HU207948B - Process for producing oral pimobendane compositions - Google Patents
Process for producing oral pimobendane compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU207948B HU207948B HU91177A HU17791A HU207948B HU 207948 B HU207948 B HU 207948B HU 91177 A HU91177 A HU 91177A HU 17791 A HU17791 A HU 17791A HU 207948 B HU207948 B HU 207948B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pimobendan
- citric acid
- tablets
- acid
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás pimobendán perorális beadására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A pimobendán (4,5-dihidro-6-[2-/4-metoxi-fenil/1 H-benzimidazol-5-il]-5-metil-3[2H]-piridazinon) ismertetése és előállítása a 0 008 391 számú európai szabadalmi leírásban szerepel. A pimobendán szíverősítő, vérnyomáscsökkentő és trombózisgátló hatású szer.
Ellentétben más - e szabadalmi leírásban megnevezett - eltérő szerkezetű vegyületekkel, a perorálisan adagolt pimobendán felszívódása nagymértékű interes intraindividuális (egyének közötti és egy egyén esetében észlelhető) ingadozásokat mutat, amennyiben a hatóanyag ismert perorális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény formájában kerül felhasználásra. A fenti jelenségnek az az oka, hogy a pimobendánra a vizes közegben való csekély mértékű oldékonyság és ezen oldékonyság jelentős pH-függése a jellemző.
Az alkalmazott pufferrendszertől függően az 1 és 3 közötti pH-tartományban a hatóanyag 100-300 mg/1 mennyiségben oldódik (ez 0,01-0,03%-os oldatnak felel meg), pH = 5-nél azonban csak körülbelül 1 mg/1nek megfelelő mennyiségben oldódik fel a vízben (ez 0,0001%-os, illetve 1 ppm-es oldatot jelent.
Kemény zselatin-kapszulákba töltött pimobendánnal, embereken végzett in vivő vizsgálatok esetében azt tapasztalták, hogy az egyik vizsgált személynél nem volt mérhető értékű a pimobendán plazmaszintje, egy másiknál igen alacsony, a harmadiknál pedig magasabb volt, összességében azonban jellemző volt az igen nagy, egyének közötti ingadozás és a pimobendán túlságosan alacsony vérszintje. Ez az elégtelen felszívódás lényegében azzal magyarázható, hogy vizes közegben magas a pimobendán oldékonyságának pH-függése, és a vizsgálati alanyok gyomor-bélrendszerének pH-viszonyai változóak. Ismert adat, hogy a gyomornedv pH-ja - különösen éhgyomorra vizsgált betegnél - 1 és 6 között ingadozhat, nem éhgyomorra vizsgált személyeknél gyakrabban esik 3 és 5, mint 1 és 2 közé.
Feltételezhető volt tehát, hogy a pimobendán oldékonyságát valamilyen sav egyidejű hozzáadásával fokozzák. Az in vitro kísérletek azonban azt mutatták, hogy a pimobendán a 0,lN sósavban (pH= 1,1) csal; 100 mg/1 mennyiségben oldódik (ez 0,01 %-os oldatnak felel meg). 2,27-es pH-jú fumársav-oldatban csupán 50 mg/1 (ez 0,005%-os oldatnak felel meg), 20%-os (tömeg%) borkősav-oldatban (pH - 1,2) 960 mg/1 (ez 0,096%-os oldatnak felel meg, 40%-os borkősav-oldatban (pH = 0,7) 3,9 g/l-nyi mennyiség oldódik (ez 0,39%-os oldatot jelent). A fenti értékek azonban nem elegendőek, illetve a szükséges sav-hozzáadás nem lenne használható ahhoz, hogy a hatóanyag elegendő mennyiségét oldatba vigyük, és ezáltal a kellő mértékű felszívódást biztosítsuk, még abban az esetben sem, amikor az említett savak megfelelő mennyiségeit és a hatóanyagot egyidejűleg adagolják perorálisan alkalmazható gyógyszerformában.
