FI96274B - Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja - Google Patents
Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja Download PDFInfo
- Publication number
- FI96274B FI96274B FI910263A FI910263A FI96274B FI 96274 B FI96274 B FI 96274B FI 910263 A FI910263 A FI 910263A FI 910263 A FI910263 A FI 910263A FI 96274 B FI96274 B FI 96274B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pimobendan
- citric acid
- minutes
- tablets
- granules
- Prior art date
Links
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229910002014 Aerosil® 130 Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000113 methacrylic resin Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4,5-dihydro- [2- (4-methoxyphenyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -5-methyl-3 (2H) -pyridazinone Chemical compound 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
96274
Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja -Förfarande för framställning av orala läkemedelsformer av pimobendan.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa oraalisesti annettavia pimobendaanin lääkeainemuotoja. Pimobendaani on 4,5-dihyd-ro-[2-(4-metoksifenyyli)-lH-bentsimidatsol-5-yyli]-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, (EP 08 391); pimobendaani on kardiotoni-nen, verenpainetta alentava ja antitromboottinen aine.
Päinvastoin kuin muilla mainitussa EP-julkaisussa kuvatuilla, rakenteeltaan poikkeavilla aineilla, tapahtuu pimobendaanin resorptiossa oraalisesti annettaessa voimakkaita vaihteluja samalla henkilöllä ja eri henkilöiden kesken, jos tehoaine on työstetty sinänsä tunnetuiksi tai tavanomaisiksi, oraalisesti annettaviksi lääkeainemuodoiksi. Tämä johtuu siitä, että pimo-bendaanille on tunnusomaista alhainen liukoisuus vesipitoiseen ympäristöön ja liukoisuuden erittäin voimakas riippuvuus pH-arvosta.
Käytetystä puskurisysteemistä riippuen veteen liukenee pH-alueella 1-3 noin 100 - 300 mg/1 (vastaa 0,01 - 0,03-pro-senttista liuosta), mutta pH-arvossa 5 vain noin 1 mg/1 (vastaa 0,0001-prosenttista liuosta tai yhtä ppm).
Ihmisillä suoritetuissa in vivo-kokeissa, joissa pimobendaani oli täytetty kovagelatiinikapseleihin, pimobendaanin verenkuva ei yhdellä koehenkilöllä heilahdellut, toisella koehenkilöllä se heilahteli hyvin vähän, kolmannella enemmän, mutta kokonaisuutena kuitenkin henkilöiden välillä erittäin paljon ja oli myös liian alhainen. Tämä epätyydyttävä resorptoituminen voidaan oleellisesti selittää pimobendaanin liukoisuuden suurella pH-riippuvuudella vesipitoiseen ympäristöön ja koehenkilöiden vaihtelevilla pH-olosuhteilla maha-suolikanavassa. Tunnettua on, että mahanesteen pH-arvo, erityisesti paastoavilla potilailla, voi heilahdella välillä 1 ja 6. Potilailla, 96274 2 jotka eivät paastoa, se on useammin välillä 3 ja 5 kuin välillä 1 - 2.
Näin ollen oli lähellä ajatus nostaa pimobendaanin liukoisuutta antamalla samanaikaisesti happoa. In vitro-kokeet kuitenkin osoittivat, että pimobendaania liukenee 0,1 N suolahappoon (pH-arvo 1,1) vain 100 mg/1 (vastaa 0,01-prosenttista liuosta). Fumaarihappolluokseen, jonka pH-arvo on 2,27, liukenee vain 50 mg/1 (vastaa 0,005-prosenttista liuosta), 20-prosent-tiseen (paino-%) viinihappoliuokseen, jonka pH-arvo on 1,2, liukenee 960 mg/1 (vastaa 0,096-prosenttista liuosta), 40-pro-senttiseen viinihappoliuokseen, jonka pH-arvo on 0,7, liukenee vain 3,9 g/1 (vastaa 0,39-prosenttista liuosta). Mitkään näistä arvoista eivät riitä, tai tarvittava happolisäys ei enää ole käytännöllinen, liuottamaan tehoainetta riittävän määrän ja siten takaamaan varman resorption, edes silloin, kun näitä happoja annetaan samanaikaisesti vastaava määrä oraalisesti yhdessä tehoaineen kanssa.
