PT96506B - Processo para a preparacao de composicoes orais que incorporam como ingrediente activo pimobendano - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes orais que incorporam como ingrediente activo pimobendano Download PDF

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Description

para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ORAIS QUE INCORPORAM
COMO INGREDIENTE ACTIVO PIMOBENDANO.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas destinadas à aplicação oral contendo o pimobendano. 0 pimobendano é a 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-lH-benzimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazino na, a qual foi descrita na Patente Europeia ns 0 008 391; o pimobendano é uma substância com acção cardiotónica, hipotensora sanguínea e antitrombótica.
Ao contrário de outras substâncias mencionadas nesta patente com estruturas diferentes, a ressorção do pimobendano, no caso de uma administração oral, está sujeita a fortes oscilações interindividuais e intraindividuais sempre que a substância activa é incorporada
C.R.
numa forma para medicamento destinado à administração oral, já conhecida ou corrente. A causa deste facto deriva da circunstância do pimobendano se caracterizar por uma fraca solu bilidade em meios aquosos e de esta solubilidade ser altamente dependente do valor do pH.
Consoante o sistema tampão utilisado, numa gama de valores de pH compreendidos entre 1 e 3 dissolvem-se cerca de 100 a 300 mg/1 (correspondentes a uma solução a 0,01 até 0,03%), mas a pH 5 já só se dissolvem em água cerca de 1 mg/1 (correspondente a uma solução a 0,0001% ou 1 ppm).
Em ensaios in vivo no homem com pimobendano embalado em cápsulas de gelatina dura, os níveis de pimobendano no sangue para os pacientes sujeitos ao ensaio eram para um nulo, para um outro muito reduzido, para um terceiro elevado, mas globalmente esses níveis oscilaram adequadamente entre os indivíduos desde muito alto até muito baixo. Este comportamento inaceitável de ressorção pode ser explicado essencialmente pela elevada dependência do pH da solubilidade do pimobendano em meios aquosos e por oscilações do pH no tracto gastro-intestinal dos pacientes. É sabido que o valor do pH do suco gástrico, especialmente em pacientes em jejum, pode oscilar entre os valores 1 e 6, e para os pacientes que não estejam em jejum está mais frequen temente compreendido entre 3 e 5 do que entre 1 e 2.
Tentou-se então aumentar a solubilidade do pimobendano por administração simultânea de um ácido. Os ensaios in vitro mostraram no entanto que o pimobendano, numa solução de 0,1 N de ácido clorídrico, (pH 1,1) se dissolve apenas com 100 mg/1 (correspondente a uma solução a 0,01%). Numa solução de ácido fumárico com o valor de pH 2,27 dissolvem-se apenas 50 mg/1 (correspondentes a uma solução a 0,005%), numa solução de ácido tartárico a 20% em peso com pH 1,2 dissolvem-se 960 mg/1 (correspondentes a uma solução a 0,096%), numa solução de ácido tartárico a 40% com pH 0,7 dissolvem-se apenas 3,9 g/1 (correspondentes a uma solução a 0,39%). Todos estes valores ou não são suficientes, ou a quantidade de ácido necessária já não é pra2
ticãvel para pôr em solução uma quantidade suficiente da substância activa e,consequentemente, garantir uma ressorção segura, mesmo que as quantidades correspondentes destes ácidos sejam administradas oralmente em simultâneo com a substância activa.
Surpreendentemente, conseguiu-se agora ultrapassar a reduzida solubilidade e alta dependência do pH da solubilidade do pimobendano, e garantir simultaneamente uma ressorção muito boa e constante, mesmo no caso de existência de fortes oscilações do pH no tracto gastrointestinal, misturando-se intimamente o pimobendano com ácido cítrico numa proporção ponderai de no máximo 1:5 ou inferior a esta, e em seguida incorporando-se com substâncias auxiliares correntes com obtenção de pós, peletes ou granulados destinados à administração oral. Os granulados, pós ou peletes podem também ser moldados na forma de comprimidos em combinação com as correspondentes substâncias auxiliares, os quais são ainda dotados, se desejado, com um revestimento corrector do paladar.
ácido cítrico é uma substância auxiliar muito segura e bastante tolerável, que aumenta a solubilidade do pimobendano de um factor de 100 em comparação com o suco gástrico artificial (pH 1,2). Assim, dissol vem-se 7,6g/litro numa solução aquosa contendo 20% em peso de ácido cítrico, de pH 1,4, e numa solução aquosa de ácido cítrico a 40% em peso, de pH 1,0, dissolvem-se mesmo 12,1 g de pimobendano por litro. Estas quantidades do pimobendano dissolvido bastam no entanto para assegurar uma ressorção suficiente da substância activa mesmo em pacientes que, depois da administração oral as composições tradicionais contendo pimobendano, não possuem qualquer nível sanguíneo ou possuem apenas níveis sanguíneos de pimobendano muito reduzidos e também sujeitos a fortes oscilações.
O ácido cítrico é dificilmente incorporãvel em formas de composições sólidas. Para se impedir a formação de sal de pimobendano com o ácido cítrico, e consequentemente impedir um aumento da higroscopicidade da formulação, propõe-se incorporar primeiro a substância acti3 va e o ácido em dois granulados separados. Verificou-se no entanto neste caso (veja-se a propósito os exemplos lb a ld e 2a) que nesta separação o ácido cítrico pode exibir apenas incompletamente a sua acção de agente auxiliar de dissolução. Descobriu-se no entanto que por mistura íntima do pimobendano com ácido cítrico, com formação de uma mistura em pó que, em seguida, pode ser transformada na forma de um granulado, de grânulos grossos ou de comprimidos, é possível obter formas de composições com quantidades reduzidas de ácido cítrico que garantem um poder de dissolução suficiente e um nível sanguíneo suficiente. Tecnicamente este objectivo pode ser alcançado por exemplo por uma granulação em meio não aquoso, por exemplo por meio de uma granulação com álcool, ou também por utilização de processos de granulação correspondentes que possibilitem uma adição exactamente doseada do líquido de granulação, com secagem simultânea. Uma outra possibilidade é conferida pela preparação de um granulado por meio de granulação por via seca, o qual contém a substância activa e o ácido cítrico intimamente misturados. Devido às propriedades higroscópicas do ácido cítrico deverá ter-se em atenção que as formas de composição se decompõem rapidamente no meio em que se realiza a administração; isto é causado, no caso dos comprimidos, por adição de desintegrantes, por exemplo de Amberlite IRP 88 (resina metacrílica com protões permutáveis), crospovidona (polivinilpirrolidona recticulada) e celulose microcristalina, que simultaneamente melhoram a má capacidade do ácido cítrico para incorporação em comprimidos.
É preferida uma proporção ponderai de pimobendano para ácido cítrico compreendida entre os limites 1:10 e 1:20. 0 limite superior está limitado pela capacidade de deglutir das formas de composições preparadas.
A pronunciada oscilação dos valores dos níveis sanguíneos (interindividuais e intraindividuais) é impedida por adição de ácido cítrico, sendo esta acção explicada do seguinte modo: quando se dá a mistura íntima do ácido cítrico e da substância activa com o suco gástrico, forma-se em torno da partícula, devido â elevada velocidade
de dissolução do ácido cítrico, uma microesfera ácida. Esta microesfera permanece sempre ácida, independentemente do valor do pH do suco gãstro-intestinal e assegura que a substância activa finamente dividida se dissolve convenientemente e, deste modo, fica disponibilizada livremente para ressorção.
Por meio de ensaios de solubilidade prova-se que, para valores de pH compreendidos entre 1 e 6, a substância activa dissolve-se a partir desta mistura íntima de uma forma praticamente independente do pH. Daqui resulta que a substância activa, conjuntamente com o ácido cítrico, forma soluções sobressaturadas que permanecem estáveis durante largas horas. Deste modo garante-se, para cada caso, um alto grau de ressorção, mesmo no caso de pacientes com valores de pH anormalmente altos no suco gastrointestinal. Entre os muitos ácidos ensaiados com este objectivo o ácido cítrico assume uma inesperada posição especial: além da sua função como ácido, actua como auxiliar de dissolução e, simultaneamente, como um estabilizador da solução da substância activa combinada. Uma exigência importante para a entrada em solução da substância activa, independentemente do valor de pH fisiológico local, é a mistura íntima do pimobendano com o ácido cítrico. Para este efeito é necessário que ambas as substâncias se encontrem na forma de pó ou numa forma de cristais muito pequenos, de modo que estejam presentes, para contacto íntimo, com uma grande superfície.
Os ensaios no cão mostraram que, após administração oral ou uma forma de harmonia com o exemplo la com 5 mg de pimobendano, em comparação com uma forma de harmonia com o exemplo lb com 5 mg de pimobendano e 50 mg de ácido cítrico, o nível de pimobendano no plasma na forma contendo o ácido cítrico, relativamente à forma sem o ácido cítrico, tinha praticamente triplicado. Os ensaios foram realizados com 5 animais de ensaio em cada caso. As curvas determinadas, obtidas para cada caso, estão representadas nas figuras 1 e 2. No presente caso os valores de nível no plasma estão indicados em nanograma por ml em função do tempo.
Os ensaios envolvendo pacientes humanos, com formas orais de pimobendano de harmonia com os exemplos 3b e 3c (capsulas) em 11 pacientes, conduziram a uma evolução média da curva do nível no plasma representada na fig. 3. Os máximos situam-se em 1 a 1,5 horas depois da aplicação. Adicionalmente às formulações em cápsulas de acordo com os exemplos 3b e 3c, foi ainda ensaiada a evolução dos níveis no plasma para formas em comprimidos de acordo com o exemplo 2b e na forma de cápsulas de acordo com o exemplo 4, em 11 pacientes para cada caso. Estabeleceu-se neste caso que os comprimidos tendo apenas 50 mg de ácido cítrico, de acordo com o exemplo 2b, são bioequivalentes às formulações em cápsulas com 209 mg de ácido cítrico de acordo com o exemplo 4. Os valores de nível no plasma foram determinados por meio de métodos de cromatografia líquida de alta pressão, fornecendo as formas de curvas médias do nível no plasma representada na fig. 4 (valor médio ± desvio padrão) .
Para comparação foi administrada uma formulação em comprimidos de acordo com o exemplo 3a, oralmente, e por conseguinte uma formulação sem ácido cítrico. Neste caso obteve-se a forma de curva dos níveis no plasma representadas nas figs. 5a e 5c, relativas a três pacientes. Comparando-se as figs. 5a e 5c com a fig. 4 sobressai nitidamente a superioridade das composições com ácido cítrico, com pequenas oscilações do nível no plasma, rela tivamente a uma forma sem ácido cítrico.
Compreende-se evidentemente do exposto que em vez do pimobendano podem também ser utilizados com o mesmo êxito os seus possíveis enantiómeros.
Para uma mais pormenorizada elucidação, a título de exemplo, dos objectivos da presente inven ção, apresentam-se os exemplos adiante relativos a formas de composições orais, nos quais significam
Amberlit IRP 88 = resina metacrílica com H+ permutáveis
Kollidon 25
Avicel polivinilpirrolidona, peso molecular médio 29 000 celulose microcristalina
Polyplasdone XL
= polivinilpirrolidona com recticulação cruzada = polivinilpolipirrolidona Compritol 888 = monobehenato de glicerina
Tween 80 = monooleato de polioxietileno-(20)-sor bitano
Explotab = carboximetil-amido de sódio
Aerosil 130 V = dióxido de silício amorfo, de acordo com raios X, finamente disperso.
EXEMPLO 1
Comprimidos a 5 mg de pimobendano
a) Comprimidos sem ácido cítrico
Composição:
Um comprimido contém (em mg)
(1) pimobendano 5,0
(2) celulose microcristalina 58,0
(3) fosfato secundário de cálcio 72,0
(4) fécula de milho 54,0
(5) Amberlit IRP 88 10,0
(6) estearato de magnésio 1,0
200,0
Preparação:
Uma parte da fécula de milho é dissolvida em água mediante aquecimento e com esta solução granula-se a mistura dos componentes (1) a (4) . O granulado seco é misturado com os componentes (5) e (6) . A partir da mistura pronta moldam-se por compressão comprimidos com 8 mm de diâmetro e 200 mg de peso.
Determinação da velocidade de dissolução:
De acordo com a Farmacopeia Norte-Americana USP XXIII, Método misturador de pás, 150 rpm, em tampão Mcllvaine de pH 5,5.
A partir de 3 determinações individuais em cada caso. Resultados:
após 5 min: 8,5%
H 10 min: 10,2%
II 15 min: 10,7%
II 20 min: 10,8%
II 30 min: 10,8% de Pimobendano dissolvido.
ímiír;
b) Comprimidos com 50 mg de ácido cítrico
Composição:
Um comprimido contém (em mg)
(1) pimobendano 5,0
(2) ácido cítrico 50,0
(3) celulose microcristalina 42,0
(4) Kollidon 25 0,5
(5) fosfato de cálcio secundário 52,0
(6) fécula de milho 39,5
(7) Amberlit IRP 88 10,0
(8) estearato de magnésio 1,0
200,0
Preparação:
Uma parte da fécula de milho é dissolvida em água mediante aquecimento e granula-se com esta solução (1) , uma parte de (3) , (5) e uma parte de (6) . 0 componente (2) e o resto dos componentes (3) e (6) são granulados com a solução aquosa de (4) . Os granulados são secos e misturados entre si. A mistura dos granulados secos é misturada com os componentes (7) e (8), formando-se assim a mistura final. Esta é moldada em comprimidos com 8 mm de diâmetro e 200 mg de peso.
Nota:
A substância activa e o ácido estão presentes como granulados separados por facilidade de preparação, que no entanto são misturados entre si.
Determinação da velocidade de dissolução: análoga ao Exemplo la.
Resultados:
após 5 min: 7,7%
11 10 min: 19,2%
II 15 min: 34 %
II 20 min: 40,6%
II 30 min: 43 % de Pimobendano dissolvido.
c) Comprimidos com 103 mg de ácido cítrico
Composição:
Um comprimido contém (em mg) (1) pimobendano 5,0 a»iww
J
(2) ácido cítrico 103,0
(3) celulose microcristalina 35,0
(4) Kollidon 25 1,0
(5) fosfato secundário de cálcio 31,5
(6) fécula de milho 81,5
(7) Amberlit IRP 88 10,0
(8) estearato de magnésio 3,0
270,0
Preparação:
Análoga ao exemplo lb.
Comprimidos: 9 mm de diâmetro a 270 mg de peso.
Nota:
A substância activa e o ácido estão presentes em granulados separados para facilidade de preparação, mas que são misturados entre si.
d) Comprimidos com 206 mg de ácido cítrico
Composição:
Um comprimido contém (em mg)
(1) pimobendano 5,0
(2) ácido cítrico 206,0
(3) Avicel 50,0
(4) Kollidon 25 2,0
(5) fosfato secundário de cálcio 63,0
(6) fécula de milho 46,0
(7) Amberlite IRP 88 20,0
(8) estearato de magnésio 3,0
395,0
Preparação:
Análoga ao exemplo lb.
Comprimidos: 11 mm de diâmetro a 395 mg de peso.
Nota:
A substância activa e o ácido cítrico, por facilidade de preparação, estão presentes em granulados separados que no entanto são misturados entre si.
Determinação da velocidade de dissolução: análogamente ao exemplo la.
Resultados:
após 5 min: 23,8%
II 10 min: 59 %
II 15 min: 67 %
II 30 min: 69 % de Pimobendano dissolvido.
EXEMPLO 2
Comprimidos de 2,5 mg de pimobendano
a) Comprimidos com 103 mg de ácido cítrico
Composição:
Um comprimido contém (em mg)
(1) pimobendano 2,5
(2) fécula de milho 23,0
(3) celulose microcristalina 26,0
(4) fosfato de cálcio anidro 31,5
(5) Polyplasdone XL 59,0
(6) ácido cítrico, pó fino (anidro) 103,0
(7) compritol 888 5,0
250,0
Preparação:
Os componentes (1) a (4) são granulados com a solução aquosa do amido. Ao granulado seco misturam-se os restantes componentes dos comprimidos e obtém-se a mistura final. A partir desta moldam-se os comprimidos de 9 mm de diâmetro e 250 mg de peso.
Nota:
ύ
A substância activa e o ácido para facilidade de preparação, estão presentes em separado, mas que são em seguida misturados entre si.
Determinação da velocidade de dissolução: analogamente ao exemplo la.
Resultados:
após 5 min: 18,7%
II 10 min: 20,5%
II 20 min: 21,8%
II 30 min: 22,2%
II 60 min: 22,7%
b)
Comprimidos com 50 mg de ácido citrico
Composição:
Um comprimido contém (em mg)
(1) pimobendano 2,5
(2) ácido cítrico em pó, anidro 50,0
(3) Avicel PH 101 13,0
(4) hidrogenofosfato de cálcio anidro 15,0
(5) fécula de milho não seca 6,0
(6) Kollidon 25 0,5
(7) polivinilpirrolidona insolúvel 59,0
(8) compritol 888 3,0
(9) estearato de magnésio 1,0
150,0
Preparação:
(6) é dissolvido em etanol e com ele granula-se a mistura dos componentes (1) a (5). Ao granulado seco adicionam-se os componentes (7) a (9) obtendo-se a mistura pronta. Esta mistura é moldada em comprimidos com 8 mm de diâmetro.
Nota:
A substância activa e o ácido cítrico são incorporados em conjunto no mesmo granulado.
Determinação da velocidade de dissolução: analogamente ao exemplo la.
Resultados:
após 15 minutos : 71,1% minutos : 85 % de pimobendano dissolvido.
EXEMPLO 3
Cápsulas a 50 mcr de pimobendano
a) Cápsulas sem ácido cítrico
Composição:
Uma cápsula contém (em mg) pimobendano 5,0 lactose 90,25 fécula de milho 36,0
Tween 80 0,5
Explotab 8,0 estearato de magnésio 0,25
140,0
Preparação:
Os pós são individualmente misturados intensamente entre si e são depois embalados em cápsulas de gelatina dura de tamanho 4 (a 140 mg por cápsula).
b) Cápsulas com 230 mcf de ácido cítrico
Composição:
Uma cápsula contém (em mg) (1) pimobendano 5,0 (2) ácido cítrico 230,45 (3) Kollidon 25 3,78 (4) estearato de magnésio 0,77
240,00 mg
Preparação:
Os componentes (1) e (2) são misturados intensamente entre si e são granulados com uma solução alcoólica do componente (3) . Ao granulado seco adiciona-se (4) . A mistura final assim obtida é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1 (240 mg por cápsula).
Nota:
A substância activa e o ácido estão presentes num mesmo granulado. Determinação da velocidade de dissolução: analoga mente ao exemplo la.
Resultados:
Após 5 minutos : 100% de pimobendano dissolvido
c) Cápsulas com 207 mq de ácido cítrico
Composição:
Uma cápsula contém (em mg)
(1) pimobendano, finamente moído 5,0
(2) ácido cítrico 206,5
(3) celulose microcristalina 40,0
(4) Aerosil 130 V 11,0
(5) Kollidon 25 4,0
(6) estearato de magnésio 1,5
268,0 mg
Preparação:
O componente (1) é triturado com o (2) . Ao produto obtido adicionam-se os componentes (3) e (4) . A mistura é granulada
numa solução alcoólica do componente (5). Ao granulado seco adiciona-se o componente (6) . A mistura pronta é embalada em cápsulas de tamanho 1 (268 mg por cápsula).
Nota:
A substância activa e o ácido cítrico estão presentes num mesmo granulado.
Determinação de velocidade de dissolução : analogamente ao exemplo la.
Resultados:
após 5 min: 84,1%
II 10 min: 90,2%
11 15 min: 91,7%
11 30 min: 92,5% de Pimobendano dissolvido.
EXEMPLO 4
Cápsulas a 2,5 mcf de pimobendano
Cápsulas com 209 mcf de ácido cítrico
Composição:
Uma cápsula contém (em mg)
(1) pimobendano 2,5
(2) ácido cítrico em pó 209,0
(3) celulose microcristalina 40,0
(4) dióxido de silício 11,0
(5) polivinilpirrolidona 4,0
(6) estearato de magnésio 1,5
268,0
Preparação:
Analogamente ao exemplo 3c.
Nota:
A substância activa e o ácido cítrico estão presentes num mesmo granulado.
Determinação da velocidade de dissolução : analogamente ao exemplo la.
Resultados:
Após 15 minutos: 96,5% minutos: 99,1% de pimobendano dissolvido.
EXEMPLO 5
Comprimidos de película a 2,5 mg de pimobendano
Comprimidos com 50 mg de ácido cítrico
Composição:
Um comprimido contém (em mg)
(1) pimobendano 2,5
(2) ácido cítrico em pó, anidro 50,0
(3) Avicel PH 101 13,0
(4) hidrogenofosfato de cálcio anidro 15,0
(5) fécula de milho não seca 6,0
(6) Kollidon 25 0,5
(7) polivinilpirrolidona, insolúvel 59,0
(8) compritol 888 3,0
(9) estearato de magnésio 1,0
150,0
Preparação:
A preparação foi realizada como se descreve no exemplo 2b, mas a mistura já pronta foi moldada por compressão na forma de comprimidos biconvexos. Estes são cobertos com 5 mg de hidroxipropil-metilcelulose por comprimido.
Nota:
A substância activa e o ácido cítrico estão presentes em conjunto num mesmo granulado.
Determinação da velocidade de dissolução : analogamente ao exemplo la.
Resultados:
Após 10 minutos: 76,8% minutos: 86,1% de pimobendano dissolvido.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1§ Processo para a preparação de composições farmacêuticas destinadas à aplicação oral, incorporando como ingrediente activo pimobendano, caracterizado por se incorporar intimamente o pimobendano e ácido cítrico, numa proporção ponderai e no máximo 1:5 ou menor do que 1:5, de modo que as composições contenham até 5% em peso de pimobendano e em seguida ou de granular em meio não húmido aquoso, ou em meio aquoso, com auxílio dos correspondentes processos de granulação que permitam uma adição exacta do líquido de granulação, com secagem simultânea, ou com auxílio de uma granulação a seco.
    - 22 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os granulados obtidos em cada caso serem transformados em peletes.
    _ 3a _
    Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por os granulados ou peletes serem moldados por compressão em comprimidos, em combinação com substâncias auxiliares correntes, os quais são ainda eventualmente dotados de um revestimento corrector de paladar.
    - 4a Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por os granulados e peletes serem embaladados em cápsulas.
    _ 5a _
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obterem compo sições farmacêuticas nas quais a proporção ponderai de pimobendano para ácido cítrico está compreendida entre 1 para 10 e 1 para 20.
    - 6- Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obterem compo sições farmacêuticas que contêm como substância auxiliar um des integrante.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 20 de Janeiro de 1990, sob ο N2 P 40 01 622.6.
    Lisboa, 17 de Janeiro de 1991.
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