」は、既知の慣用的方法により水分を除去して水分含量７４〜８５ ％、そして好ましくは、８０％となっていることを意味する。

本発明錠剤１錠あたりの好ましい量のコレスチポール塩酸塩は１０００ｍｇであ る。血清コレステロール値が２００ｍｇ／１００ｍ１を上回る高脂血症患者にお いて、本発明錠剤は、有効にコレステロールのレベルを低下させることが示され た。最近の臨床データは、かかる患者に２錠の１０００ｍｇ錠剤を毎日２回投与 すると、コレステロールが約１２％減少し、かかる患者に８錠の１０００ｍｇ錠 剤を毎日２回投与すると、コレステロールが約２４％減少することを示している 。

本発明錠剤はまた、典型的に、さらに以下の物理的性質を有する。錠剤重量：１ ０１７ｍｇ〜１０７９ｍｇ；崩壊時間：５分未満。該錠剤は圧縮してもよく、好 ましくは、錠剤重量的１０４８ｍｇ、硬度４０ないし５０ＳＣＵｓ、厚さ０３２ ０インチ〜０．３４０インチとする。

本発明錠剤中で使用する好ましい賦形剤は、ポビドン、コロイド状二酸化珪素お よびステアリン酸マグネシウムである。本発明錠剤におけるこれらの賦形剤の量 は、ポビドン約１０ないし約２００ｍｇ、コロイド状二酸化珪素約１ないし約５ ０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム約１ないし約３０ｍｇである。これらの賦形 剤の好ましい量は、ポビドン約４０ないし約５０ｍｇ、コロイド状二酸化珪素約 ５ないし約１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム約２．５ないし約３．５ｍｇで ある。ポビドン約４０ｍｇ、コロイド状二酸化珪素約５ｍｇ、ステアリン酸マグ ネシウム約３ｍｇが最も好ましい。

本発明錠剤は、さらに、フタル酸酢酸セルロースおよびトリアセチンからなるシ ールコーティングを有していてもよい。シールコーティング中のこれらの成分の 量は、フタル酸酢酸セルロース約２ないし約１００ｍｇ、トリアセチン約０．５ ないし約２０ｍｇであり、フタル酸酢酸セルロース約１５．６ｍｇ、）リアセチ ン約３．１２ｍｇが最も好ましい。

本発明錠剤は、ソールコーティングの他に、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スおよびトリアセチンからなる透明コーティングを有していてもよい。透明コー ティング中のこれらの成分の量は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１ ０Ｅ５プレミアム（米国薬局方）５ｃｐｓ約５ないし約１００ｍｇ、ヒドロキノ プロピルメチルセルロース２９１０　（米国薬局方）１５ｃｐｓ約５ないし約１ ００ｍｇ、トリアセチン約２ないし約８０ｍｇである。ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース２９１０Ｅ５プレミアム（米国薬局方）５ｃｐｓ約３０ｍｇ、ヒド ロキノプロピルメチルセルロース２９１０　（米国薬局方）１５ｃｐｓ約３０ｍ ｇ１　トリアセチン約１２ｍｇが最も好ましい。

湿り気のある空気にさらした場合にも構造的一体性を維持し、有意に崩壊時間が 長くならないように錠剤コーティングを設計する。このことにより、安定な投薬 形態が得られる。

フィルムコーティングが終了した本発明錠剤は、典型的に、以下の物理的性質を 有する。錠剤重量・１１００〜１２３０ｍｇ：崩壊時間：３０秒未満；硬度：６ ０ＳＣＵｓを超える。厚さ＋０．２００インチ〜０．４００インチ：破損しにく さ　０〜０１％／１５分。好ましくは、これらの錠剤の物理的性質は、錠剤重量 １１．３８ｍｇ、硬度７０〜８０ＳＣＵｓ、厚さ約０．３７５インチ、破損しに くさ０％７１５分である。

本発明においては、通常、バルク薬剤の状態ではなく湿顆粒状態の間に結合剤ポ ビドンを添加する。これにより、再湿潤化／乾燥段階が省略され、時間および経 費の節約になる。理論に限定される意図ではないが、本発明方法によるポビドン の添加は、２種の基本的な結合（分子間および分子内力）を有するコレスチポー ル塩酸塩分子の固着を増強すると信じられている。コレスチポール塩酸塩製造プ ロセスにおけるポビドンの添加は、該ポリマー構造の性質に起因する分子間およ び分子内結合による固着を増強しうる。本発明方法において、約１０ないし約２ ００ｍｇのポビドンを用いることができる。好ましくは４０ｍｇとする。

本発明方法において機能する他の医薬結合剤は、ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシエチルセルロースおよび澱粉を包含する。しかしながら、ポビドンが 好ましい。

チャートＡは、バルク薬剤の湿顆粒化を含む１段階乾燥法を用いる本発明方法を 示す。チャートＢは、顆粒化錠剤の医薬的製造において見受けられるのと同様の ２段階乾燥法を用いる錠剤の湿顆粒化の別法を示す。両方の方法を用いて、本発 明錠剤を製造したが、チャートＢよりもチャーＩ−Ａの方が、ずっと効果的であ ることがわかった。

チャートＡ チャートＡは、コレスチポール塩酸塩１０００ｍｇフィルムコーティング錠剤の 好ましい製造法を示す。

米国特許第３．８０３，２３７号（この開示を出典明示により本明細書の一部と する）に従い、化合物Ａ−１およびＡ−２をポリマー化し、架橋する。得られた 物質に、得られた物質１部に対して５部ないし得られた物質１部に対して１２部 の割合て水を添加してコレスチポール塩酸塩スラリー（Ａ−３）を得る。得られ た物質１部に対して精製水（米国薬局方）１２部の割合が好ましい。該スラリー を、コミトロール（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）粉砕機のごときプレンジョン・インクレ メンタル・カッティング・マンーンにて細粉化して水分含量的９２％の細粉化コ レスチポール塩酸塩スラリー（Ａ−４）を得る。該細粉化スラリーを脱水して水 分含量的８０％の細粉化脱水コレステロール塩酸塩（Ａ−５）を得る。結合剤ポ ビドン（米国薬局方）Ｋ＝３０を、該細粉化脱水コレステロール塩酸塩に４％レ ベル添加してポビドン含有細粉化脱水コレステロール塩酸塩（Ａ−６）を得る。

該湿顆粒化物質を、乾燥損失（ＬＯＤ）が水分１％未満となるまでウィスモント （ｌｌｙｓｓｍｏｎｔ）乾燥機またはイノックス（Ｉｎｏｘ）真空乾燥機のごと き乾燥機にかけて、ポヒドン含有乾燥細粉化コレスチボール塩酸塩凝集物（Ａ− ７）を得る。ついて、０４６番ふるいを装備した微細粉砕機またはコミル（Ｃｏ ｍｉｌ）のごとき他の適当な粉砕機を用いて該物質の凝集をなくし、乾燥してい る間に形成したいかなる凝集塊をも粉砕する。コロイド状二酸化珪素（国民医薬 品集）を潤滑剤および抗ケーク剤として添加し、ステアリン酸マグネシウムを添 加して該物質を滑沢化する。得られた物質を、Ｄ・ツーリング圧縮機（圧縮力ｓ 、ｏｏｏ〜１０，０００ボンド）を用いて圧縮して圧縮錠剤（Ａ−８）を得る。

メチルエチルケトン（ＭＥＫ）および無水Ｓ、　Ｄ、アルコール３Ａの混合物に 溶解したフタル酸酢酸セルロース（国民医薬品集）（ＣＡＰ）からなるンールコ ーテノングを該錠剤に施してシールコーティング錠剤（Ａ−９）を得る。トリア セチン（米国薬局方）をＣＡＰ溶液の可塑剤として用いる。このシール化溶液は 、錠剤と接触させることにより、錠剤の芯の崩壊を起こすことなく錠剤表面に透 明コーティングを可能にするバリヤーを提供する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５プレミアム２９１０　（米国薬局方） ５ｃｐｓおよび１５ｃｐｓからなる水性透明コーティングを錠剤上に施して透明 コーティング錠剤（Ａ−１０）を得る。トリアセチン（米国薬局方）を可塑剤と して用いて、透明コーティング用固体を精製水（米国薬局方）に溶解する。この 透明コーティングは、錠剤に強度を与えて、湿り気のある環境条件にさらした場 合にも膨潤しないようにする。

最後に、包装容易のために該錠剤をカルナウバワックス（国民医薬品集）＃１２ ０にてワックスがけしてコレスチポール塩酸塩１０００ｍｇフィルムコーティン グ錠剤（Ａ−１１）を得る。

チャートＢ チャートＢは、本発明コレスチポール塩酸塩１０００ｍｇフィルムコート錠剤調 製の別法を説明する。

米国特許第３．８０３．２３７号（この開示を出典明示により本明細書の一部と する）に従い化合物Ｂ−１およびＢ−２をポリマー化し、架橋する。得られた物 質を、得られた物質１部に対して８部の割合の水で洗浄し、ついで、水分含量１ ％まて乾燥してコレスチポール塩酸塩（米国薬局方）（Ｂ−３）を得る（例えば 、米国特許第３．８０３．２３７号開示の「ビーズ法」参照）。コレスチボール 塩酸塩（米国薬局方）１部に対して５部の割合ないし得られた物質１部に対して １２部の割合で水を添加する。得られた物質１部に対して精製水（米国薬局方） １２部の割合が好ましい。ついで、該コレスチポール塩酸塩（米国薬局方）およ び水を混合してコレスチボール塩酸塩スラリー（Ｂ−４）を得る。該スラリーを 、コミトロール粉砕機で細粉化して細粉化コレスチポール塩酸塩スラリー（Ｂ− ５）を得る。ついで、このスラリーを、ブフナー漏斗で脱水して細粉化脱水コレ スチポール塩酸塩（Ｂ−６）を得る。ついで、この物質を、水分含量２０％まで トレイ上で乾燥して細粉化半乾燥コレスチポール塩酸塩（Ｂ−７）を得る（１９ ８９年１２月２８日公開の国際出願公開ＷＯ３９／１２４５２号参照）。この物 質をＧＬＡＴＴ・フルイド・ベッド・プロセッサーの製品コンテナー中に置く。

ポビドン溶液をＧＬＡＴＴ中に噴霧してポビドン含有コレスチポール塩酸塩顆粒 （Ｂ−８）を得る。これらの顆粒を、出口温度が約６０℃に達するまでＧＬＡＴ Ｔ中で乾燥し、ポビドン含有乾燥細粉化顆粒状コレスチポール塩酸塩凝集物（Ｂ −９）を得る。ついで、０４６番ふるいを装備した微細粉砕機またはコミル（Ｃ ｏｍｉｌ）のごとき他の適当な粉砕機を用いて該物質の凝集をなくし、乾燥して いる間に形成したいかなる凝集塊をも粉砕する。コロイド状二酸化珪素（国民医 薬品集）を潤滑剤および抗ケーク剤として添加し、ステアリン酸マグネシウムを 添加して該物質を滑沢化する。得られた物質を、マネスティー・エクスプレス（ ｉｌａｎｅｓｔｙＥｘｐｒｅｓｓ）を用いてＤ・ツーリング圧縮機にて圧縮して 圧縮錠剤（Ｂ−１０）を得る。

該圧縮錠剤を、上記チャートＡ記載のごとくシールコーティングしくＢ−１１） 、透明コーティングしくＢ−１２）、ワックスがけしてコレスチボール塩酸塩１ ０００ｍｇフィルムコーティング錠剤（Ｂ−１３）を得る。

コレスチポール塩酸塩は架橋ポリマーである。該化合物は、水性では３〜４倍の 体積に膨潤する。コレスチポール塩酸塩を結合剤なしで圧縮する場合には、該錠 剤はコーティングおよび出荷に耐え得るに必要な硬度を得られない。かかる錠剤 の破損しにくさは、０．１％／１５分未満でなければならなず、錠剤厚さは０３ ４０インチ未満でなければならない。本発明錠剤は、驚くべきことに、そして意 外なことに、異化の実施例で詳述するように、これらの有利な特性を有している 。

好ましい具体例の説明 実施例１　コレメチポール塩酸塩−１０００ｍｇ錠剤（チャートＡ参照）１、工 程Ａ、１）スラリー調製（混合−粉砕一説水）スラリー調製： コレスチポール塩酸塩ビーズ　３００Ｋｇ精製水（米国薬局方）　３６００Ｋｇ 混合−上記のものを、約３０分ないし約１時間、または該混合物が水和するまで 、適当なコンテナー中で混合する。

粉砕−上記混合物を、コミトロール（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）　１７００粉砕機にか ける。

脱水−該細粉化物を、ンヤーブル（Ｓｈａｒｐｌｅ）遠心機にかける。

脱水後の全収量は、約１６２０Ｋｇ　（水分含量８２％）。

２　工程Ｂ：ＰＶＰ添加 Ｐ〜′Ｐ溶液調製 ポビドン（ＰＶＰ）　１２Ｋｇ 精製水（米国薬局方）　３６Ｋｇ 調製　適当なコンテナーで、溶液が透明になるまで上記を混合する。

混合・ポニー（Ｐｏｎｙ）混合機に、４０５Ｋｇの細粉化脱水コミトロ−ルおよ び１２Ｋｇのポビドン溶液（２５％）を入れる。５分間混合する。

３　工程Ｃ乾燥 ウィスモント乾燥機を用いる場合は、以下のパラメーターにて該物質を前乾燥す る １）入口温度　２３０°Ｆ ２）全供給時間　１２時間 ３）出口温度　読まず ４）滞留時間　３１部２時間 ５）最終水分含量　２０％ ついで、該物質を８番ふるいにかけ、以下の条件で乾燥する・１）入口温度　１ ９０°Ｆ ２）全供給時間　５時間 ３）滞留時間　１１部２時間 ４）最終水分含量　０．２％ ５）水可溶物含量　０．１％ イノックス真空乾燥機を用いる場合は、該物質を以下のパラメーターにて乾燥す る・ １）入口温度　１２０〜１６０℃ ２）真空度　２２〜２５ミリバール ３）品温を５０℃未満に維持 ４）乾燥終点損失（ＬＯＤ）は１％未満４、工程Ｄ　脱凝集（微細粉砕） 該ハツチを、０４６番の矢はず形ふるいを装備した微細粉砕機（または他の適当 な脱凝集手段）にかける。

５　工程Ｅ　混合 ５立方フイートのＰＫブレンダーに、 乾燥細粉化コレスチポール塩酸塩　５０ＫｇＣａｂ−ｏ−ｓ　ｉ　１　２５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　１５０ｇ を入れ、１０分および３分それぞれ混合する。

６、工程Ｆ：圧縮 工程５からの該混合物を、モーティン（Ｍｏｒｔｉｎ）　８００　ｍ　ｇ　Ｄツ ーリング（０，７４４６インチｘ０．３７８インチ）にて、マネスティー・エク スプレス上で、圧力ｓ、ｏｏｏ〜１０，０００ポンドで圧縮する。

はじめに測定した該圧縮錠剤についての物理的性質は、典型的に、以下の通り（ 数値は平均値）： 崩壊時間（６錠につき）　４分５３秒 錠剤厚さ　０．３２フインチ 錠剤硬度　４３．７ＳＣＵｓ 錠剤重量　１０４６ｍｇ 破損しにくさ　０〜０．１％／１５分 ７　工程Ｇ・ノールコーティング １錠あたり　１００Ｋｇノ（ツチあたり１０４８ｍｇ　圧縮錠剤芯　１０３Ｋｇ １５．６ｍｇ　フタル酸酢酸セルロース（国民医薬品集）　１．５４４Ｋｇ１． ２０ｍｇ　メチルエチルケトン　１１．８８Ｋｇ１２０ｍｇ　無水Ｓ、Ｄ、アル コール３Ａ　１１．８８Ｋｇ３．１２ｍｇ　トリアセチン（米国薬局方）　３０ ８．９ｇ適当なコンテナーで、溶液が透明になり、塊がなくなるまで上記成分を 混合する。以下のパラメーターにより、アクセラ−コータ（Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏ ｔａ）　４８インチにて該溶液を該ハツチに噴霧する・ 入口温度　１５〜ｂ 出口温度 ａ、開始時　室温 す、噴霧中　室温 噴霧速度　４３０　ｇ／分 エアーレス（グラフ） （＾１ｒｌｅｓｓ（Ｇｒａｃｏ）鉄圧力　２０−４０ポンドパン速度　毎分５回 転 ８　工程Ｉ］　透明コーティング １錠あたり　１００Ｋｇノく・ソチあたり１０６６ｍｇ　コレスチドンールコー ティング錠剤　１０５Ｋｇ３０ｍｇ　ヒドロキシプロピルメチル　２．９７Ｋｇ セルロースＥ５プレミアム５ｃｐｓ ３０ｍｇ　ヒドロキシプロピルメチル　２．９７Ｋｇセルロース１５ｃｐｓ １２ｍｇ　トリアセチン（米国薬局方）　１゜１８８Ｋｇ８６０ｍｇ　精製水（ 米国薬局方）　８５．１４Ｋｇ溶液が透明になるまで上記成分を混合する。以下 のパラメーターにより、アクセラ−コータ４８インチで該溶液を該錠剤に噴霧す る。

■、入口温度　８０〜８５℃ ２、出口温度 ａ、ノズル　４５℃ ｂ、噴霧中　４０〜４５℃ ３空気霧化 ４噴霧速度　６６０ｇ／分 ５、ヒンクス（ＢｉｎｋＳ）銃空気噴霧／ステム　４銃口 ６、崩壊時間　ＮＭＴＩＯ分 最終的なフィルムコート錠剤の物理的性質は、典型的に以下の通り（数値は概算 値） 重量’　１１３８ｍｇ 崩壊時間、　３０分未満 硬［：　６０〜８０３ＣＵｓ 厚さ・　０．３７５インチ 破損しにくさ二　〇％／１５分 実施例２　１０００ｍｇコレスチド錠剤（チャートＢ参照）湿重量７Ｋｇのコレ スチポール塩酸塩（米国薬局法）および８４リツトルの精製水（米国薬局法）を 適当なコンテナーに入れ、分散するまで混合する。コミトロール・ミルを用いて 、湿コレスチポール塩酸塩を粉砕して粒子サイズを小さくする。ブフナー漏斗を 用いて、該細粉化スラリーを脱水し、トレイに置いて水分含量２０％にまで乾燥 する。以下の処方および方法に従い、フィルムコーティング可能な錠剤に圧縮す る。

細粉化コレスチポール塩酸塩（水分含量２０％）　７Ｋｇ顆粒化賦形剤の調製： ＰＶＰ　２８０ｇ 水／エタノール（１／１）　１１００ｇＰＶＰを、撹拌しながら水／エタノール 混合物に溶解する。製品コンテナーに、該コレスチポール塩酸塩を入れる。以下 のパラメーターにより、ＰＶＰ溶液で顆粒化する 入口温度　９００Ｃ 出口温度　４０℃ 噴霧速度　８〜７０ｇ／分 最終的に出口温度が少なくとも５０℃になるまで乾燥する。

最終混合 上記からのコレスチポール顆粒　ＩＫｇＣａｂ−ｏ−ｓ　ｉ　］　５ｇ ステアリン酸マグネ／ウム　３ｇ 指示　ホバート（Ｈｏｂａｒｔ）混合機で上記成分を５分間混合する。

該混合物を、Ｄツーリンク（０，７４４６インチｘＯ，３７８インチ）にて、マ ネステイー・エクスプレスを用いて、圧力ｓ、ｏｏｏ〜１０．０００ポンドで圧 縮する。

該圧縮錠剤に関してはじめに測定した物理的性質は以下の通り（数値は概算値） ・崩壊時間（６錠）　５分 重量・　１０５６ｍｇ 硬度　４３，７ＳＣＵｓ 厚さ　０．３２９インチ 破損しにくさ　０％／４分：＜０．１％／１５分下表３に挙げｔ；成分を用いて 該錠剤をコーティングする。

以下のパラメーターを用いてノールコーティングする。（２４インチアクセラ− コータ） 入口空気温度、　１５〜３０℃ 空気流量：　ノズル：３Ｑｐｓｉ　シリンダー：６Ｑｐｓｉ噴霧速度：　毎分２ ０〜３５回転 パン速度二　毎分１２〜２０回転 透明コーティング用に以下のパラメーターを用いる：　（２４インチアクセラ− コータ） 入口空気温度　出口空気温度に合わせる出口空気温度・　４０〜５０℃ 空気霧化圧、　ノズル：３０ｐｓｊ　シリンダー・５Ｑｐｓｉパン速度：　毎分 １２〜２０回転 ヒングス銃：　１個の空気ビンゲス銃口扱いやすくするためにカルノーバ・ワッ クス（国民医薬品集）を塗る。

最終的なフィルムコート錠剤の物理的性質は実施例１に記載。

実施例３〜１８−他の錠剤の失敗例 以下の実施例は、１０００ｍｇコレスチド錠剤調製の試みを示す。これらは錠剤 化／コーティングについて失敗した。用いた処方、得られた物理的性質、そして 、いくつかの実施例においては用いた工程段階を示す。これらの失敗例は、本発 明の錠剤および方法により達成された驚くべきかつ意外な結果を示す。

実施例３ 処方は以下の通り： 細粉化コレスチポール塩酸塩　１Ｋｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ 成分を秤量し、ホバート混合機を用いてよく混合する。

物理的性質は以下の通り＝　（キリアン（Ｋｉｌｉａｎ）圧縮機で圧縮）重量・ 　１００５ｍｇ 崩壊時間　３分５５秒 硬度　４１．２〜４４．ｌ５ＣＵｓ 厚さ　０．３４２〜０．３７２インチ 破亨員し１こくさ：　４．９２８１４％圧力・　４，４００ポンド 前圧力ニ　４００ボンド これらの錠剤は、破損しにくさと流出の問題を有していた。これらの錠剤では、 所望の錠剤重量を達成できなかった。

実施例４ 顆粒化用賦形剤は以下の通り ポビドンに＝３０　（ＰＶＰ）　３００ｇ無水Ｓ、Ｄアルコール３Ａ　２０００ ｍ１処方は以下の通り 二酸化珪素　− ステアリン酸マグネシウム　３０ｇ すべての物質を秤量する。該賦形剤を混合し、Ｔ、　Ｋ、フィールダー（Ｆｉｅ ｌｄｅｒ）高剪断速度混合機／顆粒化装置を用いてコレスチポールを顆粒化する 。顆粒化物（湿）を、１２０°Ｆ１１２〜１６時間、乾燥するまでオーブン中に 置く。ステアリン酸マグネ／ウムで潤沢化する。キリアン圧縮機上で圧縮する。

これらの錠剤は、破損しにくさと流出の問題を有していた。これらの錠剤では所 望の錠剤重量を達成てきなかった。

実施例５ 処方は以下の通り コレスチポール塩酸塩（細粉化）　ＩＫｇステアリン酸マグネ／ウム　３ｇ アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ＰＨ１０２３０ｇ物理的性質は以下の通り　（キリ アン圧縮機で圧縮）重量　１０３０ｍｇ 破損しに（さ：　０．１４９％（破損しやすい）これらは破損しにくさ不足で流 出性の柔らかい錠剤であった。

実施例６ 処方は以下の通り。

コレスチポール塩酸塩（細粉化）　１Ｋｇステアリン酸マグネシウム　２．５ｇ 物理的性質は以下のごとし：　（キリアン圧縮機で圧縮）重量：　１００２．５ ｍｇ 破損しに（さ：　０．９７％ これらの錠剤は、破損しにくさ不足のため、コーティング・パンには硬度不足で あった。

実施例７ 処方は以下の通り。

コレスチボール塩酸塩（細粉化）　５Ｋｇ顆粒化賦形剤 ポヒド：／　（ＰＶＰ）　３００ｇ 精製水（米国薬局方）　２０００ｍ１ ｐ　Ｖ　Ｐおよび水を透明になるまで混合する。５Ｋｇのコレスチポール塩酸塩 を秤量する。ヒート・ブラット・フルイド−ベッド（Ｈｅａｔ　Ｇｌａｔｔ　Ｆ ｌｕｉｄ　Ｂｅｄ）乾燥機を用いて、５０℃に達するまで乾燥する（パネル土庄 から右へ）（３０秒間隔で５秒間ゆする）。

入口温度、　７０°Ｃ 出ロ温度・　３２℃ 出口空気フラップ　４０％ 器壁およびフィルターに製品がへばり付かないよう噴霧速度を調節する。

該顆粒化物は、アルコールを顆粒化剤として用いない場合には、乾燥が困難であ った。

実施例８ 処方は以下の通り・ コレスチポール塩酸塩（細粉化）　１Ｋｇステアリン酸マグネシウム　６ｇ アビセルＰＨ１０２１００ｇ 物理的性質は以下の通り　（キリアン圧縮機で圧縮）理論重量　１１００ｍｇ 実際の重量・　６５０ｍｇ 硬度：　４２．５ 圧力　４０００ポンド 前圧力　５００ポンド 破損しにくさ　測定せず これらの錠剤では所望の錠剤重量を達成できなかった。

実施例９ 処方は以下の通り コレスチポール塩酸塩（細粉化）　ＩＫｇステアリン酸マグネ／ウム　６ｇ アヒセルｐ　Ｈ１０２１０ｇ 上記物質をふるいにかけ、ホバート混合機で混合する。

物理的性質は以下の通り 重量　１０１６ｍｇ 硬度　２６〜２９ＳＣＵＳ 破損しにくさ　０．１２８％（破損しやすい）圧力　２０００〜４１００ポンド 前圧力　３００〜８００ポンド 錠剤が柔らかすぎたので、破損しにくさの問題があった。

実施例１０ 処方は以下の通り： コレスチポール塩酸塩（細粉化）　１ＫｇアビセルＰＨ１０２５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２．５ｇ 上記物質を混合する 物理的性質は以下の通り： 重量：　１０５２．５ｍｇ 硬度＋　３３〜３４ＳＣＵｓ 破損しにくさ　０．１１８％（破損しやすい）圧力＋　４０００ポンド 前圧力・　５００ボンド 錠剤が柔らかすぎたので、これらの錠剤の破損しに（さが低下していた。

実施例１１ 処方は以下の通り： コレスチポール塩酸塩（細粉化）　８００ｇアビセルＰＨ１０２７６ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ 物理的性質は以下の通り：　（キリアン圧縮機で圧縮）重量：　１１０５ｍｇ 破損しに（さ　測定せず これらの錠剤は、コレスチボール物質中の水分のためにスポンジのように柔らか すぎた。

実施例１２ 処方は以下の通り コレスチポール塩酸塩（細粉化）　１Ｋｇステアリン酸マグネシウム　６ｇ 物理的性質は以下の通り・　（キリアン圧縮機で圧縮）重量＋　１１５６ｍｇ 硬度・　３６〜４４３Ｃ１Ｊｓ 破損しにくさ：　破損しやすい 打錠圧：　４４００ボンド 前打錠圧：　５５０ポンド これらの錠剤の破損しにくさは、コーティング・パンに耐えるに充分ではなかっ た。

実施例１３ 処方は以下の通り： コレスチポール塩酸塩（細粉化）　７００ｇステアリン酸マグネシウム　４ｇ アビセルＰＨ１０２７０ｇ 物理的性質は以下の通り 重量・　１０５０ｍｇ 硬度　３３．２８ＣＬＪｓ 破損しにくさ　破損しやすい 実施例１．４ 処方は以下の通り コレスチポール塩酸塩（細粉化）　ＩＫｇステアリン酸マグネシウム　６ｇ アビセルＰＨ１０２１００ｇ 物理的性質は以下の通り・ 重量・　１１００ｍｇ 硬度　４２．２〜４２．７３ＣＩＪｓ 破損しにくさ　０．５３％ 実施例１５ 処方は以下の通り（キリアン圧縮機で圧縮）コレスチポール塩酸塩（細粉化）　 ９４０ｇポビドン（ＰＶＰ）　６０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２．５ｇ Ｃａｂ−ｏ−ｓ　ｉ　１　４ｇ 物理的性質は以下の通り： 重量’　１００６ｍｇ これらの錠剤は流動性不足であった。

実施例１６ 処方は以下の通り： コレスチポール塩酸塩（細粉化）　１０００ｇポビドン（ＰＶＰ）　５０ｇ Ｃａｂ−ｏ−ｓ　ｉ　１　５ｇ ステアリン酸マグネシウム　３ｇ 物理的性質は以下の通り：　（キリアン圧縮機で圧縮）重量・　１０５８ｍｇ 崩壊時間：　５方 便度：　４０ＳＣＵｓ 厚さ・　０３４フインチ 破損しにくさ：　平均的 実施例１７ 処方は以下の通り・ コレスチポール塩酸塩（細粉化）　１０００ｇ１００Ｏ５ｃｐｓ　５０ｇ アビセルＰＨ１０２５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　３ｇ 物理的性質は以下の通り： 重量・　１１０３ｍｇ 厚さ　０．３５６インチ 破損しにくさ・　破損しやすい 実施例１８ 処方は以下の通り。

コレスチポール塩酸塩（細粉化）　１０００ｇポビドン（ＰＶＰ）　４％ チルソネーター（Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ）　８番ふるいにて１０００ポンドチ ルソネート（ｃｈｉｌｓｏｎａｔｅ）　してフィッツミル（ｆｉｔｚｍｉｌｌ） 処理する。所定重量まで圧縮する。

物理的性質は以下の通り。

重量・　１０４０ｍｇ 硬度゛　３７〜４０ＳＣＵｓ 厚さ　０．３４６インチ 破損しにくさ　破損しやすい 表１ 表２ 表３ コーティング錠剤（実施例２）に用いる成分チャー１−Ａ（続き） 透明コーティング錠剤　Ａ−１０ チヤートＢ（続き） チャートＢ ジ１チ′ントリ７ミン　Ｂ−１ コレスチポール塩酸塩（米国薬局方）Ｂ、３コレスチポール塩酸塩スラリー 細粉化コレスチボール塩酸塩スラリー　Ｂ−５チャー１−Ｂ（続き） 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、　Ｒ○、　ＲＵ、　ＳＤ、 　ＵＳ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、およびｂ）１錠または それ以上の錠剤を投与される患者においての高コレステロール血症を治療あるい は予防するのに有効な量のコレスチポール塩酸塩からなり、以下の物理的性質： 硬度：４０〜７５ＳＣＵｓ 厚さ：０．２００インチ〜０．３４０インチ破損しにくさ：０〜０．１％／１５ 分 を有する医薬錠剤。
2. ２．コレスチポール塩酸塩が細粉化コレスチポール塩酸塩である請求項１記載の 錠剤。
3. ３．以下のさらなる性質： 錠剤重量：１０１７〜１０７９ｍｇ 崩壊時間：５分未満 を有する請求項１記載の錠剤。
4. ４．約１０００ｍｇのコレスチポール塩酸塩を含有し、錠剤重量が約１０４８ｍ ｇ、硬度が４０ないし５０ＳＣＵｓ、厚さが０．３２０インチ〜０、３４０イン チである請求項３記載の錠剤。
5. ５．賦形剤がポピドン、コロイド状二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウム である請求項１記載の錠剤。
6. ６．約１０００ｍｇのコレスチポール塩酸塩、１０ないし２００ｍｇのポピドン 、１ないし５０ｍｇのコロイド状二酸化珪素および１ないし３０ｍｇのステアリ ン酸マグネシウムを含有する請求項５記載の錠剤。
7. ７．４０ないし５０ｍｇのポピドン、５ないし１０ｍｇのコロイド状二酸化珪素 および２．５ないし３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する請求項６ 記載の錠剤。
8. ８．約４０ｍｇのポピドン、約５ｍｇのコロイド状二酸化珪素および約３ｍｇの ステアリン酸マグネシウムを含有する請求項７記載の錠剤。
9. ９．フタル酸酢酸セルロースおよびトリアセチンからなるシールコーティングを さらに有する請求項８記載の錠剤。
10. １０．２ないし１００ｍｇのフタル酸酢酸セルロースおよび０．５ないし２０ｍ ｇのトリアセチンを含有する請求項９記載の錠剤。
11. １１．約１５．６ｍｇのフタル酸酢酸セルロースおよび約３．１２ｍｇのトリア セチンを含有する請求項１０記載の錠剤。
12. １２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびトリアセチンからなる透明コ ーティングをさらに有する請求項１１記載の錠剤。
13. １３．５ないし１００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０Ｅ５ プレミアム（米国薬局方）５ＣＰＳ、５ないし１００ｍｇのヒドロキシプロピル メチルセルロース２９１０（米国薬局方）１５ＣＰＳおよび２ないし８０ｍｇの トリアセチンを含有する請求項１２記載の錠剤。
14. １４．約３０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０Ｅ５プレミア ム（米国薬局方）５ＣＰＳ、約３０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（米国薬局方）１５ＣＰＳおよび約１２ｍｇのトリアセチンを含有する 請求項１３記載の錠剤。
15. １５．以下の物理的性質： 錠剤重量：１１００〜１２３０ｍｇ 崩壊時間：３０分未満 硬度：６０ＳＣＵｓ以上 厚さ：０．２００インチ〜０，４００インチ破損しにくさ：０〜０．１％／１５ 分 を有する請求項１４記載の錠剤。
16. １６．錠剤重量約１１３８ｍｇ、硬度６０〜８０ＳＣＵｓ、厚さ約０．３７５イ ンチ、破損しにくさ約０％／１５分である請求項１５記載の錠剤。
17. １７．細粉化コレスチポール塩酸塩のスラリーにポピドンを添加することからな るコレスチポール塩酸塩錠剤の製法。
18. １８．１０ないし２００ｍｇのポピドンが添加される請求項１７記載の製法。
19. １９．約４０ｍｇのポピドンが添加される請求項１８記載の製法。
20. ２０．ポピドン添加の前に該スラリーが脱水されている請求項１７記載の製法。