Nyt on yllättäen onnistuttu hoitamaan alhainen liukoisuus ja siitä johtuva pimobendaanin liukoisuuden voimakas riippuvuus pH-arvosta ja mahdollistamaan erittäin hyvä, tasaisena pysyvä resorptio myös maha-suoli-kanavan voimakkaissa pH-vaihteluissa siten, että pimobendaani sekoitetaan tehokkaasti sitruunahapon kanssa enintään painosuhteessa 1:5 tai pienemmässä ja sen jälkeen työstetään tavanomaisten apuaineiden kanssa oraalisesti annettaviksi jauheiksi, pelleteiksi tai granulaatiksi. Granulaatti, jauhe tai pelletit voidaan myös puristaa vastaavien apuaineiden kanssa tableteiksi, jotka haluttaessa varustetaan maun peittävällä päällysteellä.
1 Sitruunahappo on turvallinen ja hyvin siedettävissä oleva apu aine, joka lisää pimobendaanin liukoisuutta kertoimella 100 keinotekoiseen mahanesteeseen (pH 1,2) verrattuna. Siten pimobendaania liukenee litraa kohti 7,6 g/1 20 paino-% sitruuna-happoa sisältävään vesiliuokseen, jonka pH on 1,4, ja jopa 3 96274 12,1 g 40 paino-% sitruunahappoa sisältävään vesiliuokseen, jonka pH on 1,0. Nämä liuenneet pimobendaanimäärät riittävät varmistamaan riittävän tehoaineen resorption myös potilailla, joilla tavanomaisten, pimobendaania sisältävien valmistemuotojen oraalisen antamisen jälkeen ei esiinny lainkaan verenkuva-arvoja tai nämä ovat erittäin alhaisia taikka myös voimakkaasti heilahtelevia.
Sitruunahappo on vaikeasti työstettävissä kiinteisiin antomuo-toihin. Jotta vältettäisiin pimobendaani muodostamasta suolaa sitruunahapon kanssa ja siten formulaation hygroskooppisuuden kasvu, ensiksi tulee mieleen tehoaineen ja hapon valmistaminen kahdessa erillisessä granulaatissa. Tällöin on kuitenkin osoittautunut (kuten tässä on osoitettu esimerkeissä Ib - id ja 2a), että tällä tavoin erotettaessa sitruunahappo kykenee vain epätäydellisesti toteuttamaan liukenemista parantavan vaikutuksensa. Nyttemmin on kuitenkin havaittu, että vähäisiä sitruunahappomääriä sisältäviä antomuotoja, jotka mahdollistavat riittävän liukenemisen ja riittävän verenkuvan, on mahdollista saada sekoittamalla pimobendaani hyvin sitruunahapon kanssa, jolloin muodostuu jauheseos, joka tämän jälkeen työstetään granulaatiksi, pelletiksi tai tableteiksi. Teknillisesti tämä voidaan toteuttaa esimerkiksi vedettömällä rakeistuk-sella, esimerkiksi rakeistamalla alkoholin kanssa tai myös käyttämällä vastaavaa rakeistusmenetelmää, joka mahdollistaa tarkalleen annostellun rakeistusnesteen lisäyksen ja tämän kanssa samanaikaisen kuivauksen. Toinen mahdollisuus on valmistaa granulaatti kuivarakeistamalla, joka sekoittaa tehoaineen ja sitruunahapon hyvin keskenään. Sitruunahapon hygroskooppisten ominaisuuksien vuoksi on tällöin huomattava, että valmistemuodot hajoavat nopeasti vapautumisympäristössä; tablettien tapauksessa tähän vaikutetaan lisäämällä tehostus-aineita, esimerkiksi Amberlite IRP 88-hartsia (metakryylihart-si, jossa on vaihtumiskykyinen protoni), Crospovidonea (risti-sillastettu polyvinyylipyrrolidoni) ja mikrokiteistä selluloosaa, jotka samanaikaisesti parantavat sitruunahapon huonoja puristusominaisuuksia.
96274 4
Pimobendaanin painosuhde sitruunahappoon on suositellusti välillä 1:10 ja 1:20. Valmistettujen antomuotojen nieltävyys asettaa ylärajan.