Meglepetésünkre, mégis sikerült leküzdenünk a pimobendán csekély oldékonyságát és az oldékonyság magas pH-függését, s így biztosítanunk a megfelelő, állandó szintű felszívódást a gyomor-bélrendszerre jellemző, erős pH-ingadozások mellett is, éspedig oly módon, hogy a pimobendánt alaposan elkeverjük citromsavval, legalább ötszörös mennyiségű citromsavat alkalmazva tömegarányban kifejezve, majd hozzáadjuk a szokásos segédanyagokat, és perorálisan adagolható porokká, labdacsokká, illetve szemcsékké (granulátummá) dolgozzuk fel. A szemcsék, a por, illetve a labdacsok azután megfelelő segédanyagok felhasználásával tablettákká sajtolhatok, melyeket kívánság szerint még íz-elvevő bevonattal is elláthatunk.
A citromsav olyan biztonságos és megfelelően kompatibilis segédanyag, mely a pimobendán oldékonyságát 100-szorosára fokozza, összehasonlítva a mesterséges gyomornedvvel (pH = 1,2). Ily módon 20 tömeg%-os, pH = 1,4-es, vizes citromsav-oldatban a pimobendán 7,6 g/l-nyi mennyiségben oldódik, 40 tömeg%-os oldatban pedig (pH = 1,0 vizes oldat) 12,1 g pimobendán oldódik fel literenként. A feloldott pimobendán említett mennyiségi értékei elegendően nagyok ahhoz, hogy biztosítsák a hatóanyag megfelelő felszívódását még olyan betegeknél is, akiknél a szokásos, pimobendánt tartalmazó adagolási formák perorális alkalmazását követően semmiféle, illetve csak igen alacsony és erősen ingadozó vérszintek figyelhetők meg.
A citromsavat nehezen lehet szilárd adagolási formákká feldolgozni. A pimobendán citromsavval való sóképzésének és a készítmény higroszkópos tulajdonsága fokozásának elkerülése érdekében a továbbiakban megfelelő megoldásnak tűnt az, hogy a hatóanyagot és a savat két különálló granulátummá dolgozzuk fel. Ennek során azt tapasztaltuk (amint arra az lb.-től ld.-ig teijedő, valamint a 2a. példák utalnak), hogy ezen szétválasztás esetén a citromsav oldódást közvetítő hatását csak csökkent mértékben tudja kifejteni. Azt tapasztaltuk azonban, hogy a pimobendán és a citromsav egymással való alapos elkeverése porkeverék előállítása során, s ezt követően a granulátum, labdacs, illetve tabletta előállítása során lehetségessé válik csekély citromsav-mennyiségeket tartalmazó adagolási formák előállítása, amelyek megfelelő oldódási tulajdonságokat, valamint kellő pimobendán-vérszintet biztosítanak. Technikai szempontból ez például oly módon érhető el, ha nem-vizes granulálást, alkohollal végzett granulálást, illetve olyan, megfelelő granulálási eljárást alkalmazunk, mely pontos mennyiségben adagolt granuláló-folyadék hozzáadását teszi lehetővé egyidejű szárítás közben. További lehetőséget jelent a granulátum száraz-granulációs eljárással történő előállítása, mely a hatóanyagot és a citromsavat alaposan elkeveredve tartalmazza. A citromsav higroszkópos tulajdonságai miatt ügyelni kell arra, hogy az adagolási formák hatóanyagleadásra alkalmas közegben gyorsan elbomlanak (szétesnek); tabletták esetében ezt bizonyos, szétesést elősegítő anyagok hozzáadásával érhetjük el, mint például Amberlit IRP 88 (metakril-gyanta, cserélhető protonnal), Crospovidon (térhálósított polivinil-pirrolidon) vagy mikrokristályos cellulóz hozzáadásával, mely egyidejűleg javítja a citromsav rossz sajtolhatósági tulajdonságait is.
HU 207 948 Β
Előnyösnek tekinthető az 1:10 és 1:20 közötti pimobendán/citromsav tömegarány. Ennek felső határát az előállított adagolási formák lenyelésének nehézsége (lenyelhetősége) korlátozza.
Az egyének között és egy-egy személy esetében 5 erősen ingadozó pimobendán-vérszintek (inter- és intraindividuális ingadozás) változásainak citromsav hozzáadásával történő megakadályozása a következőképpen magyarázható: amikor a hatóanyag és a citromsav keveréke érintkezésbe kerül a gyomornedvvel, a ré- 10 szecskák körül a citromsav nagyfokú oldékonysága következtében savas mikroszféra (mikrokörnyezet) jön létre. Ez a mikroszféra állandóan savas jellegű marad, függetlenül a gyomor- és bélnedvek pH-jától és ezáltal biztosítja a finoman szétoszlott hatóanyag megfelelő 15 oldódását, és így azt is, hogy felszívódása ne ütközzék semmiféle akadályba.
Az oldékonysági vizsgálatok azt mutatták, hogy 1 és 6 közötti pH-k esetében a hatóanyag gyakorlatilag pH-tól függetlenül kioldódik ebből a bensőséges keve- 20 rékből. Ehhez járul még az is, hogy a hatóanyag a citromsavval együtt órákon át stabil, túltelített oldatot képez. Ezáltal minden esetben garantálható a nagyobb mértékű felszívódás, még olyan betegeknél is, akiknél abnormálisán magasak a gyomor- és bélnedvek pH-jai. 25 A fenti célra megvizsgált számos sav közül a citromsavnak nem várt módon, különleges helyzete van; amellett, hogy savként fejti ki hatását, a citromsav oldódást elősegítő hatást is mutat, ugyanakkor pedig az elősegített hatóanyag-oldódás stabilizátoraként is mű- 30 ködik. A hatóanyag oldatba vitelének fontos előfeltétele - függetlenül a helyi fiziológiás pH-tól - a pimobendán és a citromsav alapos, bensőséges keverékének előállítása. Ehhez arra van szükség, hogy mindkét anyag por-formában legyen, illetve egészen kis kris- 35 tályok alakjában álljon rendelkezésre, miáltal biztosítható a részecskék nagy felületen történő kölcsönös érintkezése.
Kutyákon végzett kísérletek, melyek során perorálisan adagoltunk 5 mg pimobendánt az la. példa sze- 40 rinti formában, s ezt az lb. példának megfelelően előállított, 5 mg pimobendánt és 50 mg citromsavat tartalmazó adagolási formával hasonlítottuk össze, azt mutatták, hogy a pimobendán plazmaszintje a citromsavat tartalmazó adagolási forma esetében háromszorosa 45 volt a citromsav nélküli forma alkalmazását követően mért plazmaszintnek. A vizsgálatokat minden esetben 5 kísérleti állaton végeztük. A kísérletek során nyert eredmények az 1. és 2. ábra görbéinek átlagértékei alapján jól megfigyelhetőek. E görbéken a pimobendán 50 plazmaszint-értékei manogramm/milliliterben vannak feltüntetve, az idő függvényében.
Perorális pimobendán-készítményekkel - a 3b. és 3c. példák szerint előállított kapszulákkal - embereken végzett vizsgálatok során 11 vizsgálati alany esetében a 55
3. ábrán szemléltetett, átlagos plazma-pimobendánszintek alapján felvett görbéket kaptuk. A maximális értékeket az adagolást követő 1 és 1,5 óra között mértük. A 3b. és 3c. példák szerint kapszulák formájában előállított pimobendánkészítményeken kívül még a 2b. 60 példa szerinti tabletták és a 4. példa szerinti kapszulák - mindkét esetben 11 vizsgált személynek történt adagolását követően mért - pimobendán plazmaszintjeit is meghatároztuk. E vizsgálatok azt mutatták, hogy a 2b. példa szerint előállított, csak 50 mg citromsavat tartalmazó tabletták biológiailag egyenértékűeknek (bioekvivalenseknek) tekinthetők a 2Ö9 mg citromsavat tartalmazó kapszulás készítménnyel (lásd 4. ábra). A pimobendán-plazmaszinteket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével határoztuk meg, s az eredményeket a 4. ábrán látható, az átlagos plazmapimobendánszintek alapján felvett görbék mutatják (átlagértékek ± standard deviáció).
Összehasonlításképpen a 3a. példa szerint tablettás készítményt, vagyis citromsavat nem tartalmazó gyógyszerkészítményt adagoltunk perorálisan. Az 5a., 5b., és 5c. ábrákon látható plazmaszint-görbék három vizsgált személy esetében mért értékeket mutatják. Ha összehasonlítjuk az 5a., b., c. ábrákat a 4. ábrával, megállapíthatjuk, hogy a citromsavat tartalmazó gyógyszerforma előnyösebb a citromsavat nem tartalmazó gyógyszerformával szemben, mivel nyilvánvalóan kisebbek a plazmaszintek ingadozásai.
Magától értetődik, hogy a pimobendán egyik lehetséges enantiomerje ugyanilyen sikerrel alkalmazható.
A továbbiakban a találmányt annak példaképpeni megvalósítási módjai kapcsán a következő, perorális adagolási formákra vonatkozó példáink segítségével szemléltetjük, melyekben:
Amberlite IRP 88 = metakril-gyanta, cserélhető hidrogénnel (H+)
Kollidon25 = polivinil-pirrolidon, átlagos molekulatömeg 29,000
Avicel = mikrokristályos cellulóz
Polyplasdone XL = térhálósított polivinil-pirrolidon = polivinil-polipirrolidon Compritol 888 = glicerin-monobehenát
Tween 80 = polioxi-etilén-(20)-szorbitánmonooleát
Explotab = nátrium-karboximetil-keményítő
Aerosil 130 V = erősen diszperz, röntgen-amorf szilícium-dioxid
1. példa mg pimobendánt tartalmazó tabletták
a) tabletták citromsav nélkül Összetétel:
tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza (mg):
(1) pimobendán 5,0 (2) mikrokristályos cellulóz 58,0 (3) kalcium-foszfát 72,0 (4) kukoricakeményítő 54,0 (5) Amberlite IRP 88 10,0 (6) magnézium-sztearát 1,0
200,0
Előállítás:
Egy rész kukoricakeményítőt melegítés közben feloldunk, majd az (l)-től (3)-ig terjedő anyagokból létrehozott keveréket granuláljuk vele. A megszárított granulátumhoz hozzákeverjük az (5) és (6) összetevőket.
HU 207 948 Β
A kész keverékből 8 mm átmérőjű és 200 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
Az oldás sebességének meghatározása:
USP XXIII szerint, Paddle módszer, 150 ford./perc, pH = 5,5-ös Mcllvaine-pufferben.
x - mindig 3 egyedi meghatározásból.
| Eredmények: | |
| 5 perc múlva | 8,5% |
| 10 perc múlva | 10,2% |
| 15 perc múlva | 10,7% |
| 20 perc múlva | 10,8% |
| 30 perc múlva | 10,8% pimobendán oldódott. |
b) 50 mg citromsavat tartalmazó tabletták
Összetétel:
tabletta a következő összetevőket tartalmazza (mg):
| (1) pimobendán | 5,0 |
| (2) citromsav | 50,0 |
| (3) mikrokristályos cellulóz | 42,0 |
| (4) kollidon 25 | 0,5 |
| (5) kalcium-foszfát | 52,0 |
| (6) kukoricakeményítő | 39,5 |
| (7) Amberlite ERP 88 | 10,0 |
| (8) magnézium-sztearát | 1,0 200,0 |
Előállítás:
Egy rész kukoricakeményítőt vízben, melegítés közben feloldunk, majd granuláljuk az alábbi anyagok keverékét: (1), egy rész (3), továbbá (5) és egy rész a (6) anyagból. A (2) összetevőt valamint a (3) és a (6) anyag maradékát a (4) alkotórész vizes oldatával granuláljuk. A keletkezett granulátumokat megszántjuk, majd egymással összekeverjük őket. A megszántott granulátumok keverékéhez hozzákeverjük a (7) és a (8) összetevőt, így állítva elő a végső keveréket. Ebből azután 8 mm átmérőjű és 200 mg tömegű tablettákat préselünk.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat a könnyebb előállítás érdekében különálló granulátumokban alkalmazzuk, melyeket azután összekeverünk egymással.
Az oldódás sebességének meghatározása azonos az
| la. példában leírtakkal. | |
| Eredmények: | |
| 5 perc múlva | 7,7% |
| 10 perc múlva | 19,2% |
| 15 perc múlva | 34,0% |
| 20 perc múlva | 40,6% |
| 30 perc múlva | 43,0% pimobendán oldódott. |
c) 103 mg citromsavat tartalmazó tabletták 1 tabletta a következő összetevőket tartalmazza (mg):
| (1) pimobendán | 5,0 |
| (2) citromsav | 103,0 |
| (3) mikrokristályos cellulóz | 35,0 |
| (4) Kollidon 25 | 1,0 |
| (5) kalcium-foszfát | 31,5 |
| (6) kukoricakeményítő | 81,5 |
| (7) Amberlite IRP 88 | 10,0 |
| (8) magnézium-sztearát | 3,0 270,0 |
Előállítás:
Azonos az lb. példában leírtakkal.
Tabletták: 9 mm-es átmérő, 270 mg-os tömeg.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat a könnyebb előállíthatóság érdekében különálló granulátumokban alkalmazzuk, melyeket azután összekeverünk egymással.
d) 206 mg citromsavat tartalmazó tabletták
Összetétel:
tabletta a következő összetevőket tartalmazza (mg):
| (1) pimobendán | 5,0 |
| (2) citromsav | 206,0 |
| (3) Avicel | 50,0 |
| (4) Kollidon 25 | 2,0 |
| (5) kalcium-foszfát | 63,0 |
| (6) kukoricakeményítő' | 46,0 |
| (7) Amberlite IRO 88 | 20,0 |
| (8) magnézium-sztearát | 3,0 |
395,0
Előállítás:
Azonos az lb. példában leírtakkal.
Tabletták: 11 mm-es átmérő, 395 mg-os tömeg.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat a könnyebb előállíthatóság érdekében különálló granulátumokban alkalmazzuk, melyeket azután összekeverünk egymással.
Az oldás sebességének meghatározása azonos az 1a. példában leírtakkal.
Eredmények:
perc múlva 23,8% perc múlva 59,0% perc múlva 67,0% perc múlva 69,0% pimobendán oldódott.
2. példa
2,5 mg pimobendánt tartalmazó tabletták a) 103 mg citromsavat tartalmazó tabletták Összetétel:
tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza (mg):
(1) pimobendán 2,5 (2) kukoricakeményítő 23,0 (3) mikrokristályos cellulóz 26,0 (4) kalcium-foszfát, vízmentes 31,5 (5) Polyplasdone XL 59,0 (6) citromsav, finomszemcsés (anhidro) 103,0 (7) Compritol 888 5,0
250,0
Előállítás:
Az (l)-től (4)-ig terjedő összetevőket vizes keményítőoldatot alkalmazva granuláljuk. A megszárított granulátumhoz a szokásos tabletta-alkotórészeket hozzákeverve megkapjuk a végső keveréket. Ebből azután 9 mm átmérőjű, 250 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat a. könnyebb, előállíthatóság érdekében különálló granulátumokban alkalmazzuk, melyeket azután összekeverünk egymással.
HU 207 948 Β
Az oldás sebességének meghatározása azonos az la. példában leírtakkal.
Eredmények:
perc múlva 18,7% perc múlva 20,5% perc múlva 21,8% perc múlva 22,2% perc múlva 22,7% pimobendán oldódott,
b) 50 mg citromsavat tartalmazó tabletták Összetétel:
tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza (mg):
| (1) pimobendán | 2,5 |
| (2) citromsav-por, vízmentes | 50,0 |
| (3) AvicelPH 101 | 13,0 |
| (4) kalcium-hidrogén-foszfát, vízmen- | |
| tes | 15,0 |
| (5) kukoricakeményítő, nem szántott | 6,0 |
| (6) Kollidon 25 | 0,5 |
| (7) polivinil-pirrolidon, nem oldódó | 59,0 |
| (8) Compritol 888 | 3,0 | (1) pimobendán, finomra őrölve | 5,0 |
| (9) magnézium-sztearát | 1,0 | (2) citromsav | 206,5 |
| 150,0 | (3) mikrokristályos cellulóz | 40,0 | |
| Előállítás: | (4) Aerosil 130 V | 11,0 | |
| A (6) összetevőt etanolban oldjuk, majd az (l)-től 25 | (5) Kollidon 25 | 4,0 | |
| (5)-ig terjedő összetevők keverékével granuláljuk. A | (6) magnézium-sztearát | 1,5 |
megszárított granulátumhoz hozzákeverjük a (7)-től (9)-ig terjedő alkotórészeket, így megkapjuk a sajtolásra kész keveréket. Ebből azután 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat együttesen, közös granulátum formájában alkalmazzuk.
Az oldódás sebességének meghatározása azonos az la. példában leírtakkal.
Eredmények:
perc múlva 71,1% perc múlva 85,0% pimobendán oldódott.
3. példa mg pimobendánt tartalmazó kapszulák a) Kapszulák citromsav nélkül Összetétel:
kapszula az alábbi összetevőket tartalmazza (mg):
pimobendán 5,0 tejcukor 90,25 kukoricakeményítő 36,0
Tween 80 0,5
Explotab 8,0 magnézium-sztearát 0,25
140,0
Előállítás:
Az egyes porokat intenzíven összekeverjük egymással, majd 4-es nagyságú (140 mg/kapszula) kemény zselatinkapszulába töltjük a keveréket.
b) 230 mg citromsavat tartalmazó kapszulák kapszula az alábbi összetevőket tartalmazza (mg):
(1) pimobendán 5,0 (2) citromsav 230,45 (3) Kollidon 25 3,78 (4) magnézium-sztearát 0,77
24ÖÖÖ
Előállítás:
Az (1) és (2) összetevőket intenzíven elkeverjük egymással, majd a (3) összetevő alkoholos oldatával granuláljuk. A megszántott granulátumhoz hozzákeverjük a (4) alkotórészt. Az így kapott végső keveréket 1-es nagyságú (240 mg/kapszüla) kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat együttesen, közös granulátum formájában alkalmaztuk.
Az oldódás sebességének meghatározása azonos az la. példában leírtakkal.
Eredmények:
perc múlva a pimobendán 100%-ban feloldódott,
c) 207 mg citromsavat tartalmazó kapszulák Összetétel:
kapszula a következő összetevőket tartalmazza (mg):
268,0
Előállítás:
Az (1) összetevőt a (2)-vel együtt porrá őröljük, 30 majd ehhez hozzákeverjük a (3) és (4) alkotórészeket. A keveréket azután az (5) Összetevő alkoholos oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz hozzákeverjük a (6) összetevőt. A kész keveréket végül 1-es nagyságú (268 mg/kapszula) kapszulákba tölt35 jük.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat együttesen, közös granulátum formájában alkalmaztuk.
Az oldódás sebességének meghatározása azonos az 40 la. példában leírtakkal.
Eredmények:
perc múlva 84,1% perc múlva 90,2% perc múlva 91,7%
30 perc múlva 92,5% pimobendán oldódott fel.
4. példa
2,5 mg pimobendánt tartalmazó kapszulák 209 mg citromsavat tartalmazó kapszulák Összetétel:
kapszula az alábbi összetevőket tartalmazza (mg):
(1) pimobendán (2) citromsav, por (3) mikrokristályos cellulóz (4) szilícium-dioxid (5) polivinil-pirrolidon (6) magnézium-sztearát
Előállítás:
Azonos a 3c. példában leírtakkal.
2.5 209,0
40,0
11,0
4,0
1.5 268,0
HU 207 948 Β
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat együttesen, közös granulátum formájában alkalmazzuk.
Az oldódás sebességének meghatározása azonos az la. példában leírtakkal. 5
Eredmények:
perc múlva 96,5% perc múlva 99,1 % pimobendán oldódott fel.
5. példa 10
2,5 mg pimobendánt tartalmazó filmtabletta (filmbevonattal ellátott tabletta).
| 50 mg citromsavat tartalmazó tabletták | ||
| Összetétel: 1 tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza (mg): | 15 | |
| (1) pimobendán | 2,5 | |
| (2) citromsav, por, vízmentes | 50,0 | |
| (3) AvicelPH 101 | 13,0 | |
| (4) kalcium-hidrogén-foszfát, vízmentes | 15,0 | |
| (5) kukoricakeményítő, nem szárított | 6,0 | 20 |
| (6) Kollidon 25 | 0,5 | |
| (7) polivinil-pirrolidon, nem oldódó | 59,0 | |
| (8) Compritol 888 | 3,0 | |
| (9) magnézium-sztearát | L0 | |
| 150,0 | 25 |
Előállítás:
Az előállítás a 2b. példában leírtaknak megfelelően történik, a sajtolásra kész keveréket azonban ebben az esetben bikonvex tablettákká préseljük. Ezeket azután tablettánként 5 mg hidroxi-propil-metil-cellulózt tártál- 30 mazó bevonattal látjuk el.
Megjegyzés:
A hatóanyagot és a savat együttesen, közös granulátum formájában alkalmazzuk.
Az oldódás sebességének meghatározása azonos az 35 la. példában leírtakkal.
Eredmények: 10 perc múlva 30 perc múlva
76,8%
86,1% pimobendán oldódott fel.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxi-fenil)-lHbenzimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazinon - pimobendán - perorális beadására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy tömegarányban kifejezve a pimobendánhoz viszonyítva legalább ötszörös mennyiségű citromsavat a pimobendánnal összekeverünk, majd nem-vizes, nedves módszerrel vagy vizes módszerrel, granuláló folyadék szabályozott hozzáadása és egyidejű szárítás mellett vagy száraz módszerrel granuláljuk, és kívánt esetben a kapott granulátumot további, ismert segédanyagok alkalmazásával más, perorális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a granulátumot labdacsokká dolgozzuk fel.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumot, illetve labdacsokat megfelelő segédanyagokkal együtt tablettákká sajtoljuk, és kívánt esetben valamilyen íztelenítő bevonattal látjuk el.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pimobendánt és a citromsavat 1 : 10 és 1 : 20 közötti tömegarányban keverjük össze.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azz.al jellemezve, hogy segédanyagként egy szétesést elősegítő anyagot is alkalmazunk.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumot vagy a labdacsokat kapszulákba töltjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4001622A DE4001622A1 (de) | 1990-01-20 | 1990-01-20 | Orale arzneimittelformen von pimobendan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910177D0 HU910177D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT56494A HUT56494A (en) | 1991-09-30 |
| HU207948B true HU207948B (en) | 1993-07-28 |
Family
ID=6398467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91177A HU207948B (en) | 1990-01-20 | 1991-01-18 | Process for producing oral pimobendane compositions |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0439030B1 (hu) |
| JP (1) | JP2608183B2 (hu) |
| KR (1) | KR0163056B1 (hu) |
| AT (1) | ATE87481T1 (hu) |
| AU (1) | AU630536B2 (hu) |
| CA (1) | CA2034569C (hu) |
| DE (2) | DE4001622A1 (hu) |
| DK (1) | DK0439030T3 (hu) |
| ES (1) | ES2054379T3 (hu) |
| FI (1) | FI96274C (hu) |
| HK (1) | HK175796A (hu) |
| HU (1) | HU207948B (hu) |
| IE (1) | IE64659B1 (hu) |
| IL (1) | IL96995A (hu) |
| NO (1) | NO176305C (hu) |
| NZ (1) | NZ236834A (hu) |
| PT (1) | PT96506B (hu) |
| ZA (1) | ZA91372B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2753904B1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| JP3996626B2 (ja) * | 2004-06-22 | 2007-10-24 | 塩野義製薬株式会社 | 口腔内速崩壊錠 |
| JP4572293B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| JP2006028130A (ja) * | 2004-07-21 | 2006-02-02 | Toa Eiyo Ltd | ピモベンダン経口投与製剤 |
| JP4572296B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| WO2007035874A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
| JP4572300B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| PE20081482A1 (es) * | 2006-12-20 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Capsulas de gelatina que contienen un acido |
| FR2934156B1 (fr) | 2008-07-23 | 2010-09-24 | Virbac | Medicament appetissant a administration orale sous forme solide |
| WO2010055119A2 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising pimobendan |
| DK2370070T3 (da) | 2008-11-25 | 2013-12-02 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Pimobendan til anvendelse i behandling af hypertrofisk cardiomyopati hos katte |
| NL1037569C2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-21 | Eurovet Animal Health B V | Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use. |
| JPWO2011081117A1 (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | 興和株式会社 | 経口投与用固形医薬組成物 |
| TW201129557A (en) * | 2009-12-29 | 2011-09-01 | Kowa Co | Pharmaceutical composition for oral administration |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| CN105377235A (zh) | 2013-07-19 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
| AU2014359427B2 (en) * | 2013-12-04 | 2017-04-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| CN106729723A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-05-31 | 青岛农业大学 | 一种含匹莫苯丹的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2837161A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzimidazole und deren verwendung |
| ES482789A0 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| JPS56110612A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug |
| JPS60163823A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 経口投与製剤 |
| DE3776269D1 (de) * | 1986-11-03 | 1992-03-05 | Schering Corp | Labetalol tablette mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
| DE3728244A1 (de) * | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0306846A3 (de) * | 1987-09-11 | 1990-05-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung |
| DE3805635A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica |
| JPH01258621A (ja) * | 1988-04-06 | 1989-10-16 | Fujimoto Seiyaku Kk | 吸収が調節されたジラゼプ錠 |
| JPH023609A (ja) * | 1988-06-21 | 1990-01-09 | Fujimoto Seiyaku Kk | 塩酸ニカルジピンを活性成分とする持効性製剤 |
-
1990
- 1990-01-20 DE DE4001622A patent/DE4001622A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-01-11 ES ES91100309T patent/ES2054379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 AT AT91100309T patent/ATE87481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 EP EP91100309A patent/EP0439030B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 DE DE9191100309T patent/DE59100067D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 DK DK91100309.3T patent/DK0439030T3/da active
- 1991-01-17 PT PT96506A patent/PT96506B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 ZA ZA91372A patent/ZA91372B/xx unknown
- 1991-01-18 FI FI910263A patent/FI96274C/fi active
- 1991-01-18 NO NO910213A patent/NO176305C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 CA CA002034569A patent/CA2034569C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 AU AU69454/91A patent/AU630536B2/en not_active Expired
- 1991-01-18 KR KR1019910000822A patent/KR0163056B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 NZ NZ236834A patent/NZ236834A/en unknown
- 1991-01-18 JP JP3004069A patent/JP2608183B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 IE IE16591A patent/IE64659B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 HU HU91177A patent/HU207948B/hu unknown
- 1991-01-22 IL IL9699591A patent/IL96995A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-19 HK HK175796A patent/HK175796A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59100067D1 (de) | 1993-05-06 |
| HK175796A (en) | 1996-09-27 |
| NZ236834A (en) | 1995-10-26 |
| EP0439030A2 (de) | 1991-07-31 |
| IE64659B1 (en) | 1995-08-23 |
| IL96995A0 (en) | 1992-03-29 |
| NO910213L (no) | 1991-07-22 |
| CA2034569C (en) | 2002-03-19 |
| FI96274C (fi) | 1996-06-10 |
| JPH04210919A (ja) | 1992-08-03 |
| EP0439030A3 (en) | 1991-10-16 |
| AU6945491A (en) | 1991-07-25 |
| ES2054379T3 (es) | 1994-08-01 |
| FI910263A0 (fi) | 1991-01-18 |
| JP2608183B2 (ja) | 1997-05-07 |
| KR910014120A (ko) | 1991-08-31 |
| EP0439030B1 (de) | 1993-03-31 |
| FI96274B (fi) | 1996-02-29 |
| ATE87481T1 (de) | 1993-04-15 |
| IL96995A (en) | 1994-11-11 |
| CA2034569A1 (en) | 1991-07-21 |
| HUT56494A (en) | 1991-09-30 |
| DK0439030T3 (da) | 1993-08-16 |
| NO176305C (no) | 1995-03-15 |
| IE910165A1 (en) | 1991-07-31 |
| FI910263A (fi) | 1991-07-21 |
| AU630536B2 (en) | 1992-10-29 |
| ZA91372B (en) | 1992-09-30 |
| NO176305B (no) | 1994-12-05 |
| NO910213D0 (no) | 1991-01-18 |
| PT96506B (pt) | 1998-06-30 |
| HU910177D0 (en) | 1991-08-28 |
| DE4001622A1 (de) | 1991-07-25 |
| KR0163056B1 (ko) | 1998-12-01 |
| PT96506A (pt) | 1991-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207948B (en) | Process for producing oral pimobendane compositions | |
| JP6092936B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| JP4920798B2 (ja) | ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠 | |
| JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| US5364646A (en) | Oral pharmaceutical forms of pimobendan | |
| JP2012036140A (ja) | 苦味を抑制した速崩壊錠 | |
| JP2010053047A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
| US20120276199A1 (en) | Taste masked pharmaceutical formulations | |
| EP2377522B1 (en) | Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same | |
| KR20150002453A (ko) | 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 | |
| EP2802311B1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| JP2019019125A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| JP7322474B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
| HU191542B (en) | Process for production of pastiles containing dipyridamel independent from ph with regulated output of the active substance | |
| JP7148319B2 (ja) | プラスグレルを含む口腔内崩壊錠 | |
| JP4719899B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
| KR20100008419A (ko) | 안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조방법 | |
| EP2246046A1 (en) | Orally disintegrating olanzapine tablet | |
| EP2609911A1 (en) | A novel process for preparing orally disintegrating flurbiprofen formulations | |
| US20110038928A1 (en) | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan | |
| WO2022024979A1 (ja) | ミロガバリンベシル酸塩を含有する口腔内崩壊錠 | |
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |