JPH023609A

JPH023609A - 塩酸ニカルジピンを活性成分とする持効性製剤

Info

Publication number: JPH023609A
Application number: JP15299088A
Authority: JP
Inventors: Sadao Nishigaki; 西垣　貞男; Masafumi Hase; 雅史長谷; Eisaku Kitano; 栄作北野; Makoto Hachitsuka; 八塚　信
Original assignee: Fujimoto Pharmaceutical Corp
Current assignee: Fujimoto Pharmaceutical Corp
Priority date: 1988-06-21
Filing date: 1988-06-21
Publication date: 1990-01-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は塩酸二カルジピンを活性成分とし、ショ糖脂肪
酸エステル及び有機酸を含有する特効性製剤に関する。

塩酸二カルジピンは高血圧や脳血流障害の治療に用いら
れる有用な医薬品である。しかし、塩酸二カルジピンの
有効血中濃度維持時間は短く、脳血流障害には１回２０
ｍｇ、また本態性高血圧症には１回１０〜２０ｍｇを１
日３回経口投与する必要がある。患者のコンプライアン
スを改善するために塩酸二カルジピンの特効性製剤の開
発が望まれている。

一方、ｊｌＪニカルジピンは日本薬局法・崩壊試験法の
第１液にはよく溶けるが、第２液には殆ど溶けない、こ
のような活性成分をそのまま徐放化しても、胃内では活
性成分が放出されるが、腸内では放出が行なわれないた
めに特効性製剤とはならず、単に生物学的利用率を低下
させるだけに留まる。したがって、この様な活性成分の
場合、持効性製剤とするためには、まず腸液にも溶解さ
せる工夫が必要であった。

塩酸二カルジピンを腸液に溶解させる方法として、塩酸
二カルジピンをボールミル粉砕または振動ボールミルと
腸故に粉砕して無定形の微細粉末とする方法（特公昭５
９−／１８８１０）、塩酸二カルジピンと腸液に溶解す
る高分子化合物を溶剤に溶かした後、溶剤を留去し非晶
質体とする方法（特開昭５６−４９３１４、特開昭５８
−１１６４１４）がある、しかし、これらの方法は煩雑
で収率に問題があった。また、第２液に対する溶解性も
充分とは言い難い。

本発明者らはこれらの問題を解決するために種々検討し
た結果、意外にも塩酸二カルジピンにモノエステル型の
ショ糖脂肪酸エステルと有機酸を加えて混合すると、塩
酸二カルジピンが腸故によく溶けることを見出した。更
に、これを従来の技術を用いて活性成分の放出をコント
ロールした製剤とすると、消化管からの吸収性に優れ、
長時１ｉｊにわたりニカルジピンの有効血中濃度を維持
することを見出し１本発明を完成した。

（発明の目的）本発明では、製造方法が簡便で収率がよく、更に長時間
にわたり安定したニカルジピンの有効血中濃度を維持し
、生物学的利用率の優れた塩酸二カルジピン特効性製剤
を提供することを目的とする。

（発明の詳細な説明）本発明の塩酸二カルジピン特効性製剤は通常、次の様に
して製造される。即ち、ＩＩＸｒｔｔニカルジピンにシ
ョ糖脂肪酸エステルと有機酸を加えて混合する。ショ糖
脂肪酸エステルはモノエステルであり、有１ｕ１１はク
エン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸
、フマル酸及びこれらの混合物である。また、塩酸二カ
ルジピンとショ糖脂肪酸エステルの４９合比は１：４〜
４：１（重斌比）であり、塩酸二カルジピンと有機酸の
混合比は１：０゜１〜４：１（重員比）である。

この？１シ合物を従来の放出コンｊ・ロール技術を用い
て除法性製剤とする。従来の放出コントロール技術とは
、ドラッグデリバリーシステ１１−現状と将来−（中野
眞汎、森本ｍ憲、杉林堅次　共著、１版、２５〜３９頁
、　１り８６．南山堂。

東京）に記載のある経口投与剤の徐放および制御放出の
方法などが考えられる。特に微透析顆粒カプセル、徐放
皮膜錠、ヒドロキシプロピルセルロース錠、冑・ｊ叱容
性顆粒（胃溶性顆粒とＩ！！溶性顆粒の混合物）、外層
と内核からなる二重錠が好ましい。

（発明の効果）本発明による塩酸二カルジピンの特効性製剤は、製造方
法が簡便で収率がよく、更に長時間にわたり安定したニ
カルジピンの有効血中濃度を維持し、生物学的利用率が
良いという利点を有している。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１゜塩酸二カルジピン１２ｇにコハク酸１２ｇ及びショ糖脂
肪酸エステル４８ｇを加えて混合し、これに適量のエタ
ノールを加えて棟台した。４０℃で乾燥後、塩酸二カル
ジピン４０ＩＩ１ｇに相当する量をカプセルに充填した
。

対照例１゜塩酸二カルジピン４０ｍｇをカプセルに充填した。

対照例２゜塩ｊｉ印ニカルジピン１２ｇにポリビニルピロリドンに
３０２４ｇを混合し、これにエタノール１℃を加えて溶
かした。次にエバポレーターを用い、４０℃でエタノー
ルを留去して塩酸二カルジピンの無品質体を製した。塩
酸二カルジピン４０ｍαに相当する皿をカプセルに充填
した。

で試験した。試験開始後冬時間に溶出液５ｍｌを採取し
、直ちに予め３７℃に加温した試験液５ｍｌを補充した
。溶出液を３０００ｒｐＩｆｉで１０分間遠心分離し、
上澄液を試料溶液とした。

別に塩酸二カルジピンｅ３４！！品約４５ｍｇを精密に
量り、１０００Ｉｌｌのメスフラスコに入れ、メタノー
ル２０ｍ１を加えて溶かし、Ｏ，ＯＩＮ塩酸を加えて正
確に１０１００Ｏとし。

標準溶液とした。

試料溶液及び標準溶液につき１日本薬局方・一般試験法
・吸光度測定法を準用して、波長３５３ｎｍにおける吸
光度を測定し、各時間における溶出率（％）を求めた。

−溶出試験− 実施例１．、対照例１．及び対照例２．のカプセル剤そ
れぞれ６個につき、日本薬局方・一般試験法・溶出試験
法第２法を準用して試験した。

カプセル剤１個をとり、試料とした。試験液として日本
薬局方・崩壊試験法の第２液９００ｍ１を用い、１００
ｒｐｓ表１．　実施例１．及び対照例２．の溶出試験結
果６個の平均値（単位二％）塩酸二カルジピンをカプセルに充填した対照例１．に比
べて実施例１．は速やかな溶出を示し、約３０分で溶出
が完了し、−旦溶解したものはその後、沈殿することは
無かった。これに対して、従来より塩酸二カルジピンの
溶出方法として用いられている無品質体法である対照例
２、では速い溶出速度を示すが溶出は完了せず、４０分
後に約８２％に達するが、その後徐々に沈殿を生じた。

これは無品質体とすることで、速やかに過飽和状態まで
溶解するが、徐々に飽和状態に戻ることによるものであ
る。

この様に、本発明によるカプセル剤は、従来法によるカ
プセル剤に比べて１日木薬局方・一般試験法・崩壊試験
法の第２肢に対して優れた溶出性を示した。

実施例２゜塩酸二カルジピン１２ｇにコハク酸１２　ｇ及びショ糖
脂肪酸エステル（モノエステル）４８ｇを加えて混合し
。

これに適量のエタノールを加えて練合した。４０℃で乾
燥した後、１錠ｆｆｌ量１８０ｍｇ（塩）浚ニカルジピ
ンとして３ｏ岨）で打錠した。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース２！１１０　３０
ｇ及びステアリンｍ１５ｇを塩化メチレン４８０ｍ１及
びエタノール４８０ｍ１に溶かした液で、錠剤に対して
４．８重量％の割合でアンダーコーティングを施した。

更に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
２００７：１１　６８ｇ、プロピレングリコール１８ｇ
及びグリセリン脂肪酸エステル６．８ｇをアセトン１１
００ｍｌに溶かし、これにタルクｌ１ｇを分散させた液
で、錠剤に対して４．９ｆｆ１Ｍ％の割合で腸溶性コー
ティングを施した。

次にこの錠剤を核とし、塩酸二カルジピン１２１（にコ
ハクｆｌ１２ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（モノエステ
ル）４８ｇを加えてｄコ合し、これにエタノール１００
０ｏ＋１を加えて溶かした液でコーティングを施し、外
層（塩酸二カルジピンとして１０ｍｇ）として二重錠を
製した。

対照例３゜塩酸二カルジピン１２ｇに乳糖３６ｇ、結晶セルロース
１２ｇ及び１〜ルウモロコシデンプン１ｇを加えて混合
し、これにヒドロキシプロピルセルロース１ｇを適量の
エタノールに溶かして加え、練合した。４０℃で乾燥後
、カルボキシメチルセルロースカルシウム１ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム０．２５ｇを加えて混合し、１錠
重量２４７．５１＋ｇ　（塩酸二カルジピンとして４０
１１１ｃ）で打錠した。

一溶出試験一実施例２．の二重錠あるいは対照例３０錠剤それぞれ６
個につき１日本薬局方・一般試験法・溶出試験法第２法
を準用して試験した。

錠剤１個をとり、試料とした。試験液として日本薬局方
・一般試験法・崩壊試験法の第１液９００ｍ１を用い、
１０Ｑ　ｒｐｍで試験した。試験開始２時間後に試験液
を日本薬局方・一般試験法・崩壊試験法の第２液９００
ｍ１に変更した。試験開始後冬時間に溶出液５ｍｌを採
取し、直ちに予め３７℃に加温した試験液５ｍｌを補充
した。溶出液を３００Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離し、
上澄液を試料溶液とした。

別に塩酸二カルジピン標へ１！品約４５ｍＨをとり、１
０００１１のメスフラスコに入れ、メタノール２０＋ｎ
ｌを加えて溶かし、０．０ＩＮ塩酸を加えて正確に１０
１００Ｏとし、標ぺ一５溶液とした。

試料溶液及び標準溶液につき、日本薬局方・一般試験法
・吸光度測定法を準用して、波長３５３ｎｍにおける吸
光度をａｌす定し、各時間における溶出率（％）を求め
た。

表２゜実施例２．及び対照例３．の溶出試験結果−犬を用いた
吸収排泄試験− （ｉ）被験動物被験動物には犬（ピーグル犬、３頭、体重８．０−９゜
０ｋｇ）を用い、試験前日より試験終了まで絶食させた
。ただし、水は自由に摂取させた。。

（１１）投与量及び投与方法犬１頭あたり、実施例２．の二重錠（塩酸二カルジピン
４０ｍｇ）　１個を強制経口投与した。２週間後。

同一の犬１頭あたり、対照例３．の錠剤１個（塩酸二カ
ルジピン４０ｍｇ）を強制経口投与した。

（ｉｉｉ）血中濃度測定投与後、０．５、ｌ、２．３．４．６，８．１０．１２
時間目にそれぞれ血液５ｍｌを採取した。血漿分１　（
３０００ｒｐｍ）後、血漿中濃度を測定するまで凍結保
存した。

血漿中のニカルジピンの濃度はＧＣ−ＥＣＤ法にて測定
した。

６個の平均値（単位二％）本発明による実施例２．の二重錠は、投与俊速やかに血
漿中濃度が上昇し、対照例３．に比べて長時間血漿中濃
度が持続した。また、血漿中濃度曲線上面積（ＡＵＣ）
も増大し、生物学的利用率の向上が認められた。

代理人　弁理士（６３３４）砂川　丘部（電話　０３　
（４０２）９０８８）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）塩酸二カルジピンを活性成分とし、ショ糖脂肪酸
エステル及び有機酸を含むことを特徴とする特効性製剤
（２）シヨ糖脂肪酸エステルがモノエステルであること
を特徴とする請求項（１）の特効性製剤
（３）有機酸がクエン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸
、アスコルビン酸、フマル酸及びこれらの混合物から成
る群より選ばれることを特徴とする請求項（１）の特効
性製剤
（４）塩酸二カルジピンとシヨ糖脂肪酸エステルとの混
合比が１：４〜４：１（重量比）である請求項（１）及
び（２）の特効性製剤
（５）塩酸二カルジピンと有機酸との混合比が１：０．
１〜１：４（重量比）である請求項（１）及び（３）の
特効性製剤