Sitruunahapon lisäämisestä johtuva verenkuva-arvojen voimakkaan vaihtelun (samalla henkilöllä ja eri henkilöiden välillä) estyminen voidaan selittää seuraavasti: Kun tehoaineen ja sitruunahapon perinpohjainen seos tulee kosketukseen mahanesteen kanssa, sitruunahapon suuren liukenemisnopeuden vuoksi partikkelin ympärille syntyy hapan mikropallonen. Tämä mikro-pallonen on aina hapan maha-suoli-nesteen pH-arvosta riippumatta ja varmistaa, että hienojakoista tehoainetta on varmasti liuennut ja että sitä on siten esteettä käytettävissä resorptioon .
pH-arvoille välillä 1 ja 6 voidaan liukoisuustestillä osoittaa, että tehoaine liukenee tästä perinpohjaisesta seoksesta käytännöllisesti katsoen pH-arvosta riippumattomasti. Tämän lisäksi tehoaine muodostaa vielä sitruunahapon kanssa tuntikausia stabiileja, ylikyllästettyjä liuoksia. Näin voidaan jokaisessa tapauksessa taata korkea resorptioaste, myös potilailla, joiden maha-suoli-nesteellä on epänormaalin korkeita pH-arvoja. Monista tähän tarkoitukseen tutkituista hapoista sitruunahapolla on odottamaton erityisasema; happona toimimi-sensa lisäksi se toimii liuentavana aineena ja samanaikaisesti aikaansaadun tehoaineliuoksen stabilointiaineena. Tärkeä edellytys sille, että tehoaine saadaan liukenemaan riippumatta paikallisesta fysiologisesta pH-arvosta, on pimobendaanin perinpohjainen sekoittaminen sitruunahapon kanssa. Tämä edellyttää sitä, että molemmat aineet ovat jauhemaisia tai ne ovat hyvin pieninä kiteinä niin, että ne ovat toisiinsa kosketuksessa suurella pinnalla.
Koiralla suoritetut kokeet, joissa annettiin oraalisesti 5 mg pimobendaania sisältävää esimerkin la muotoa ja 5 mg pimoben-daania ja 50 mg sitruunahappoa sisältävää esimerkin Ib muotoa, osoittivat, että pimobendaanin plasmakuva oli lähes kolminker-
I Il l· Hill l.l t II
φ 5 96274 taistunut sitruunahappoa sisältävällä muodolla verrattuna sitruunahapottomaan muotoon. Kokeet suoritettiin kulloinkin 5 koe-eläimellä. Tällöin saadut keskiarvolliset käyrän arvot on esitetty kuvioissa 1 ja 2. Plasmapeilin arvot on tällöin annettu nanogrammoina millilitraa kohti aikaa vasten.
11 koehenkilöllä suoritetut ihmiskokeet, joissa käytettiin esimerkkien 3b ja 3c mukaisia oraalisia pimobendaanimuotoja (kapselit), saatiin kuviossa 3 esitetty keskimääräinen plas-makuvakäyrä. Maksimit ovat 1 - 1,5 tuntia applikoinnin jälkeen, Esimerkkien 3b ja 3c mukaisten kapseliformulaatioiden lisäksi tutkittiin kulloinkin 11 koehenkilöllä plasmakuvat esimerkin 2b mukaisella tablettimuodolla ja esimerkin 4 kap-selimuodolla. Tällöin osoittautui, että esimerkin 2b mukaiset tabletit, joissa oli vain 50 mg sitruunahappoa, olivat bioek-vivalentteja esimerkin 4 mukaisen kapseliformulaation kanssa, jossa oli 209 mg sitruunahappoa. Plasmakuvan arvot saatiin korkeapainenestekromatograafisillä menetelmillä, jolloin saatiin kuviossa 4 annetut plasmakuvan keskimääräiset käyrät (keskiarvot ± standardipoikkeamat).
Vertailuna annettiin oraalisesti esimerkin 3a mukaista tablet-tiformulaatiota, so. sitruunahappoa sisältämätöntä formulaa-tiota. Tällöin saatiin kuviossa 5a - c esitetyt kolmen koehenkilön plasmakuvien käyrät. Kun kuvioita 5a - 5c verrataan kuvioon 4, voidaan selvästi havaita sitruunahappomuodon, jolle ominaista on plasmakuvan vähäiset vaihtelut, paremmuus sitruunahappoa sisältämättömään muotoon verrattuna.
Itsestään on selvää, että sama tulos saadaan käyttämällä pimo-bendaanin asemesta myös jotakin sen mahdollista enantiomeeriä.
Esillä olevan keksinnön kohdetta on esimerkkimäisesti selvennetty tarkemmin seuraavien oraalista valmistemuotoa koskevien esimerkkien avulla. Näissä 96274 6
Amberlite IRP 88 = Metakryylihartsi, jossa vaihtokelpoinen H+
Kollidon 25 = Polyvinyylipyrrolidoni, keskimääräinen molekyylipaino 29 000
Avicel = Mikrokiteinen selluloosa
Polyplasdone XL = Ristisillastettu polyvinyylipyrrolidoni = polyvinyylipolypyrrolidoni
Compritol 888 = Glyseriinomonobehenaatti
Tween 80 = Polyoksietyleeni-(20)-sorbitaanimono- oleaatti
Explotab = Natriumkarboksimetyylitärkkelys
Aerosil 130 V = Suuridispersinen, röntgenamorfinen pii dioksidi .
Esimerkki 1
Tabletit, noissa 5 ma pimobendaania a.) Tabletit ilman sitruunahappoa Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Mikrokiteinen selluloosa 58,0 (3) Kalsiumfosfaatti, sek. 72,0 (4) Maissitärkkelys 54,0 (5) Amberlite IRP 88 10,0 (6) Magnesiumstearaatti 1,0 200,0 7 96274
Valmistus :
Osa maissitärkkelyksestä liuotetaan lämmittämällä veteen ja tämän kanssa rakeistetaan komponenttien (1) - (4) seos. Aineet (5) ja (6) sekoitetaan mukaan kuivattuun granulaattiin. Valmiista seoksesta puristetaan tabletteja, joiden halkaisija on 8 mm ja paino 200 mg.
Liukenemisnopeuden määrittäminen:
Standardin USP XXIII mukainen Paddle-menetelmä, 150 kierr./min., Mcllvaine-puskurissa, pH 5,5. x kulloinkin 3 yksittäisestä määrityksestä.
Tulokset: Pimobendaanista liukenee: 5 minuutin kuluttua: 8,5 % 10 minuutin kuluttua: 10,2 % 15 minuutin kuluttua: 10,7 % 20 minuutin kuluttua: 10,8 % 30 minuutin kuluttua: 10,8 %.
b.) Tabletit, joissa 50 ma sitruunahappoa
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 50,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 42,0 (4) Kollidon 25 0,5 (5) Kalsiumfosfaatti, sek. 52,0 (6) Maissitärkkelys 39,5 (7) Amberlite IRP 88 10,0 , (8) Magnesiumstearaatti 1,0 200,0
Valmistus:
Osa maissitärkkelyksestä liuotetaan lämmittämällä veteen ja tämän kanssa rakeistetaan (1), osa komponentista (3), (5) 96274 8 ja osa komponentista (6). (2) ja loput aineista (3) ja (6) rakeistetaan komponentin (4) vesiliuoksen kanssa. Granulaatit kuivataan ja sekoitetaan keskenään. Aineet (7) ja (8) sekoitetaan mukaan kuivattujen granulaattien seokseen = loppuseos. Jälkimmäinen puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on 8 mm ja paino 200 mg.
Huom.:
Valmistuksen helpottamista varten tehoaine ja happo ovat eri granulaateissa, jotka kuitenkin sekoitetaan keskenään.
Liukenemisnopeuden määritys: kuten esimerkissä la.
Tulokset: Pimobendaanista liukenee: 5 minuutin kuluttua: 7,7 % 10 minuutin kuluttua: 19,2 % 15 minuutin kuluttua: 34 % 20 minuutin kuluttua: 40,6 % 30 minuutin kuluttua: 43 %.
c.) Tabletit, noissa 103 ma sitruunahappoa
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 103,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 35,0 (4) Kollidon 25 1,0 (5) Kalsiumfosfaatti, sek. 31,5 (6) Maissitärkkelys 81,5 , (7) Amberlite IRP 88 10,0 (8) Magnesiumstearaatti 3.0 270,0
Valmistus:
Analogisesti esimerkin Ib kanssa.
