FI106843B

FI106843B - Menetelmä kolestipolihydrokloriditabletin valmistamiseksi

Info

Publication number: FI106843B
Application number: FI935943A
Authority: FI
Inventors: Robert Wu-Wei Shen; Jeffrey Ellis Price
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1993-12-30
Publication date: 2001-04-30
Also published as: ES2124736T3; ATE173931T1; PL169045B1; SK281920B6; HU222242B1; EP0592594A1; AU669664B2; WO1993000915A1; JPH06509097A; CZ286958B6; AU2293392A; SK194A3; NO940008D0; DE69227773D1; NO940008L; FI935943A0; CA2110166C; DK0592594T3; DE69227773T2; JP3313710B2

Description

106843

Menetelmä kolestipolihydrokloriditabletin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en kolestipolhydrokloridtablett Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä kolestipolihydrokloriditabletin val-5 niistämiseksi.

Kolestipoli on emäksinen anioninvaihtohartsi, joka kuvataan suurimolekyylipainoi-seksi dietyleenitriamiinin ja l-klooii-2,3-epoksipropaanin (hydrokloridi) kopoly-meeriksi, jossa noin yksi viidestä amiinivedystä on protonoitu. Sitä voidaan kutsua myös dietyleenitriamiini-epikloorihydriinikopolymeerihydrokloridiksi. Se on vaale-10 an keltainen hartsi, joka on hygroskooppista ja vedessä tai vesipitoisissa nesteissä paisuvaa. Ks. Merck Index (10th Ed.) #2440, s. 2438. Kolestipolihydrokloridia on kaupallisesti saatavilla granuloina (Colestid® Granules). Ks. Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Ed., p. 2119, 1988.

Colestid®-granuloita myydään oraalisina hyperlipidemialääkkeinä. Colestid®-gra-15 nulat ovat mauttomia ja hajuttomia, mutta saattavat olla huomattavan rakeisia, kun ne suspendoidaan oraalisesti otettaviin nesteisiin.

Kolesteroli on huomattavin ja todennäköisesti ainoa sappihappojen esimuoto. Normaalissa ruoansulatuksessa sappihappoja erittyy sapen kautta maksasta ja sappirakosta suolistoon. Sappihapot emulgoivat ravinnossa läsnä olevat rasvat ja lipidit ja 20 näin edistävät absorptiota. Suurin osa erittyneistä sappihapoista imeytyy takaisin suolistosta ja palaa portaalikierron kautta maksaan ja täydentää näin enterohepaattis-: ta kiertoa. Normaalissa seerumissa on läsnä vain hyvin vähän sappihappoja. Physi cians' Desk Reference (P.D.R.) 42nd Edition, sivu 2115, 1988.

Kolestipolihydrokloridi, jota myydään esimerkiksi Colestid®-granuloina on indi-25 koitu lisähoitona ruokavaliolle, jolla vähennetään korkeaa verenpainetta primaarisesta hyperkolesterolemiasta (kohonnut matalatiheyksisten lipoproteiinien pitoisuus) kärsivillä potilailla. Nämä granulat täytyy ottaa oraalisesti ja tavallisesti vaativat sekoittamista hyvänmakuiseen vehikkeliin oraalisen oton hetkellä. Antihyperkolestero-lemiaan käytettävien Colestid®-granuloiden päivittäiset annokset vaihtelevat alueel-30 la 15-30 grammaa päivässä. Tällaista lääkehoitoa saavien potilaiden täytyy tavallisesti jatkaa antikolesterolemialääkkeiden ottoa koko elämänsä ajan pitääkseen see-rumikolesterolipitoisuudet pieninä.

2 106843

Potilat eivät kuitenkaan hyvin siedä Colestid®-granuloita, koska tuotteen rakeinen tuntu on epämiellyttävä ja huomattavasti heikentää farmaseuttista eleganssia ja sitä, kuinka potilaat tuotteen hyväksyvät. Lisäksi granulamuoto edellyttää, että lääke täytyy nauttimishetkellä sekoittaa nesteeseen, mikä monille potilaille on hankalaa. Tätä 5 lääkettä otettaessa potilaiden täytyy mitata jauhe, dispergoida se nestemäiseen ve-hikkeliin ja juoda tämä kaikki. On siis tarvetta saada farmaseuttisesti elegantimpi ja helpompi kolestipolihydrokloridiannosmuoto, kuten tabletti.

US 07/623904 (19.12.1990, myös WO 89/12452, 28.12.1989) tuo esiin hienoksi jauhetun kolestipolihydrokloridin ja siitä valmistetut tabletit. Joitain näiden tabletti-10 en ja tämän keksinnön mukaisten tablettien välisiä eroja on lueteltu taulukossa 1. Taulukosta 2 nähdään joitain eroja näiden kahden eri tabletin valmistustavoissa.

Taulukon 1 mukaisesti tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tabletit ovat paljon kovempia kuin alan aiemmat, mutta hajoavat silti helposti. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tabletit ovat myös edullisesti pie-15 nempikokoisia kuin alan aiemmat. Taulukosta ilmenee muitakin tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen tablettien etuja, kuten murenevuus ja ha-joamisaika.

Taulukon 2 mukaisesti tässä keksinnössä käytetään märkägranulointimenetelmää bulkkilääkeainevaiheessa suoran puristamisen asemesta, jolloin vältytään materiaa-20 Iin toistuvalta kuivaamiselta. Tässä menetelmässä käytetään yksivaiheista kuivausta alalla aiemmin käytetyn kaksivaiheisen kuivauksen asemesta. Näitä ja muita eroja tulee vielä esimerkeissä myöhemmin esille.

Teoksessa Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Volume 1, toim. H. A. Lieber-mann & L. Lachman (1980), Marcel Dekker, Inc. New York & Basel, s. 114-116, 25 122-129, 184-85, kuvataan märkägranulointimenetelmä, joka on tunnettu menetelmä valmistaa rakeet tabletointia varten. Teoksessa sanotaan, että tämä on paras menetelmä monille suurannoslääkeaineille. Lisäksi kuvataan useita täyteaineita, kuten sideaineita, joita käytetään tablettikoostumuksessa vaikuttavan aineosan lisäksi. Märkägranuloinnin kohdalla luetellaan seuraavat sideaineet: tärkkelys, esigelatinoitu 30 tärkkelys, gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni, metyyliselluloosa, natriumkarboksime-tyyliselluloosa, etyyliselluloosa, polyakryyliamidit, polyvinyylioksatsolidoni sekä polyvinyylialkoholit. Teoksessa sanotaan, että sideaine on tarpeellinen granuloinnissa hiukkaskoon yhtenäisyyden, riittävän kovuuden, helpon puristamisen ja tabletin yleislaadun vuoksi.

3 106843

Polyvinyylipyrrolidoni, joka tunnetaan myös nimityksillä PVP ja povidoni, on tunnettu tabletin sideaine ja granulointitäyteaine. USP XXIEssa (1990) "Povidone" on sivulla 1118.

Julkaistussa EP-hakemuksessa 0 347 748 tuodaan esiin lääkeainegranuloiden pääl-5 lystyskoostumus, joka sisältää polymeeriä, esimerkiksi povidonia, sekä mikrokide-selluloosaa. Sen mukaan polymeerimateriaali toimii sideaineena ja kuljettimena mikrokideselluloosalle mikrokiteisen selluloosan antaessa granuloille erinomaiset puristuvuusominaisuudet.

Remington's Pharmaceutical Sciences, RPS XIV, John E. Hoover, Managing Editor, 10 14th Edition, (1970) Mack Publishing Co, Pa. s. 1655-1659, kuvaa eri vaiheita ja laitteistoa, joita voidaan käyttää valmistettaessa tabletteja märkägranulointimenetel-mällä.

Kolestipolihydrokloridi pallosien muodossa, josta vähintään 75 paino-% hiukkasista on läpimitaltaan yli 100 pm ja 30 paino-% hiukkaista on läpimitaltaan yli 80 pm on 15 tunnettu. Ks. PDR, supra, s. 2115. Myös oraalisten kolestipolihydrokloridikoostu-musten käyttö pallosien muodossa hyperkolesterolemian hoitoon on tunnettu. Ks. esim. US-3692895.

WO 90/02148 (8.3.1990) tuo esiin hienopalloisen kolestipolihydrokloridimuodon.

US-4 404 346 tuo esiin sekä tekstissä että patenttivaatimuksissa menetelmän saada 20 hiukkaskooltaan pienempiä anti-hyperkolesterolemisia kolestyramiinihartseja. Jauhettua kolestyramiinihartsia tuotetaan turvottamalla tai kutistamalla hartsihiukkasia • * saattamalla ne kosketuksiin veden tai orgaanisen liuottimen kanssa paineen aiheut tamiseksi hiukkasiin ja hienontamalla turvotetut tai kutistetut hiukkaset jauhamalla ne pyörivällä kiekkomyllyllä. Näin kerrotaan päästyn sellaiseen hiukkaskokoon, että 25 90 paino-% ja/tai prosenttia hiukkasista on keskimäärin kooltaan alle 30 pm märässä turvonneessa tilassa.

v ! EP-B-0 026 574 tuo esiin menetelmän saada hiukkaskooltaan entistä pienempiä synteettisiä polymeerisiä ioninvaihto- tai adsorbenttihartseja yleensä ja kolestyra-miineja erityisesti. Se tuo esiin myös tällä menetelmällä aikaan saatuja hienonnettuja 30 synteettisiä polymeerisiä ioninvaihto- tai adsorbenttihartseja, tällä menetelmällä saadun hienonnetun kolestyramiinin ja itse hartsit farmaseuttisissa koostumuksissa.

US-3 692 895 tuo esiin menetelmän käyttää kolestipolihydrokloridia vähentämään hyperkolestrolemiaa ihmisillä. Se tuo esiin koostumuksia (mukaan lukien tabletteja 4 106843 ja kapseleita) samoin kuin menetelmiä, joilla saadaan vähennettyä hyperkolestero-lemiaa siitä kärsivillä nisäkkäillä ja linnuilla. Koostumukset ja menetelmät käyttävät oraalisen tehoavan määrän ei-toksista polymeeriä, joka on valmistettu polyeteenipo-lyamiinista, kuten tetraetyylipentamiinista, ja bifunktionaalisesta substanssista, ku-5 ten epikloorihydriinistä tai l,2:3,5-diepoksibutaanista.

US-4 439 419 tuo esiin menetelmän käyttää kolestipolihydrokloridia neutraloimaan mahan happoisuutta ja hoitamaan ylihappoisuutta ihmisillä, joilla mahahappoja on liikaa, sekä mahahaavojen hoitoon.

Suositeltavan menetelmän kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi lääkekäyttöön 10 tuo esiin US-3 803 237, menetelmä tunnetaan "pallosmenetelmänä" (bead process). US-4 631 305 tuo esiin kompressoidut tabletit, jotka sisältävät polymeeristä materiaalia, kuten kolestipolihydrokloridia, tablettia hajottavana aineena.

Yhteenvetona nyt esillä olevasta keksinnöstä voidaan tuoda esiin menetelmä koles-tipolihydrokloriditabletin valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista se, että povidonia 15 lisätään hienoksi jauhetun kolestipolihydrokloridin lietteeseen, josta on poistettu vesi, saatu seos kuivataan, kuivattu aines hienonnetaan, kolloidista piidioksidia ja magnesiumstearaattia lisätään hienonnettuun ainekseen ja saatu seos puristetaan tabletiksi, jolla on seuraavanlaiset fysikaaliset tunnuspiirteet:

Kovuus: 40-75 SCU

20 Paksuus: 5,08-8,64 mm

Murenevuus: 0-0,1 % / 15 minuuttia.

: "Kovuus" tarkoittaa voimaa, joka tarvitaan murtamaan tabletti, kun tabletti pannaan pituussuuntaan Harness Tester - kovuuskoettimeen. Mittana ovat Strong Cobb Units -yksiköt (SCU).

25 "Murenevuus" tarkoittaa stabiiliutta, joka tabletilla tulee olla, jotta se kestäisi pyörivän liikkeen päällystyskoneessa ja pakkaamisen. Se mitataan tietyin aikavälein, esimerkiksi joka 15 minuutti, Roche Friabulator -laitteessa.

"Paksuus" tarkoittaa tabletin korkeutta millimetreinä täsmämittauksella.

"Hajoamisaika" tarkoittaa aikaa, joka kuluu ennen kuin tabletti hajoaa puhdistetussa 30 vedessä (37EC) osasiksi. Se mitataan minuuteissa.

_ . "Hienoksijauhetun kolestipolihydrokloridin lietteellä" tarkoitetaan kolestipolihyd- rokloridipallosten ja veden seosta, alueella 5:1 (veden suhde pallosiin) -12:1 (veden 5 106843 suhde pallosiin), joka on jauhettu Comitrol-myllyn kaltaisella tarkkuusinkrementaa-lileikkuulaitteella menetelmällä, jota kuvaa WO 89/12452 (28.12.1989), joka on viittenä oheen liitetty. Kolestipolihydrokloridipalloset on valmistettu "pallosmene-telmällä", jota kuvaa US-3 803 237, joka on viitteenä oheen liitetty ja jossa on mah-5 dollista toimia lietteen ollessa kuivatussa tilassa (esimerkiksi kaavan B-3 materiaali tapauksessa B) tai märässä tilassa (esimerkiksi kaavan A-3 materiaali tapauksessa A), märän tilan ollessa suositeltavampi. Palloset voidaan valmistaa myös "hienopal-losmenetelmällä", jota kuvaa WO 90/02148 (8.3.1990), joka on viitteeksi oheen liitetty.

10 "Hienoksi jauhetulla" tarkoitetaan olennaisesti ei-pallomaista kolestipolihydroklori-dimuotoa (yli 95 % ei-pallomaisia, murtuneita partikkeleita, edullisimmin yli noin 99 % ei-pallomaisia murtuneita partikkeleita), jossa yli 75 paino-% tai tilavuus-% hiukkasista on läpimitaltaan alle 100 pm, vielä edullisemmin yli noin 75 paino-% tai tilavuus-% hiukkasista on läpimitaltaan alle 65 pm ja yli noin 30 % hiukkasista 15 (suhteessa niiden kokonaispainoon tai tilavuuteen) on läpimitaltaan alle 30 pm. Hiukkasten läpimitan mittaukset voidaan tehdä standardinomaisilla valosirontakoe-tekniikoilla. Kolestipolin "hienoksi jauhettua" muotoa kuvaa myös WO 89/12452 (28.12.1989), joka jo mainittiin.

"Josta on vesi poistettu " tarkoittaa, että lietteestä on poistettu vettä tunnetuin taval-20 lisin käytössä olevin menetelmin kosteuspitoisuuteen 74-85 %, edullisesti 80 %.

Suositeltava kolestipolihydrokloridimäärä per tabletti tässä keksinnössä on 1000 mg. Hyperlipidemiasta kärsivillä potiailla, joilla seerumikolesteroliarvot ovat yli 200 mg : ' per 100 ml, tämän keksinnön mukaisten tablettien on osoitettu tehokkaasti pienentä vän kolesterolimääriä. Tämän hetkisten kliinisten tietojen perusteella kaksi 25 1000 mg:n tablettia tällaiselle potilaalle kahdesti päivässä annettuna alentaa koleste rolia noin 12 % ja kahdeksan 1000 mg:n tablettia tällaisille potilaille kahdesti päivässä annettua tablettia alentaa kolesterolia noin 24 %.

- * Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen tablettien tyypillisiä muita fysikaalisia piirteitä ovat: tabletin paino: 1017-1079 mg, hajoamisaika: alle 30 5 minuuttia. Tabletit voidaan puristaa, ja edullisesti tabletin paino saisi olla noin 1048 mg, kovuus 40-50 SCU ja paksuus 8,13-8,64 mm.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen tablettien täyteaineita ovat povidoni, kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti. Näiden täyteaineiden suositeltava määrä tämän keksinnön mukaisissa tableteissa on noin 10 - noin 200 mg . 106843 o povidonia, noin 1 - noin 50 mg kolloidista piidioksidia ja noin 1 - noin 30 mg mag-nesiumstearaattia. Suositeltavat määrät näitä täyteaineita ovat noin 40 - noin 50 mg povidonia, noin 5 - noin 10 mg kolloidista piidioksidia ja noin 2,5 - noin 3,5 mg magnesiumstearaattia, suositeltavimmin noin 40 mg povidonia, noin 5 mg kolloi-5 dista piidioksidia ja noin 3 mg magnesiumstearaattia.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa tableteissa voi myös olla tiivis päällystekerros, joka on valmistettu selluloosa-asetaattiftalaatista ja triasetii-nista. Näiden aineiden määrät tiiviissä päällystekerroksessa ovat ovat noin 2 - noin 100 mg selluloosa-asetaattiftalaattia ja noin 0,5 - noin 20 mg triasetiinia, edullisesti 10 noin 15,6 mg selluloosa-asetaattiftalaattia ja noin 3,12 mg triasetiinia.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa tableteissa voi tiiviin päällystekerroksen lisäksi olla läpinäkyvä päällystekerros, joka on valmistettu hyd-roksidipropyylimetyyliselluloosasta ja triasetiinista. Näiden aineosien määrä läpinäkyvässä päällystekerroksessa ovat noin 5 - noin 100 mg hydroksipropyylimetyy-15 liselluloosaa 2910 E5 Premium USP 5 CPS, noin 5 - noin 100 mg hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa 2910 USP 15 CPS ja noin 2 - noin 80 mg triasetiinia, edullisesti noin 2 - noin 80 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 E5 Premium USP 5 CPS, noin 30 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 USP 15 CPS ja noin 12 mg triasetiinia.

20 Tabletin päällyskerrosten tarkoituksena on ylläpitää rakenteellista integriteettiä kosteudelle altistuksessa, eivätkä ne merkittävästi pidennä hajoamisaikaa. Näin saadaan stabiili annosmuoto.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen viimeisteltyjen kalvopääl-lysteisten tablettien (film coated) tavalliset fysikaaliset ominaisuudet ovat: tabletin 25 paino: 1100-1230 mg, hajoamisaika: alle 30 minuuttia, kovuus: yli 60 SCU, paksuus: 5,08-10,16 mm, murenevuus: 0-0,1 % / 15 minuuttia. Edullisesti tablettien paino saisi olla noin 1138 mg, kovuus 70-80 SCU, paksuus noin 9,52 mm ja murenevuus noin 0 % / 15 minuutttia.

Povidoni, sideaine, lisätään tavallisesti märkägranulointivaiheessa bulkkivaiheen 30 asemesta, näin myös tässä keksinnössä. Näin voidaan jättää pois uudelleen kostu-tus/kuivausvaihe ja säästetään aikaa ja rahaa. Mihinkään teoriaan sitoutumatta uskomme, että povidonia lisäämällä tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä saadaan lisättyä kohesiivisuutta kolestipolihydrokloridimolekyyleissä, joilla on kaksi perussidosta, inter- ja intra-voimat. Kim lisätään povidonia kolestipolihydrokloridin 7 106843 valmistusprosessissa saadaan lisättyä inter- ja intramolekulaaristen sidosten kohesii-visuutta polymeerisen rakenteen ansiosta. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä povidonia voidaan käyttää noin 10 - noin 200 mg, suosituksena 40 mg.

Kuvauksessa A tuodaan esiin tämän keksinnön mukainen menetelmä, jossa käyte-5 tään yksivaiheista kuivausprosessia, johon kuuluu bulkkilääkeaineen märkägranu-lointivaihe. Kuvauksessa B tuodaan esiin vaihtoehtoinen tablettien märkägranuloin-timenetelmä, jossa käytetään samanlaista kaksivaiheista kuivausprosessia kuin granuloitujen tablettien farmaseuttisessa valmistuksessa. Tämän keksinnön mukaiset tabletit valmistettiin molemmilla menetelmillä ja havaittiin, että tapa A on paljon te-10 hokkaampi kuin tapa B.

KUVAUS A

Kuvaus A tuo esiin suositeltavan menetelmän valmistaa kalvopäällysteisiä 1000 mg:n kolestipolihydrokloriditabletteja.

Yhdisteet A-l ja A-2 polymeroidaan ja silloitetaan tavalla, jota kuvaa US-15 3 803 237, joka on viitteeksi oheen liitetty. Saatavaan materiaaliin lisätään vettä suhteesta 5 osaa vettä per 1 osa saatua materiaalia suhteeseen 12 osaa vettä per 1 osa saatua materiaalia, ja saadaan kolestipolihydrokloridiliete (A-3). Suhde 12 osaa vettä USP per yksi osa saatua materiaalia on suositeltava. Liete jauhetaan Comitrol-myllyn kaltaisella tarkkuusinkrementaahleikkuulaitteella ja saadaan jauhettu ko* 20 lestipolihydrokloridiliete (A-4), jonka kosteuspitoisuus on noin 92 %. Jauhetusta hetteestä otetaan pois vesi ja saadaan kuivattua vedetöntä kolestipolihydrokloridia (A-5), jonka kosteuspitoisuus on noin 80 %. Jauhettuun kuivattuun kolestipolihyd-rokloridiin lisätään povidonia USP K = 30 sideaineena 4 %, ja saadaan jauhettu, kuivattu povidonipitoinen kolestipolihydrokloridi (A-6). Märkägranuloitu materiaali 25 pannaan kuivaajan läpi, esim. Wyssmont Dryer tai Inox Vacuum Dryer, kunnes kui-vaushäviö (LOD, loss on drying) on alle 1 % kosteutta, ja saadaan kuivattuja jauhettuja povidonipitoisia kolestipolihydrokloridiaggregaatteja (A-7). On suositeltavaa - * käyttää Inox Vacuum Dryer -kuivainta. Tästä materiaalista hajotetaan sitten ke- räymät Micropulverizer -laitteella ja 046 seulalla tai jollain sopivalla myllyllä, esi-30 merkiksi Comil-laitteella kuivattamisen aikana mahdollisesti muodostuneiden aggregaattien hajottamiseksi. Soljumista edistämään ja paakkuuntumista estämään lisä- 8 106843 tään kolloidista piidioksidia NF ja massan liukasteeksi lisätään magnesiumstearaat-tia. Saatava materiaali puristetaan tabletiksi teräasetuksella D (puristusvoima 8000-10000 lbs) ja saadaan puristettuja tabletteja (A-8).

Tabletit päällystetään tiivillä kerroksella selluloosa-asetaattiftalaattia NF (CAP), jo-5 ka on liuotettu metyylietyyliketonin (MEK) ja vedettömän SD alkoholin 3A seokseen, ja saadaan tiiviisti päällystettyjä tabletteja (A-9). Triasetiinia USP käytetään pehmittämään CAP-liuos. Tämä tiiviin kerroksen liuos muodostaa estokerroksen, jonka ansiosta tabletin pinnalle voidaan levittää vesipitoinen läpinäkyvä kerros ilman että tabletin ydin kosketuksessa alkaisi hajota.

10 Tabletin pinnalle levitetään vesipitoinen läpinäkyvä kerros hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa E5 Premium 2910 USP 5 CPS ja 15 CPS, ja saadaan kirkaspintaisia päällystettyjä tabletteja (A-10). Läpinäkyvän päällysteen kiinteät aineet on liuotettu puhdistettuun veteen USP triasetiini USP pehmittimenä. Tämä läpinäkyvä kerros antaa tableteille vahvuutta olla turpoamatta kosteisiin olosuhteisiin altistettuna.

15 Lopuksi tabletti vahataan pakkaamista helpottavalla Camauba Wax NF #120 -vahalla, ja saadaan kalvopäällystettyjä 1000 mg:n kolestipolihydrokloriditabletteja (A-11).

KUVAUS B

Kuvaus B tuo esiin vaihtoehtoisen menetelmän valmistaa tämän keksinnön mukaisia 20 kalvopäällysteisiä 1000 mg:n kolestipolihydrokloriditabletteja.

·. . Yhdisteet B-l ja B-2 polymeroidaan ja silloitetaan tavalla, jota kuvaa US-3 803 237, joka on viitteksi oheen liitetty. Saatava materiaali pestään vedellä suhteessa 8 osaa puhdistettua vettä USP per 1 osa saatua materiaalia, kuivataan alle 1 % kosteuteen ja saadaan kolestipolihydrokloridi USP (B-3). (Ks. esim. "pallosmenetelmä", jota ku-25 vaa US-3 803 237). Kolestipolihydrokloridiin USP lisätään vettä suhteesta 5 osaa vettä per 1 osa kolestipolihydrokloridia USP suhteeseen 12 osaa vettä per 1 osa ko-

• I

l lestipolihydrokloridia USP. Suhde 12 osaa puhdistettua vettä USP per yksi osa ko lestipolihydrokloridia USP on suositeltava. Kolestipolihydrokloridi USP ja vesi sekoitetaan sitten ja saadaan kolestipolihydrokloridiliete (B-4). Liete jauhetaan Comit-30 rol-myllyllä ja saadaan jauhettu kolestipolihydrokloridiliete (B-5). Jauhetusta lietteestä otetaan pois vesi Buchnerin suppilolla ja saadaan jauhettu ja kuivattu kolestipolihydrokloridi (B-6). Tämä materiaali kuivataan sitten alustalla 20 kosteuspro-senttiin ja saadaan jauhettu puolikuiva kolestipolihydrokloridi (B-7). (Ks. esim. menetelmä, jota kuvaa WO 89/12452, 28.12.1989). Tämä materiaali pannaan tuote- 9 106843 säiliöön GLATT-leijukerrosprosessoriin. GLATTiin sumutetaan povidoniliuosta ja saadaan povidonipitoisia kolestipolihydrokloridigranuloita (B-8). Näitä granuloita kuivataan GLATT-laitteessa kunnes ulostulolämpötila on noin 60 °C, ja saadaan kuivattuja jauhettuja ja granuloituja povidonipitoisia kolestipolihydrokloridiaggre-5 gaatteja (B-9). Tästä materiaalista hajotetaan sitten keräymät Micropulverizer-jauhi-mella ja 046-seulalla tai jollain muulla sopivalla myllyllä, esimerkiksi Comil-lait-teella kuivattamisen aikana mahdollisesti muodostuneiden aggregaattien hajottamiseksi. Soljumista edistämään ja paakkuuntumista estämään lisätään kolloidista piidioksidia NF ja massan liukasteeksi lisätään magnesiumstearaattia. Saatava materiaali 10 puristetaan tabletiksi Manesty Express D -työstölaitteella ja saadaan puristettuja tabletteja (B-10).

Puristetut tabletit päällystetään tiiviillä kerroksella (B-ll), läpinäkyvällä kerroksella (B-12) ja vahataan, kuten edellä kuvattiin tapauksessa A, ja saadaan kalvopäällys-teisiä 1000 mg:n kolestipolihydrokloriditabletteja (B-13).

15 Kolestipolihydrokloridi on silloitettu polymeeri. Yhdiste turpoaa kolmesta neljään kertaan tilavuutensa vesifaasissa. Jos kolestipolihydrokloridi puristetaan tabletiksi ilman sideainetta, tabletista ei tule tarpeeksi kovaa kestämään päällystämistä ja kuljetusta. Tällaisen tabletin murenevuuden tulee olla alle 0,1 % 15 minuutissa ja tabletin tulee olla paksuudeltaan alle 8,64 mm. Tämän keksinnön mukaisilla tableteilla 20 on yllättäen ja odottamattomasti nämä edulliset ominaisuudet, -kuten jäljempänä esimerkeissä yksityiskohtaisemmin kuvataan.

Seuraavaksi kuvataan suositeltavia toteutusmuotoja.

»

Esimerkki 1

Kolestipolihydrokloridi - 1000 mg:n tabletti (vrt. kuvaus A) 25 1. Vaihe A: 1) Lietteen valmistus (sekoitus - jauhaminen - veden poisto) • < .

• l

Lietteen valmistus:

Kolestipolihydrokloridipalloset 300 kg

Puhdistettu vesi USP 3600 kg 30 SEKOITUS: Sopivassa säiliössä edellä mainittuja sekoitetaan noin 30 minuutista noin 1 tuntiin tai kunnes seos on hydratoitunut.

JAUHAMINEN: Edellä mainitut käsitellään Comitrol 1700 -myllyllä.

10 106843 VEDENPOISTO: Jauhettu materiaali käsitellään Sharple-sentrifugilla. Kokonaissaanto vedenpoiston jälkeen noin 1620 kg (kosteuspitoisuus 82 %).

2. Vaihe B: PVP-lisäys PVP-liuoksen valmistaminen: 5 Povidoni (PVP) 12 kg

Puhdistettu vesi USP · 36 kg VALMISTUS: Edellä mainittuja sekoitetaan sopivassa astiassa kunnes liuos on kirkas.

SEKOITUS: Lisätään Pony-sekoittimeen 405 kg jauhettua kuivattua kolestipolia ja 10 12 kg povidoniliuosta (25 %). Sekoitetaan 5 minuutin ajan.

3. Vaihe C: Kuivaus

Kun käytetään Wyssmont-kuivainta materiaali esikuivatetaan seuraavin parametrein:

1) Sisääntulolämpötila 110 °C

2) Kokonaissyöttöaika 12 tuntia 15 3) Ulosmenolämpötila ei lukemaa 4) Viipymisaika 3 1/2 tuntia 5) Lopullinen kosteus 20 %

Sitten materiaali seulotaan #8 seulalla ja kuivataan seuraavanlaisissa olosuhteissa: «

1) Sisääntulolämpötila 87,78 °C

20 2) Kokonaissyöttöaika 5 tuntia 3) Viipymisaika 1 1/2 tuntia 4) Lopullinen kosteus 0,2 % 5) Vesiliukoinen sisältö 0,1% • .· Inox Vacuum Dryer -kuivainta käytettäessä parametrit ovat:

25 1) Sisääntulolämpötila 120-160 °C

2) Tyhjiö 22-25 millibaaria 3) Lopputuote pidetään alle 50 °C:ssa 4) Päätepistekuivauspainohäviö (LOD) on alle 1 % 106843 π 4. Vaihe D: Aggregaattien hajottaminen (mikrohienonnus)

Erä käsitellään mikrohienontimella (tai muulla sopivalla aggregaattien hajotuslait-teella) kalanruotokuvioisella seulalla, joka on kokoa 046.

5. Vaihe E: Sekoittaminen 5 Viiden kuutiojalan PK-sekoittimeen pannaan:

Kuivattua jauhettua kolestipolihydroldoridia 50 kg

Kabosiliä 250 kg

MagnesiumstearaattiaL 150 kg 10 Sekoitetaan 10 minuuttia ja 3 minuuttia.

6. Vaihe F: Puristaminen

Puristetaan vaiheen 5 seos Manesty Express -laitteella Motrin 800 mg teräasetus D (18,9 x 9,60 mm spesifinen kapseli elliptinen) puristusvoima 3,65-4,56 kg.

Alunperin mitattujen puristettujen tablettien fysikaaliset ominaispiirteet olivat tyy-15 pillisesti seuraavanlaiset (luvut ovat likimääräiset)

Hajoamisaika (6 tablettia) 4 min 53 s

Tabletin paksuus 8,306 mm

Tabletin kovuus 43,7 SCU

: Tabletin paino 1046 mg 20 Murenevuus 0-0,1 % / 15 min 7. Vaihe G: Tiivis päällystekerros

Per tabletti Per 100 kg erä . . 1048 mg puristetut tablettiytimet 103 kg .· _ 15,6 mg selluloosa-asetaattiftalaatti NF 1,544 kg 25 120 mg metyylietyyliketoni 11,88 kg 120 mg SD alkoholi 3A vedetön 11,88 3,12 mg triasetiini USP 308,9 g

Edellä olevat aineosat sekoitetaan sopivassa astiassa kunnes liuos on kirkas ja kok-kareeton. Liuos sumutetaan erän päälle Accela-Cota 48" -laitteella seuraavin para-30 metrein: 12 106843

Sisääntulolämpötila . 15-30 °C

Ulosmenolämpötila a. alussa huoneenlämpö b. aikana huoneenlämpö 5 Sumutusnopeus 430 g/min

Ilmaton (Graco) ruiskupaine 0,912-1,824 kg

Astianopeus 5 rpm 8. Vaihe H: Läpinäkyvä päällyste

Per tabletti Per 100 kg erä 10 1066 mg tiivispäällyst. kolestiditabletit 105 kg 30 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa E5 Premium 5 CPS 2,97 kg 30 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 15 CPS 2,97 kg 12 mg triasetiini USP 1,188 kg 860 mg puhdistettu vesi USP 85,14 kg 15 Sekoitetaan manittuja aineosia kunnes liuos on kirkas.

Liuos sumutetaan erän päälle Accela-Cota 48 " -laitteella seuraavin parametrein:

1. Sisääntulolämpötila 80-85 °C

2. Ulosmenolämpötila

a. alussa 45 °C

20 b. aikana 40-45 °C

3. Ilmahienonnus • a. suutin 34,474 kPa b. sylinteri 48,263 kPa 4. Sumutusnopeus 660 g/min

25 5. Binks Gun Air Spray ruiskusumutussysteemi 4 GUN

6. Hajoamisaika NMT 10 min

Lopullisten kalvopäällysteisten tablettien fysikaaliset ominaisuudet olivat tyypillisesti (luvut ovat likimääräisiä)

Paino 1138 mg 30 Hajoamisaika alle 30 min

Kovuus 60-80 SCU

Paksuus 9,525 mm

Murenevuus 0 % /15 min 13 106843

Esimerkki 2 100 mg:n kolestiditabletit (vrt. kuvaus B)

Kostutetaan 7 kg kolestipolihydrokloridia USP 84 litralla puhdistettua vettä USP sopivassa astiassa ja sekoitetaan dispersioksi. Märkäjauhetaan kolestipolihydroklo-5 ridi Comitrol-myllyllä pienempään hiukkaskokooon. Poistetaan jauhetusta lietteestä vesi Buchner-suppilolla ja pannaan alustoille kuivumaan 20 % kosteuteen. Seuraa-vin koostumuksin ja menetelmin puristetaan tabletiksi, joka voidaan kalvopäällystää.

Kolestipolihydrokloridi, jauhettu (kosteus 2%) 7 kg

Granulointitäyteseosvalmiste: 10 PVP 280 g

Vesi/etanoli, 1/1 1100 g

Liuotetaan PVP veden/alkoholin seokseen samalla sekoittaen. Lisätään tuoteastiaan kolestipolihydrokloridi. Granuloidaan PVP-liuos seuraavin parametrein:

Sisääntulolämpötila 90 °C

15 Ulosmenolämpötila · 40 °C

Sumutusnopeus 8-70 g/min

Loppukuivatus vähintään 50 Celsiusasteen ulosmenolämpötilassa.

Lopullinen sekoitus:

Saadut kolestipolirakeet 1 kg * 20 Kabosil 5 g

Magnesiumstearaatti 3 g

Ohjeet: Sekoitetaan yllä mainittuja aineosia Hobart-sekoittimessa 5 minuutin ajan.

Puristetaan seos tableteiksi Manesty Express -laitteella D-teräasetuksella (18,9 x 9,6 . : mm spesifinen kapseli elliptinen) puristusvoima 3,65-4,56 kg.

25 Alunperin mitattujen puristettujen tablettien fysikaaliset ominaispiirteet olivat tyypillisesti seuraavanlaiset (luvut ovat likimääräiset) 14 106843

Hajoamisaika (6 tablettia) 5 minuuttia

Paino 1056 mg

Kovuus 43,7 SCU

Paksuus 8,356 mm 5 Murenevuus 0 % / 4 min;<0,1 % / 15 min

Tablettien päällystämiseen käytetään jäljempänä esiin tulevan taulukon 3 aineosia.

Päällystämisessä tiiviin kerroksen parametrit ovat (24" Accela-Cota)

Sisääntulolämpötila 15-30 °C

Ulosmenolämpötila 15-30 °C

10 Ilmavirran nopeus : suurin: 20,684 kPa sylinteri: 41,368 kPa

Sumutusnopeus 20-35 rpm

Astianopeus 12-20 rpm Läpinäkyvään kerrokseen käytetään seuraavia parametrejä (24" Accela-Cota)

Sisääntulolämpötila säädetään ylläpitämään ulosmeno- 15 lämpötila

Ulosmenolämpötila 40-50 °C

Ilmavirran nopeus: suurin: 20,684 kPa sylinteri: 41,368 kPa

Astianopeus 12-20 rpm

Binks-ruiskut 1 air Binks ruisku 20 Päällystetyt tabletit vahataan Camauba wax NF -vahalla käsittelyn helpottamiseksi.

Lopullisten päällystettyjen tablettien fysikaaliset ominaisuudet on annettu esimerkissä 1.

Esimerkit 3-18

Muiden tablettien epäonnistuminen 25 Seuraavat esimerkit kuvaavat yrityksiä valmistaa 1000 mg:n kolestiditabletteja, joissa tabletointi ja/tai päällystäminen ei onnistunut. Käytetty koostumus, saavutettu fysikaaliset piirteet ja joissain esimerkeissä myös käytetyt prosessin vaiheet on annettu. Nämä epäonnistumiset kuvaavat yllättäviä ja odottamattomia tuloksia, joihin päästiin tämän keksinnön mukaisilla tableteilla.

15

Esimerkki 3 106846

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg Magnesiumstearaatti 5 kg 5 Aineosat mitataan ja sekoitetaan hyvin Hohart-sekoittimella.

Fysikaaliset piirteet olivat seuraavat (Kilian-puristin)

Paino 1005 mg

Hajoaminen 3 min 55 sek

Kovuus 41,2-44,1 SCU

10 Paksuus 342-372"

Murenevuus 4,92814%

Paine 2006 kg

Esipuristuspaine 182,4 kg

Tableteissa ilmeni murenevuus- ja soluvuusongelmia. Näillä tableteilla ei päästy 15 haluttuun tablettipainoon.

Esimerkki 4

Granulointitäyteaineet olivat:

Povidoni k=30 (PVP) 300 g SD alkoholi 3A vedetön 2000 ml 20 Koostumus oli: : , Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 6 kg

Silikonidioksidi

Magnesiumstearaatti 30 g

Punnitaan kaikki materiaalit. Sekoitetaan täyteaineet ja granuloidaan kolestipoli TK 25 Fielder High Sheer Mixer/Granulator -laitteella. Rakeet (märät) pannaan uuniin 120 . : EF:iin 12-16 tunniksi kunnes ne ovat kuivat. Liukastetaan magnesiumstearaatilla.

·’ - Puristetaan Kilian-puristimella.

Tableteissa ilmeni murenevuus- ja soluvuusongelmia. Näillä tableteilla ei päästy haluttuun tablettipainoon.

16

Esimerkki 5 106846

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg

Magnesiumstearaatti 3 g 5 Avicel PH 102 30 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat (Kilian-puristin):

Paino: 1030 mg

Murenevuus: 0,149 % (huono) Nämä olivat pehmeitä tabletteja, joilla oli huono murenevuus ja soluvuus.

10 Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg

Magnesiumstearaatti 2,5 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat (Kilian-puristin):

Paino: 1002,5 mg 15 Murenevuus: 0,97 % Nämä tabletit eivät olleet tarpeeksi kovia päällystykseen huonojen murenevuusarvo-jen vuoksi.

Esimerkki 7

Koostumus oli: 20 Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 5 kg ; Granulointitäyteaine:

Povidoni (PVP) 300 g

Puhdistettu vesi USP 2000 ml

Sekoitetaan PVP:tä ja vettä kunnes liuos on kirkas. Punnitaan 5 kg kolestipolihyd-25 rokloridia. Pidetään kuumassa Glatt-leijukerroskuivaimessa kunnes päästään 50 as-: teeseen (vasemmalta oikealle taulussa) (ravistusväli: joka 30. sekunti 5 sekunnin -* - ajan)

Sisääntulolämpötila 70 °C

Poistolämpötila 32 °C

30 Poistoilmaflappi 40 %

Sumutusnopeus säädetään sellaiseksi, ettei tuote tartu seinämiin ja suodattuneen.

17 106843

Granulaattia oli vaikea kuivata, ellei granulointiaineena käytetty alkoholia. Esimerkki 8 Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg 5 Magnesiumstearaatti 6 g

Avicel PH 102 100 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat (Kilian-puristin):

Teoreettinen paino: 1100 mg

Todellinen paino 650 mg

10 Kovuus: 42,5 SCU

Paine: 1824 kg

Esipuristus 228 kg

Murenevuus: ei mitattu Näillä tableteilla ei päästy haluttuun tablettipainoon.

15 Esimerkki 9

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg

Magnesiumstearaatti 6 g

Avicel PH 102 10 g : 20 Ainekset seulotaan ja sekoitetaan Hobart-sekoittimessa.

Fysikaaliset ominaisuudet olivat:

Paino: 1016 mg

Kovuus: 26-29 SCU

Murenevuus: 0,128 % (huono) 25 Paine: 912-1870 kg

Esipuristus: 136,8-364,8 kg

Ilmeni murenevuusongelmia koska tabletit olivat liian pehmeitä.

18 106843

Esimerkki 10

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg Avicel PH 102 50 g 5 Magnesiumstearaatti 2,5 g

Ainekset sekoitetaan.

Fysikaaliset ominaisuudet olivat:

Paino: 1052,5 mg

Kovuus: 33-34 SCU

10 Murenevuus: 0,118 % (huono)

Paine: 4000 lbs

Esipuristus: 500 lbs

Tablettien murenevuus oli huono tablettien liiallisen pehmeyden vuoksi.

Esimerkki 11 15 Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 800 g Avicel PH 102 76 g

Magnesiumstearaatti 5 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat (Kilian-puristin): 20 Paino: 1105 mg

Murenevuus: ei mitattavissa Nämä tabletit olivat liian pehmeitä, aivan sienimäisiä, kolestipolimateriaalin kosteuden vuoksi.

»

Esimerkki 12 19 106843

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg

Avicel PH 102 150 g 5 Magnesiumstearaatti 6 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat (Kilian-puristin):

Paino: 1156 mg

Kovuus 36-44 SCU

Murene vuus: huono 10 Paine: 1824 kg

Esipuristus: 25,08 kg Nämä tabletit olivat liian hauraita kestämään käsittelyä päällystysastiassa. Esimerkki 13 Koostumus oli: 15 Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 700 g

Avicel PH 102 70 g

Magnesiumstearaatti 4 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat:

Paino: 1050 mg

* 20 Kovuus: 33,2 SCU

Murenevuus: huono

Esimerkki 14

Koostumus oli: . : Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1 kg - 25 Avicel PH 102 100 g

Magnesiumstearaatti 6 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat:

Paino: 1100 mg

Kovuus: 42,2-42,7 SCU

30 Murenevuus: 0,53 %

Esimerkki 15 2Q 1063«

Koostumus oli: (Kilian-puristin)

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 940 mg

Povidoni (PVP) 60 g 5 Magnesiumstearaatti 2,5 g

Kabosil 4 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat (Kilian-puristin):

Paino: 1006 mg

Tablettien soluvuus oli huono.

10 Esimerkki 16

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1000 g

Povidoni (PVP) 50 g

Kabosil 5 g 15 Magnesiumstearaatti 3 g

Fysikaaliset ominaisuudet olivat: (Kilian-puristin)

Paino: 1158 mg

Disintegraatio: 5 min

Kovuus: 40 S CU

--- 20 Paksuus: 8,814 mm

Murenevuus: keskinkertainen

Esimerkki 17

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1000 g 25 HPMC5CPS 50 g

Avicel PH 102 50 g

Magnesiumstearaatti 3 g 2i 106844

Fysikaaliset ominaisuudet olivat:

Paino: 1103 mg

Paksuus: 9,042 mm

Murenevuus: huono 5 Esimerkki 18

Koostumus oli:

Kolestipolihydrokloridi (jauhettu) 1000 g Povidoni (PVP) 4 %

Chilsonator 45,6 kg ja #8 seula 10 Chilsonate- ja Fitzmill-käsittely. Puristetaan punnitusta varten.

Fysikaaliset ominaisuudet olivat:

Paino: 1040 mg

Kovuus: 37-40 SCU

Paksuus: 8,788 mm 15 Murenevuus: huono

Taulukko 1

Keksinnön mukaisella mene- Aiemmat alan puristetut tabletit telmällä valmistetut puristetut __tabletit__ . Tablettikoko 19,126 mm x 9,703 mm x 19,304 mm x 9,830 mm x __8,382 mm__9,474 mm_

Tabletin kovuus > 40 SCU__< 40 SCU _

Murenevuus__0-0,1 %/ 15 min__0,4 %_

Hajoamisaika__Alle 5 minuuttia 6 min 50 s_ <

Taulukko 2 22 106845

Keksinnön mukainen menetelmä__Alan aiempi menetelmä_ Märkägranulointimenetelmä bulkkilääkeval- Suora tablettiaineosien puristaminen mistuksessa povidonin lisäämiseksi sideai- neeksi__

Yksivaiheinen kuivaus Wyssmont- tai Inox Kaksivaiheinen kuivaus alustakuivai-Vacuum -kuivaimella mella_

Taulukko 3

Tablettien päällystämiseen käytetyt aineosat (esimerkki 2) 5

PER TABLETTI___PER 10 KG TABLETTEJA

15,6 mg__Selluloosa-asetaattiftalaatti__163 g_ 120 mg__Asetoni tai metyylietyyliketoni 1,26 kg_ 3,12 mg__Triasetiim USP__32, 7 g_ 120 mg__SD alkoholi 3 A vedetön__1,26 kg_ 30 mg__HPMC E5 PREMIUM 5 CPS 314 g_ 30 mg__HPMC 15 CPS__314 g_ 12 mg__Triasetiini USP__125,8 g_ 860 mg Puhdistettu vesi USP 9 kg

KUVAUS A

DIETYLEENITRIAMIINI A-l 23 106843 + l-KLOORI-2,3-EPOKSIPROPAANI (HYDROKLORIDI) A-2

5 ^ KOLESTIPOLIPOLYMEROINTI

^ KOLESTIPOLISILLOITUS

^ KOLESTIPOLI-HC1 VESILIUKOISTEN PESU (+H20 SUHTEESEEN 12/1) KOLESTIPOLI-HC1-LIETE A-3

Ί' COMITROL-JAUHATUS

10 JAUHETTU KOLESTIPOLI-HC1-LIETE (KOSTEUS 92 %) A-4

^ VEDENPOISTO

JAUHETTU KUIVATTU KOLESTIPOLI-HC1 (KOSTEUS 80 %) A-5

^ LISÄTÄÄN POVTDONI

JAUHETTU KUIVATTU KOLESTIPOLIHCL JA POVIDONI A-6 15 ^ (WYSSMONT tai INOX VACUUM KUIVAIN) KUIVATTU JAUHETTU KOLESTIPOLI A-7 HC1-AGGREGAATIT JA POVIDONI (KOSTEUS ALLE 1 %) ^ GRANULA-AGGREGAATTIEN HAJOTTAMINEN (MICROPULVERIZER TAI COMIL)

20 ^ SEKOITETAAN KABOSILIN JA MG STEARAATIN KANSSA

^ TABLETIN PURISTUS D TERÄASETUS (3,65-4,56 kg PURISTUSVOIMA) PURISTETUT TABLETIT A-8 'l' TIIVIIN KERROKSEN LISÄÄMINEN (CAP/SD ALKOHOLI 3 A VEDETÖN + MEK) ! 25 TIIVISPÄÄLLYSTEISET TABLETIT A-9 i LÄPINÄKYVÄ KERROS (VESIPITOINEN/HPMC) KIRKASPÄÄLLYSTEISET TABLETIT A-10 ^ VAHAUS (KARNAUB A-VAHA) KALVOPÄÄLLYSTEISET TABLETIT A-ll

KUVAUS B

DIETYLEENITRIAMIINI B-l 24 106843 + 1 -KLOORI-2,3 -EPOKSIPROPONI (HYDROKLORIDI) B-2

5 ^ KOLESTIPOLIPOLYMEROINTI

^ KOLESTIPOLISILLOITUS

^ KOLESTIPOLI-HC1 VESILIUKOISTEN PESU (+H20 SUHTEESEEN 8/1)

^ KUIVAUS ALLE 1 % KOSTEUTEEN

KOLESTIPOLI-HC1USP B-3

10 ^ + LISÄTÄÄN H20 (12:1) SEKOITETAAN

KOLESTIPOLI-HC1-LIETE B-4

^ COMITROL JAUHATUS

JAUHETTU KOLESTIPOLI-HC1-LIETE B-5

^ VEDENPOISTO

15 JAUHETTU KUIVATTU KOLESTIPOLI-HC1 B-6

^ ALUSTAKUIVATUS

JAUHETTU PUOLIKUIVA KOLESTIPOLIHCL B-7 ^ GLATT-GRANULOINTIPOVIDONIN KANSSA POVIDONIPITOISET KOLESTIPOLI-HC1-RAKEET B-8

20 ^ GLATT-KUIVAUKSEN TÄYDENTÄMINEN

POVIDONIPITOISET KUIVATUT JAUHETUT GRANULOIDUT KOLESTIPOLI-HC1-AGGREGAATIT B-9 ^ GRANULOIDEN DEAGGREGOINTI (MICROPULVERIZER TAI COMIL) ^ SEKOITETAAN KABOSILIN + MAGNESIUMSTEARAATIN KANSSA : 25 ^ PURISTAMINEN (MANESTY EXPRESS) PURISTETUT TABLETIT B-10 ^ TIIVIIN KERROKSEN LISÄÄMINEN (CAP/SD ALKOHOLI 3A VEDETÖN + MEK) TIIVISPÄÄLLYSTEISET TABLETIT B-11 . 30 ^ LÄPINÄKYVÄ KERROS (VESIPITOINEN/HPMC) .. KIRKASPÄÄLLYSTEISET TABLETIT B-12 ^ VAHAUS (KARNAUB A-VAHA) KALVOPÄÄLLYSTEISET TABLETIT B-13

Claims

25 106843 . 1. Menetelmä kolestipolihydrokloriditabletin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että povidonia lisätään hienoksi jauhetun kolestipolihydroldoridin lietteeseen, josta on poistettu vesi, saatu seos kuivataan, kuivattu aines hienonnetaan, kolloidista piidi-5 oksidia ja magnesiumstearaattia lisätään hienonnettuun ainekseen ja saatu seos puristetaan tabletiksi, jolla on seuraavanlaiset fysikaaliset tunnuspiirteet: Kovuus: 40-75 SCU Paksuus: 5,08-8,64 mm Murenevuus: 0-0,1 % / 15 minuuttia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistettavalla tabletilla on myös seuraavat tunnuspiirteet: Tabletin paino: 1017-1079 mg Hajoamisaika: alle 5 minuuttia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä 15 valmistettu tabletti sisältää noin 1000 mg kolestipolihydrokloridia, joka tabletti painaa noin 1048 mg, sen kovuus on 40-50 SCU ja paksuus 8,13-8,64 mm.
4. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistettu tabletti sisältää 10-200 mg povidonia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä . 20 valmistettu tabletti sisältää noin 40 mg povidonia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistettu tabletti sisältää noin 1000 mg kolestipolihydrokloridia, 10-200 mg povidonia, 1-50 mg kolloidista piidioksidia ja 1-30 mg magnesiumstearaattia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä 25 valmistettu tabletti sisältää 40-50 mg povidonia, 5-10 mg kolloidista piidioksidia ja 2,5-3,5 mg magnesiumstearaattia. 1 2 3 Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä 2 valmistettu tabletti sisältää noin 40 mg povidonia, noin 5 mg kolloidista piidioksidia 3 ja noin 3 mg magnesiumstearaattia. 106843
9. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetussa tabletissa on lisäksi tiivis kerros, joka sisältää sellu-loosa-asetaattiftalaattia ja triasetiinia.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu tiivis 5 kerros sisältää 2-100 mg selluloosa-asetaattiftalaattiaja 0,5-20 mg triasetiinia.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu tiivis kerros sisältää noin 15,6 mg selluloosa-asetaattiftalaattia ja noin 3,12 mg triasetiinia.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 9-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10 menetelmällä valmistettu tabletti sisältää myös läpinäkyvän kerroksen, jossa on hyd- roksipropyylimetyyliselluloosaa j a triasetiinia.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistettu tabletti sisältää 5-100 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 E5 Premium USP 5 CPS, 5-100 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 USP 15
15 CPS ja 2-80 mg triasetiinia.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistettu tabletti sisältää noin 30 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 E5 Premium USP 5 CPS, noin 30 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 USP 15 CPS ja noin 12 mg triasetiinia.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä : valmistetulla tabletilla on seuraavanlaiset fysikaaliset tunnuspiirteet: T abletin paino 1100-1230 mg Hajoamisaika: alle 30 minuuttia Kovuus: yli 60 SCU
25 Paksuus: 5,08-10,16 mm Murenevuus: 0-0,1 %/15 minuuttia. 1 30 Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetun tabletin paino on noin 1138 mg, kovuus 60-80 SCU, paksuus noin 9,52 mm ja murenevuus noin 0 % / 15 minuutttia. 2i 106843 > 1. Förfarande för framställning av en kolestipolhydrokloridtablett, kännetecknat av att povidon sättes tili en avvattnad uppslamning av fmmald kolestipolhydro-i klorid, den resulterande blandningen torkas, det torkade materialet deaggregeras, 5 kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat sättes tili det deaggregerade materialet och den resulterade blandningen pressas tili en tablett, vilken har följande fysika-liska kännetecken: Härdhet: 40-75 SCU Tjocklek: 5,08-8,64 mm
10 Friabilitet: 0-0,1 %/ 15 minuter.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att en tablett som framställs med förfarandet har även följande kännetecken: Tablettvikt: 1017-1079 mg
15 Upplösningstid: kortare än 5 minuter.
3. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att en tablett framställd med förfarandet innefattar ca 1000 mg kolestipolhydroklorid, varvid tablettvikten är ca 1 048 mg, härdheten är 40-50 SCU och tjockleken 8,13-8,64 mm.
4. Förfarande enligt nägot av foregäende patentkrav, kännetecknat av att en tab-20 lett framställd med förfarandet innefattar 10-200 mg povidon. : 5. Förfarande enligt patentkrav 4, kännetecknat av att en tablett framställd med förfarandet innefattar ca 40 mg povidon.
6. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att en tablett framställd med förfarandet innefattar ca 1000 mg kolestipolhydroklorid, 10-200 mg povidon, 1- 25 50 mg kolloidal kiseldioxid och 1-30 mg magnesiumstearat.
7. Förfarande enligt patentkrav 6, kännetecknat av att en tablett framställd med förfarandet innefattar 40-50 mg povidon, 5-10 mg kolloidal kiseldioxid och 2,5- 3,5 mg magnesiumstearat. 1 2 3 Förfarande enligt patentkrav 7, kännetecknat av att en tablett framställd med 2 30 förfarandet innefattar ca 40 mg povidon, ca 5 mg kolloidal kiseldioxid och ca 3 mg 3 / . magnesiumstearat. * 1068«
9. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, kännetecknat av att en tab-lett framställd med forfarandet dessutom har ett förslutande skikt innefattande cellu-losaacetatftalat och triacetin.
10. Förfarande enligt patentkrav 9, kännetecknat av att det nämnda förslutande 5 skiktet innefattar 2-100 mg cellulosaacetatftalat och 0,5-20 mg triacetin.
11. Förfarande enligt patentkrav 10, kännetecknat av att det nämnda förslutande skiktet innefattar ca 15,6 mg cellulosaacetatftalat och ca 3,12 mg triacetin.
12. Förfarande enligt nägot av patentkraven 9-11, kännetecknat av att en tablett framställd med forfarandet dessutom har ett genomskinligt skikt innefattande hyd- 10 roxipropylmetylcellulosa och triacetin.
13. Förfarande enligt patentkrav 12, kännetecknat av att en tablett framställd med forfarandet innefattar 5-100 mg hydroxipropylmetylcellulosa 2910 E5 Premium USP 5 CPS, 5-100 mg hydroxipropylmetylcellulosa 2910 USP 15 CPS och 2-80 mg triacetin. 15 14. Förfarande enligt patentkrav 13, kännetecknat av att en tablett framställd med forfarandet innefattar ca 30 mg hydroxipropylmetylcellulosa 2910 E5 Premium USP 5 CPS, ca 30 mg hydroxipropylmetylcellulosa 2910 USP 15 CPS och ca 12 mg triacetin.
15. Förfarande enligt patentkrav 14, kännetecknat av att en tablett framställd med 20 forfarandet har följande fysikaliska kännetecken: Tablettvikt: 1100-1230 mg Upplösningstid: kortare än 30 minuter Härdhet: högre än 60 S CU Tjocklek: 5,08-10,16 mm
25 Friabilitet: 0-0,1 %/15 minuter. 1 Förfarande enligt patentkrav 15, kännetecknat av att en tablett framställd med forfarandet väger ca 1138 mg, härdheten är 60-80 SCU, tjockleken är ca 9,52 mm och friabiliteten ca 0 % /15 minuter.