9 96274
Tabletit: halkaisija 9 mm, jolloin paino 270 mg.
Huom.:
Valmistamisen helpottamista varten tehoaine ja happo ovat eri granulaateissa, jotka kuitenkin sekoitetaan keskenään.
d.) Tabletit, joissa 206 mg sitruunahappoa
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 206,0 (3) Avicel 50,0 (4) Kollidon 25 2,0 (5) Kalsiumfosfaatti, sek. 63,0 (6) Maissitärkkelys 46,0 (7) Amberlite IRP 88 20,0 (8) Magnesiumstearaatti 3,0 395,0
Valmistus:
Analogisesti esimerkin Ib kanssa.
Tabletit: halkaisija 11 mm, jolloin paino 395 mg.
Huom.:
Valmistamisen helpottamista varten ovat tehoaine ja happo eri granulaateissa, jotka kuitenkin sekoitetaan keskenään.
Liukenemisnopeuden määritys: esimerkin la mukaisesti.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 5 minuutin kuluttua: 23,8 % 10 minuutin kuluttua: 59 % 15 minuutin kuluttua: 67 % 30 minuutin kuluttua: 69 %.
Tabletit, joissa 2,5 mg oimobendaania 96274 10
Esimerkki 2 a.) Tabletit, joissa 103 ma sitruunahappoa
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Maissitärkkelys 23,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 26,0 (4) Kalsiumfosfaatti, vedetön 31,5 (5) Polyplasdone XL 59,0 (6) Sitruunahappo, hienoksi jauhettu (anhydro) 103,0 (7) Compritol 888 5.0 250,0
Valmistus:
Aineet (1) - (4) rakeistetaan tärkkelyksen vesiliuoksen kanssa. Tabletin muut komponentit sekoitetaan kuivattuun granu-laattiin = loppuseos. Tästä puristetaan tabletteja, joiden halkaisija on 9 mm ja paino 250 mg.
Huom.:
Valmistamisen helpottamista varten ovat tehoaine ja happo toisistaan erillään, mutta myöhemmin ne sekoitetaan keskenään.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 5 minuutin kuluttua: 18,7 % 10 minuutin kuluttua: 20,5 % 20 minuutin kuluttua: 21,8 % 30 minuutin kuluttua; 22,2 % 60 minuutin kuluttua; 22,7 %.
11 96274 b. Tabletit, joissa 50 τηα sitruunahappoa Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Sitruunahappo, jauhem., vedetön 50,0 (3) Avicel PH 101 13,0 (4) Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön 15,0 (5) Maissitärkkelys, kuivaamaton 6,0 (6) Kollidon 25 0,5 (7) Polyvinyylipyrrolidoni, liukenematon 59,0 (8) Compritol 888 3,0 (9) Magnesiumstearaatti 1.0 150,0
Valmistus: (6) liuotetaan etanoliin ja tämän kanssa rakeistetaan komponenttien (1) - (5) seos. Aineet (7) - (9) sekoitetaan kuivattuun granulaattiin = puristusvalmis seos. Jälkimmäinen puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on 8 mm.
Huom.:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä samassa granulaatissa.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 15 minuutin jälkeen: 71,1 % 30 minuutin jälkeen: 85 %.
Kapselit, joissa 5 ma pimobendaan-ia 96274 12
Esimerkki 3 a. ) Kapselit ilman sitruunahappoa
Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg)
Pimobendaani 5,0
Maitosokeri 90,25
Maissitärkkelys 36,0
Tween 80 0,5
Explotab 8,0
Magnesiumstearaatti 0.25 140,0
Valmistus:
Yksittäiset jauheet sekoitetaan keskenään tehokkaasti ja täytetään koon n:o 4 kovagelatiinikapseleihin (140 mg/kapseli).
b. ) Kapselit, joissa 230 mg sitruunahappoa Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 230,45 (3) Kollidon 25 3,78 (4) Magnesiumtearaatti 0,77 240,00 mg
Valmistus: (1) ja (2) sekoitetaan keskenään tehokkaasti ja rakeistetaan komponentin (3) alkoholiliuoksen kanssa. Aine (4) sekoitetaan kuivattuun granulaattiin. Näin saatu loppuseos täytetään koon n:o 1 kovagelatiinikapseleihin (240 mg/kapseli).
13 96274
Huom.:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä ja samassa granulaatissa. Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti. Tulokset:
Pimobendaania liukenee 5 minuutin jälkeen: 100 %.
c.) Kapselit, noissa 207 mg sitruunahappoa Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg) (1) Pimobendaani, hienoksi jauhettu 5,0 (2) Sitruunahappo 206,5 (3) Mikrokiteinen selluloosa 40,0 (4) Aerosil 130 V 11,0 (5) Kollidon 25 4,0 (6) Magnesiumstearaatti 1.5 268,0
Valmistus: (1) hierretään komponentin (2) kanssa. (3) ja (4) sekoitetaan hierteeseen. Seos rakeistetaan komponentin (5) alkoholiliuok-sen kanssa. Aine (6) sekoitetaan kuivattuun granulaattiin. Valmis seos täytetään koon n:o 1 kapseleihin (268 mg/kapseli).
Huom.:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä ja samassa granulaatissa. Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.
14
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 96274 5 minuutin jälkeen: 84,1 % 10 minuutin jälkeen: 90,2 % 15 minuutin jälkeen: 91,7 % 30 minuutin jälkeen: 92,5 %.
Esimerkki 4
Kapselit, joissa 2,5 mg pimobendaania Kapselit, joissa 209 ma sitruunahappoa Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Sitruunahappo, jauhem. 209,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 40,0 (4) Piidioksidi 11,0 (5) Polyvinyylipyrrolidoni 4,0 (6) Magnesiumstearaatti 1,5 268,0
Valmistus:
Esimerkin 3c mukaisesti.
Huom.:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä ja samassa granulaatissa.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 15 minuutin jälkeen: 96,5 % 30 minuutin jälkeen: 99,1 %.
Esimerkki 5 15 96274
Kalvotalbetit, joissa 2,5 mg pimobendaania Tabletit, noissa 50 ma sitruunahappoa Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Sitruunahappo jauhem., vedetön 50,0 (3) Avicel PH 101 13,0 (4) Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön 15,0 (5) Maissitärkkelys, kuivaamaton 6,0 (6) Kollidon 25 0,5 (7) Polyvinyylipyrrolidoni, liukenematon 509,0 (8) Compritol 888 3,0 (9) Magnesiumstearaatti 1.0 150,0
Valmistus:
Valmistus tapahtuu esimerkissä 2b kuvatulla tavalla, jolloin puristusvalmis seos kuitenkin puristetaan kaksoiskuperiksi tableteiksi. Nämä päällystetään tablettia kohti 5 mg:11a hydroksipropyylimetyyliselluloosaa.
Huom.:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä samassa granulaatissa.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 10 minuutin jälkeen: 76,8 % 30 minuutin jälkeen: 86,1 %.
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa oraalisesti applikoitavia pimobendaanin lääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että pimobendaania ja sitruunahappoa sekoitetaan tehokkaasti korkeintaan paino-suhteessa 1:5 tai pienemmässä ja joko märkärakeistetaan vedettömästä tai vedellisesti vastaavien rakeistusmenetelmien avulla, jotka mahdollistavat tarkkaan annostellun rakeistus-nesteen lisäyksen ja samanaikaisen kuivauksen tai kuivarakeis-tuksen avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kyseiset granulaatit työstetään pelleteiksi.
3. Patenttivaatimusten 2 ja 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulaatit tai pelletit puristetaan vastaavien apuaineiden kanssa tableteiksi, jotka mahdollisesti saavat makua peittävän päällysteen.
4. Patenttivaatimusten 2 ja 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulaatit ja pelletit täytetään kapseleihin. 96274
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4001622A DE4001622A1 (de) | 1990-01-20 | 1990-01-20 | Orale arzneimittelformen von pimobendan |
| DE4001622 | 1990-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910263A0 FI910263A0 (fi) | 1991-01-18 |
| FI910263L FI910263L (fi) | 1991-07-21 |
| FI96274B true FI96274B (fi) | 1996-02-29 |
| FI96274C FI96274C (fi) | 1996-06-10 |
Family
ID=6398467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910263A FI96274C (fi) | 1990-01-20 | 1991-01-18 | Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0439030B1 (fi) |
| JP (1) | JP2608183B2 (fi) |
| KR (1) | KR0163056B1 (fi) |
| AT (1) | ATE87481T1 (fi) |
| AU (1) | AU630536B2 (fi) |
| CA (1) | CA2034569C (fi) |
| DE (2) | DE4001622A1 (fi) |
| DK (1) | DK0439030T3 (fi) |
| ES (1) | ES2054379T3 (fi) |
| FI (1) | FI96274C (fi) |
| HK (1) | HK175796A (fi) |
| HU (1) | HU207948B (fi) |
| IE (1) | IE64659B1 (fi) |
| IL (1) | IL96995A (fi) |
| NO (1) | NO176305C (fi) |
| NZ (1) | NZ236834A (fi) |
| PT (1) | PT96506B (fi) |
| ZA (1) | ZA91372B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2753904B1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| JP3996626B2 (ja) * | 2004-06-22 | 2007-10-24 | 塩野義製薬株式会社 | 口腔内速崩壊錠 |
| JP4572296B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| JP2006028130A (ja) * | 2004-07-21 | 2006-02-02 | Toa Eiyo Ltd | ピモベンダン経口投与製剤 |
| JP4572293B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| EP1937270A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-07-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
| JP4572300B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| PE20081482A1 (es) * | 2006-12-20 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Capsulas de gelatina que contienen un acido |
| FR2934156B1 (fr) * | 2008-07-23 | 2010-09-24 | Virbac | Medicament appetissant a administration orale sous forme solide |
| WO2010055119A2 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising pimobendan |
| US8664252B2 (en) | 2008-11-25 | 2014-03-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy |
| NL1037569C2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-21 | Eurovet Animal Health B V | Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use. |
| WO2011081118A1 (ja) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | 興和株式会社 | 経口投与用医薬組成物 |
| KR20120123289A (ko) * | 2009-12-29 | 2012-11-08 | 코와 가부시키가이샤 | 경구 투여용 고형 의약 조성물 |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| PL3021832T3 (pl) | 2013-07-19 | 2021-08-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny |
| BR122019024673B1 (pt) | 2013-12-04 | 2023-04-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| CN106729723A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-05-31 | 青岛农业大学 | 一种含匹莫苯丹的药物组合物及其制备方法 |
| KR20220006776A (ko) * | 2020-07-09 | 2022-01-18 | 주식회사유한양행 | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| US20240197727A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Solid dispersions comprising amorphous pimobendan and one or more stabilizing polymers |
| JP7659339B1 (ja) | 2023-11-21 | 2025-04-09 | 東海カプセル株式会社 | ピモベンダンを含有する経口フィルム製剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| DE2837161A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzimidazole und deren verwendung |
| JPS56110612A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug |
| JPS60163823A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 経口投与製剤 |
| DE3776269D1 (de) * | 1986-11-03 | 1992-03-05 | Schering Corp | Labetalol tablette mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
| DE3728244A1 (de) * | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0306846A3 (de) * | 1987-09-11 | 1990-05-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung |
| DE3805635A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica |
| JPH01258621A (ja) * | 1988-04-06 | 1989-10-16 | Fujimoto Seiyaku Kk | 吸収が調節されたジラゼプ錠 |
| JPH023609A (ja) * | 1988-06-21 | 1990-01-09 | Fujimoto Seiyaku Kk | 塩酸ニカルジピンを活性成分とする持効性製剤 |
-
1990
- 1990-01-20 DE DE4001622A patent/DE4001622A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-01-11 EP EP91100309A patent/EP0439030B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 DE DE9191100309T patent/DE59100067D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 ES ES91100309T patent/ES2054379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 AT AT91100309T patent/ATE87481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 DK DK91100309.3T patent/DK0439030T3/da active
- 1991-01-17 PT PT96506A patent/PT96506B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 AU AU69454/91A patent/AU630536B2/en not_active Expired
- 1991-01-18 ZA ZA91372A patent/ZA91372B/xx unknown
- 1991-01-18 CA CA002034569A patent/CA2034569C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 FI FI910263A patent/FI96274C/fi active
- 1991-01-18 JP JP3004069A patent/JP2608183B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 KR KR1019910000822A patent/KR0163056B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 NO NO910213A patent/NO176305C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 NZ NZ236834A patent/NZ236834A/en unknown
- 1991-01-18 HU HU91177A patent/HU207948B/hu unknown
- 1991-01-18 IE IE16591A patent/IE64659B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 IL IL9699591A patent/IL96995A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-19 HK HK175796A patent/HK175796A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2608183B2 (ja) | 1997-05-07 |
| PT96506B (pt) | 1998-06-30 |
| FI910263L (fi) | 1991-07-21 |
| DE4001622A1 (de) | 1991-07-25 |
| HK175796A (en) | 1996-09-27 |
| IL96995A (en) | 1994-11-11 |
| HUT56494A (en) | 1991-09-30 |
| EP0439030A2 (de) | 1991-07-31 |
| CA2034569C (en) | 2002-03-19 |
| EP0439030A3 (en) | 1991-10-16 |
| NO176305C (no) | 1995-03-15 |
| NO910213D0 (no) | 1991-01-18 |
| DE59100067D1 (de) | 1993-05-06 |
| NO176305B (no) | 1994-12-05 |
| NZ236834A (en) | 1995-10-26 |
| KR0163056B1 (ko) | 1998-12-01 |
| JPH04210919A (ja) | 1992-08-03 |
| DK0439030T3 (da) | 1993-08-16 |
| FI96274C (fi) | 1996-06-10 |
| IE910165A1 (en) | 1991-07-31 |
| NO910213L (no) | 1991-07-22 |
| IE64659B1 (en) | 1995-08-23 |
| HU910177D0 (en) | 1991-08-28 |
| IL96995A0 (en) | 1992-03-29 |
| CA2034569A1 (en) | 1991-07-21 |
| ATE87481T1 (de) | 1993-04-15 |
| HU207948B (en) | 1993-07-28 |
| FI910263A0 (fi) | 1991-01-18 |
| ZA91372B (en) | 1992-09-30 |
| PT96506A (pt) | 1991-10-15 |
| KR910014120A (ko) | 1991-08-31 |
| AU6945491A (en) | 1991-07-25 |
| EP0439030B1 (de) | 1993-03-31 |
| AU630536B2 (en) | 1992-10-29 |
| ES2054379T3 (es) | 1994-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96274B (fi) | Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja | |
| FI80829B (fi) | Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol. | |
| US4248857A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| US4309404A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| US4309406A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| KR100253824B1 (ko) | Hmg-coa 환원효소 억제제 화합물을 포함하는 안정화된 약학 조성물 | |
| US20020098227A1 (en) | Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle | |
| KR100421347B1 (ko) | 약학 혼합 제제 | |
| JPH07558B2 (ja) | モピダモール製剤 | |
| IE60352B1 (en) | Press coated dhp tablets | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| US5364646A (en) | Oral pharmaceutical forms of pimobendan | |
| JPH0587492B2 (fi) | ||
| US5213806A (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
| EP0571973A2 (en) | Slow-release sodium valproate tablets | |
| EA003878B1 (ru) | Способ получения жевательной таблетки с высоким содержанием n-ацетилцистеина и таблетка, полученная этим способом | |
| JP2002154948A (ja) | 崩壊性に優れた錠剤 | |
| EP1976522B1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
| EP0121901A1 (en) | pH independent controlled releasable tablets | |
| EP1663212A1 (en) | Solid dosage formulation containing a factor xa inhibitor and method | |
| US20050181055A1 (en) | Pharmaceutical compositions of quinapril | |
| US7094426B2 (en) | Stable oral pharmaceutical dosage forms | |
| TR2024007612T2 (tr) | Amorf tolvaptan i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n i̇yi̇leşti̇ri̇lmi̇ş üreti̇m yöntemi̇ | |
| HU191851B (en) | Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates | |
| BRPI0607372B1 (pt) | Medicamento destinado à administração oral, compreendendo um inibidor da ciclooxigenase-2, e método de preparação do mesmo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |