JP6731001B2 - ボルチオキセチンピログルタミン酸塩 - Google Patents

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Description

本発明は、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩および医薬組成物におけるその使用に関する。
国際公開第０３／０２９２３２号パンフレットおよび国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットを含む国際特許出願において、化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンおよびその医薬上許容される塩が開示された。その後、ＷＨＯは、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの推奨国際一般名（ＩＮＮ）をボルチオキセチンとすることを発表した。ボルチオキセチンは、それ以前の文献では、Ｌｕ ＡＡ２１００４と称されていた。ボルチオキセチン（商品名ＢｒｉｎｔｅｌｌｉｘＴＭ）は、２０１３年９月および１２月、それぞれＦＤＡおよびＥＭＡによって大うつ病性障害／大うつ病エピソードの治療薬として承認を受けた。特に興味深いことに、ボルチオキセチンは、反復性大うつ病性障害に罹患している高齢者にも効果を示す［Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，２７，２１５−２２７，２０１２］。
ボルチオキセチンは、５−ＨＴ３、５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬および５−ＨＴ１Ｂ受容体部分的作動薬ならびにセロトニン輸送体阻害薬である。加えて、ボルチオキセチンは、脳の特定部位において神経伝達物質であるセロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン、アセチルコリンおよびヒスタミンのレベルを増加させることが示されている。これらの作用はいずれも臨床的意義があり、これらの化合物の作用機序に関与している可能性があると考えられている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４，３２０６−３２２１，２０１１；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８（ｓｕｐｐｌ ４），Ｓ３２１，２００８；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１（ｓｕｐｐｌ ４），Ｓ４０７−４０８，２０１１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．５，４７，２０１２］。ボルチオキセチンは、その薬理学的特性から、認知機能向上作用を有する可能性が考えられている。この見解は、ボルチオキセチンがその抗うつ作用とは無関係に認知機能に直接有益な効果をもたらすという臨床的証拠によって支持されているようである［Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，２７，２１５−２２７，２０１２；Ｉｎｔ Ｊ ｎｅｕｒｏｐｈｙｃｈｏｐｈａｒｍ １７，１５５７−１５６７，２０１４；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，４０，２０２５−２０３７，２０１５］。
ボルチオキセチンは、ＨＢｒ塩としてのボルチオキセチンを５、１０、１５および２０ｍｇ含有する即時放出型（ＩＲ）フィルムコート錠として、ならびにＤＬ乳酸塩としてのボルチオキセチンを２０ｍｇ／ｍＬ含有する経口用滴剤（ｏｒａｌ ｄｒｏｐ）として市販されている。
錠剤およびカプセル剤を飲み込む際に困難を生じる可能性のある患者が多く存在することは既に十分に確認されており、これは最終的にコンプライアンスの低下を招き、その結果として、治療反応性が十分に得られないリスクまたは再発のリスクが増大する。女性の３分の１および男性の６分の１に錠剤の嚥下困難が認められるという調査報告がある。特に、錠剤の嚥下困難は高齢者および小児に広く認められるようである［Ｐｈａｒｍ Ｗｏｒｌｄ Ｓｃｉ，２３，１８５−１８８，２００１］。錠剤およびカプセル剤の嚥下困難を克服するために様々な技術が用いられてきた。例えば、経口投与に替えて、非経口投与、経皮投与、経鼻投与、口腔投与、舌下投与、直腸投与等を用いることができる。別法として、経口液剤、口腔内崩壊錠、食品に振りかける散剤または顆粒剤、経口ゲル剤等の飲み込みやすい経口投与剤形を用いることができる。
経口投与用ゲル組成物は、経口投与の容易さおよび簡単さを兼ね備えており、嚥下時の抵抗がほとんどまたは全くないことから、錠剤およびカプセル剤の魅力的な代替品である。本来、医薬品は液体または半固体（例えば、ゲル形態）組成物中では安定性を失うため、ゲル組成物は、使用直前に液体（通常、水または唾液）と混ぜてゲルを生成させる乾燥粉末として提供されることが多い。米国特許第６，７０９，６７８号明細書には、有効成分をアルギン酸塩またはカルボキシメチルセルロース等の水和性高分子と一緒に含み、口腔内で唾液に接触するとゲルを生成する医薬組成物が開示されている。国際公開第０１／７６６１０号パンフレットには、ビタミンＤおよびデンプン誘導体を含み、水と混ざり合うことでゲル化したプディング状懸濁液を生成する組成物が開示されている。国際公開第２００５／１０７７１３号パンフレットには、有効成分をジェランガムと一緒に含み、水を加えると膨潤またはゲル化して軟らかいプディングに似たテクスチャを生じる組成物が開示されている。この投与形態は、ＰａｒｖｕｌｅｔＴＭの商品名で商業的に使用するために開発されたものである。ＰａｒｖｕｌｅｔＴＭは、有効成分およびゲル形成高分子を予めスプーンに載せ、これらを金属箔で覆った状態で提供される。使用者はスプーンの覆いを剥がし、水を加えてゲルを生成する。これらの技術に共通する特徴は、ゲル形成高分子を利用してゲル化または膨潤を達成していることにある。どのような医薬組成物においても、賦形剤を追加すると、有効成分と賦形剤との適合性および賦形剤間の適合性が悪くなるリスクが増大するため、必ず問題が伴う。
本発明の１つの目的は、ゲル形成高分子を必要とすることなく経口ゲル剤として投与することができるボルチオキセチン塩を提供することである。
国際公開第２０１１／０２３１９４号パンフレットおよび国際公開第２０１１／１３６３７６号パンフレットには、ボルチオキセチンを含む腸溶性コーティング（ＥＣ）製剤が開示されている。本発明の１つの目的は、薬物動態特性に優れた腸溶性コーティング製剤を提供することである。
驚くべきことに、本発明者らは、ボルチオキセチンの特定の酸付加塩、すなわち、様々な形態のボルチオキセチンピログルタミン酸塩が水溶液中において塩の存在下でゲルを形成することを見出した。したがって、一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩に関する。
本発明は、一実施形態において、治療に使用するためのボルチオキセチンピログルタミン酸塩に関する。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩を含む医薬組成物に関する。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水を含むゲル組成物に関する。
本発明は、一実施形態において、ゲルを調製するための方法であって、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水溶液を混合するステップを含む、方法に関する。
本発明は、一実施形態において、ＣＮＳ疾患を治療するための医薬の製造におけるボルチオキセチンピログルタミン酸塩の使用に関する。
本発明は、一実施形態において、ＣＮＳ疾患を治療するための方法におけるボルチオキセチンピログルタミン酸塩の使用に関する。
本発明は、一実施形態において、ＣＮＳ疾患を治療するための方法であって、治療有効量のボルチオキセチンピログルタミン酸塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明は、一実施形態において、ＣＮＳ疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本発明のゲル組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。 ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムである。 ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩の示差走査熱量分析（ＤＣＳ）である。 ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）スペクトルである。（−）：乾燥状態に対する質量変化（％）。（−−−）：目標相対湿度（％）。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨのＸ線粉末回折スペクトルである。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨの示差走査熱量分析である。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨの熱重量分析のサーモグラムである。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨの動的水蒸気吸着スペクトルである。（−）：乾燥状態に対する質量変化（％）。（−−−）目標相対湿度（％）。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型のＸ線粉末回折スペクトルである。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型の示差走査熱量分析である。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型の熱重量分析のサーモグラムである。 ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型の動的水蒸気吸着スペクトルである。（−）：乾燥状態に対する質量変化。（−−−）：目標相対湿度（％）。 ヒトにおけるボルチオキセチンの血中濃度−時間曲線である。Ｘ軸は投与後の時間（時間）を表す。Ｙ軸は血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を表す。●：ＩＲ（２０ｍｇ）；△：ｐＨ５．５（２０ｍｇ）；■：ｐＨ６．０（２０ｍｇ）；□：ｐＨ７．０（２０ｍｇ）。 ：イヌにおけるボルチオキセチンの血中濃度−時間曲線である。Ｘ軸は投与後の時間（時間）を表す。Ｙ軸は血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を表す。●：液剤（２０ｍｇ）；◇：ＨＢｒのＥＣ剤（２０ｍｇ）；□：ＨＢｒのＩＲ剤（２０ｍｇ）；▲：ピログルタミン酸塩のＥＣ剤（２０ｍｇ）。
発明の詳細な説明
本発明は、ボルチオキセチンのピログルタミン酸塩に関する。ボルチオキセチンは商業的に入手するか、または例えば国際公開第０３／０２９２３２号パンフレット、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットまたは国際公開第２０１４／１２８２０７号パンフレットに開示されている方法に従って合成することができる。ボルチオキセチンの分子構造を下図に示す。
Figure 0006731001
本発明のピログルタミン酸塩は、実施例に示すように、ボルチオキセチンの遊離塩基およびピログルタミン酸を反応させた後、析出させることにより得ることができる。
５−オキソプロリンおよびピドール酸としても知られるピログルタミン酸は、グルタミン酸のアミノ基および側鎖カルボン酸を環化させて下図に示すようにラクタムを形成させることにより生成する。
Figure 0006731001
＊が示しているように、ピログルタミン酸塩は不斉炭素原子を含み、したがってピログルタミン酸塩には３種類の形態、すなわちＤＬ体（ラセミ体）ならびにＤ体およびＬ体（２種の鏡像異性体）が存在する。ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の物理的性質は、基本的に、対イオンがピログルタミン酸塩のラセミ体であるか、または鏡像異性体の一方であるかによって異なる可能性がある。しかしながら、実施例に示すように、ボルチオキセチンのＤＬ−ピログルタミン酸塩およびＬ−ピログルタミン酸塩はいずれも本発明のゲル組成物を形成することができる。ボルチオキセチン自体は不斉炭素原子を含まず、したがって鏡像異性体が存在しないため、ボルチオキセチンＬ−ピログルタミン酸塩およびボルチオキセチンＤ−ピログルタミン酸塩は、本発明者らが観測したゲル化特性を含め、物理的特性は同じである。したがって、本発明は、本明細書に記載するボルチオキセチンピログルタミン酸塩およびその使用を提供し、ピログルタミン酸塩は、ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩もしくはＬ−ピログルタミン酸塩またはこれらの任意の混合物である。
ＤＬ−およびＬ−ピログルタミン酸はボルチオキセチンと１：１塩を形成する。実施例に示すＸＲＰＤ反射から分かるように、これらの塩は結晶であり、水和物形態および無水物形態の両方が存在する。しかしながら、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩は、ゲルを形成する前にまたはゲル形成の一部として溶解するため、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩のゲル形成特性は、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の特定の結晶形に依存しにくい。
本発明は、一実施形態において、ＸＲＰＤ反射を１０．７２、１２．１４、１６．２２および１８．５９（°２θ）；例えば、１０．７２、１２．１４、１６．０５、１６．２２、１７．５３、１７．７０、１８．４５および１８．５９（°２θ）；例えば、７．０２、１０．７２、１２．１４、１４．４５、１４．６１、１５．５６、１６．０５、１６．２２、１７．５３、１７．７０、１８．４５および１８．５９（°２θ）に有するボルチオキセチンＤ−ピログルタミン酸塩またはＬ−ピログルタミン酸塩に関する。数値は全て±０．１ °２θの範囲内にある。本発明は、一実施形態において、図１に示すＸＲＰＤ反射を有するボルチオキセチンＤ−ピログルタミン酸塩またはＬ−ピログルタミン酸塩に関する。
本発明は、一実施形態において、ＸＲＰＤ反射を６．１６、９．２５、１７．６８および１８．１２（°２θ）；例えば、６．１６、９．２５、１４．６１、１５．０２、１５．８８、１６．３３、１７．６８および１８．１２（°２θ）；例えば、６．１６、９．２５、９．３８、１２．１０、１４．０３、１４．６１、１５．０２、１５．８８、１６．３３、１６．９１、１７．６８および１８．１２（°２θ）に有するボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（すなわち一水和物）に関する。数値は全て±０．１ °２θの範囲内にある。本発明は、一実施形態において、図５に示すＸＲＰＤ反射を有するボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨに関する。
本発明は、一実施形態において、ＸＲＰＤ反射を１４．２７、１５．７５、１７．０６および１８．５９（°２θ）；例えば、７．４２、１０．７８、１３．５８、１４．２７、１４．６０、１５．７５、１７．０６および１８．５９（°２θ）；例えば、７．４２、１０．７８、１３．５８、１３．９９、１４．２７、１４．６０、１５．７５、１５．９０、１６．８９、１７．０６、１７．８７および１８．５９（°２θ）に有するボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型に関する。数値は全て±０．１ °２θの範囲内にある。本発明は、一実施形態において、図９に示すＸＲＰＤ反射を有するボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型に関する。
実施例に示すように、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の水溶性はあらゆる公知のボルチオキセチン塩の水溶性よりもはるかに高い。ボルチオキセチンＤＬ−ピログルタミン酸塩ＭＨおよびボルチオキセチンＤＬ−ピログルタミン酸塩α型の溶解度は少なくとも２７８ｍｇ／ｍＬであり，ボルチオキセチンＤ−ピログルタミン酸塩またはボルチオキセチンＬ−ピログルタミン酸塩の溶解度は２２５ｍｇ／ｍＬである。これらの溶解度の値は約２０℃の水中で測定したものである。これを、下表に示す公知のボルチオキセチン塩の溶解度データと比較されたい。
Figure 0006731001
ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の溶解度は、２番目に溶解性の高い塩（メタンスルホン酸塩）の約５倍であり、市販の塩（ＨＢｒ塩およびＤＬ−乳酸塩）の約２００倍および約２５倍であることから、他に類のない溶解性を示すことは明白である。この高い溶解性は、ボルチオキセチンが、例えば、注射用濃縮液剤（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）および経口用滴剤等の高濃度の液状製剤で投与または販売される場合に有利である。
本発明は、一実施形態において、治療に使用するためのボルチオキセチンピログルタミン酸塩に関する。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬製剤は、当該技術分野における従来法により調製することができる。錠剤は、有効成分を通常の担体および／または希釈剤と混合した後、混合物を従来の打錠機で圧縮成形することにより調製することができる。担体または希釈剤の例には、無水リン酸水素カルシウム、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、マンニトール、バレイショデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等が含まれる。この種の目的に通常使用される他の任意の担体または添加剤、例えば、着色剤、矯味剤、防腐剤等も、有効成分と適合性を有するのであれば使用することができる。
注射用液剤は、有効成分および適切な添加剤を注射剤溶媒、好ましくは滅菌水の一部に溶解し、溶液を所望の量に調整し、溶液を滅菌し、これを適切なアンプルまたはバイアルに充填することにより調製することができる。当該技術分野において従来使用されている等張化剤、防腐剤、酸化防止剤等の任意の好適な添加剤を添加することができる。
本発明の医薬組成物は、任意の好適な経路で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等の剤形で経口的に投与するか、または注射用液剤の剤形で非経口的に投与することができる。このような組成物を調製するために、当該技術分野においてよく知られている方法を用いることができ、医薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤または当該技術分野において通常使用されている他の添加剤を使用することができる。
好都合には、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩は、前記化合物を約１〜５０ｍｇ（遊離塩基として）の量で含む単位剤形で投与することができる。本発明の化合物の１日総投与量は、通常、約１〜２０ｍｇの範囲、例えば、約１〜１０ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇまたは約１０〜１５ｍｇの範囲とすることができる。特に、１日量を５、１０、１５または２０ｍｇとすることが挙げられる。
ボルチオキセチンピログルタミン酸塩は、溶解性が非常に高いことに由来して、例えば、注射用濃縮液剤または経口用滴剤に使用することを意図した液状製剤の調製に有用となる。経口用滴剤は経口投与を容易に行うことを目的とした非常に濃厚な液状製剤である。経口用滴剤を投与する場合、患者または介護者は予め定められた分量の経口用滴剤を計り取り、この分量をグラス１杯分の飲用液体（水、ジュース等）と混合し、患者はこの液体を飲用する。この投与形態は、例えば、錠剤またはカプセル剤の嚥下に困難を認める高齢の患者に有益となる可能性がある。
経口用滴剤のボルチオキセチン濃度は、取り分けるべき滴数（すなわち体積）および投与すべきボルチオキセチンの量により決定される。一般に、計り取る滴数を５〜２０滴前後とすることが安全性／治療効果と簡便性との間の最適な妥協点と考えられる。ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の濃度が高過ぎる場合、すなわち計り取るべき滴数がごく少量である場合、安全性または治療効果が損なわれる可能性がある。すなわち、計り取る滴数が少ない場合、所望の滴数から１〜２滴変動するのみで投与量の不確定さが著しく増すことになる。他方、ボルチオキセチン濃度が低過ぎると計り取るべき滴数が多くなり、患者または介護者に面倒が生じる。
ボルチオキセチンピログルタミン酸塩に加えて、本発明の経口用滴剤は、医薬上許容される溶媒、表面張力調整剤、粘度調整剤、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、味マスキング剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｅｒ）、矯味剤等を含むことができる。
溶媒の例としては、水、および水または可溶化剤と混和し経口用途に適した他の溶媒が挙げられる。好適な溶媒の例としては、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトールおよびベンジルアルコールが挙げられる。有効成分の水溶性は、溶液に医薬上許容される共溶媒、シクロデキストリンまたはその誘導体を添加することによってさらに高めることができる。
経口濃縮製剤の滴数を調整するために表面張力調整剤を含有させることもできる。表面張力調整剤の例としては、表面張力を低下させ、滴数を増加させるエタノールが挙げられる。
粘度調整剤も経口濃縮製剤の滴下速度を調整するために含有させることができる。滴下口具（ｄｒｏｐ ａｇｇｒｅｇａｔｅ）が取り付けられた容器から分離した液滴として計り分けられる製剤の滴下速度は、好ましくは毎秒２滴以下とするべきである。粘度調整剤の例としては、エタノール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびグリセリンが挙げられる。
繰り返し使用されることが多い液体製剤には、細菌、酵母、真菌等の微生物の増殖を抑えるために防腐剤を添加することもできる。好適な防腐剤は、所望のｐＨ範囲において物理化学的に安定かつ有効であるべきである。防腐剤の例としては、エタノール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールが挙げられる。
薬物は、通常、固体形態よりも溶解形態にある方が化学的劣化を受けやすい。したがって、液体製剤に酸化防止剤を含有させることが必要な場合がある。酸化防止剤の例としては、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、クエン酸およびＥＤＴＡが挙げられる。
一部の製剤では、製品の外観を均一にするために着色剤を使用することができる。一部の有効成分にはさらに光の影響を非常に受けやすいものもあり、経口用滴剤を光から保護すると共に安定化させる目的で着色剤を添加することが必要であることが判明している場合もある。好適な着色剤としては、例えば、タートラジンおよびサンセットイエローが挙げられる。
甘味剤は、一部の製剤に伴う不快味を隠蔽するかまたは所望の味を付与することができる。甘味剤の例として、グルコース、ソルビトール、グリセロール、アセスルファムカリウムおよびネオヘスペリジンジヒドロカルコンが挙げられる。味はさらに１種または２種以上の矯味物質を添加することによって最適化することができる。好適な矯味物質は、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、ブラックカラントフレーバー、レモンフレーバー、ストロベリーフレーバー等のフルーツフレーバーまたはリコリス、アニス、ペパーミント、カラメル等の他のフレーバーである。
本発明の経口用滴剤は、
ボルチオキセチンピログルタミン酸塩 ７．２％（遊離塩基約５％）
パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．０８％
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２％
水 適量（全１００％）
を含むことができる。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩を含むゲル化可能な（ｇｅｌａｂｌｅ）医薬組成物に関する。これに関連して、「ゲル化可能な」とは、組成物に水溶液（水等）を添加するとゲルを生成することを表す。この乾燥組成物は保存および輸送が容易であり、したがって、市場性の高い製品に有用である。一実施形態において、前記医薬組成物は、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩を、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩：塩のモル比が１：０．１〜１：１００、例えば、１：０．５〜１：５０、例えば、１：１〜１：２０となるように含む。本発明のゲル化可能な医薬組成物は、ゲルを形成するためのゲル形成高分子が不要である。一実施形態において、本発明のゲル化可能な医薬組成物は、ゲル形成高分子を含まない。これに関連して、「含まない」とは、この種の高分子が製剤をゲル化させる量で存在しないことを表すことを意図している。
これに関連して、「ゲル形成高分子」は、水相（水、Ｃａ＋＋イオンを含む水等）と混合するとゲル化または膨潤してゲルを形成する高分子である。ゲル形成高分子の例としては、デンプン、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ）、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、アルギン酸塩およびゼラチンが挙げられる。ゲル形成高分子のさらなる例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に記載されている。
一実施形態において、本発明は、単位用量のボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩を含むゲル化可能な組成物であって、前記単位用量は、ボルチオキセチン（遊離塩基として）を１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、ボルチオキセチン（遊離塩基として）を１、５、１０、１５または２０ｍｇ含む、組成物に関する。
特定の理論に束縛されるものではないが、本発明者らが観測したゲルの生成は、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の溶解性が極めて高いことと、他の塩の溶解性がそれに比して著しく低いこととに起因すると推測される。ボルチオキセチンは、最初にピログルタミン酸塩の溶液となる。最終的にボルチオキセチンはこの塩由来の陰イオンと一緒に析出することになるが、先に生成するのは準安定状態のゲルであり、これは経口投与用として十分な安定性を有している。したがって、これに関連して、「塩」とは、医薬上許容される酸および医薬上許容される塩基の反応により生成する塩を表すことを意図している。医薬上許容される酸としては、塩酸、臭酸水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸およびスルホン酸（エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）が挙げられる。医薬上許容される塩基としては、アルカリ金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類塩基（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）および有機塩基（アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）が挙げられる。医薬上許容される塩を生成する有用な酸および塩基のさらなる例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載されている。特に「塩」は、塩化物イオン、臭化物イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、メソ酒石酸イオン、Ｌ−酒石酸イオン、Ｄ−酒石酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオンおよび硝酸イオンから選択される陰イオンとの塩を表すことを意図している。特に「塩」は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アンモニウムイオン、トリメチルアンモニウムイオンおよびトリエチルアンモニウムイオンから選択される陽イオンとの塩を表すことを意図している。特に「塩」は、ＫＢｒ、ＮａＣｌまたはＮａＢｒを表すことを意図している。誤解を避けるために記載すると、「塩」にはボルチオキセチンピログルタミン酸塩（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｅ）は含まれない。
ボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩に加えて、本発明のゲル化可能な医薬組成物は、薬学において知られている他の成分を含むことができる。他の成分としては、甘味剤および矯味剤等の呈味改善剤を挙げることができる。甘味剤の例としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、チクロ、グリチルリチン、ラクトース、マンニトール、サッカリン、スクロースおよびスクラロースが挙げられる。矯味剤の例としては、エチルバニリン、メントール、甘草、ウイキョウおよびレモンピールが挙げられる。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水を含むゲルに関する。本発明のゲルは、ゲル形成高分子が形成することを必要としない。一実施形態において、本発明のゲルはゲル形成高分子を含まない。本発明のゲルは、他の経口投与剤形、特に錠剤およびカプセル剤と比較して飲み込みやすいため、経口投与に特に有用である。本発明のゲルは、薬学において知られている他の成分、特に上述の呈味改善剤を含むことができる。これに関連して、ゲルとは、米国薬局方（ＵＳＰ）のゲルの定義に沿って、液体がその中に十分に侵入している（ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｅ）小さい有機粒子または大きい有機分子のいずれかから構成される半固体系を表すことを意図している。したがって、ゲルは、凝集性、粘稠性、可塑性または非崩壊性を有する相として存在する。具体的には、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水溶液を実施例１に記載する４ｍＬ容のバイアル内で混合し、振盪して粘稠相を形成させた後に逆さにして５分間放置しても、前記粘稠相は崩壊したりバイアルから落ちたりすることなく、その物理的形状を基本的に保持することができる、ゲルが生成する。一実施形態において、前記ゲルは、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩を１．５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２ｍｇ〜１５ｍｇ／ｍＬ、例えば、３ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍＬ含む。一実施形態において、前記ゲルは、塩を０．１Ｍ〜１Ｍ、例えば、塩を０．１Ｍ〜０．５Ｍ、例えば、塩を０．１Ｍ〜０．３Ｍ含む。一実施形態において、前記ゲルは、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩を０．５〜２０ｍｇ／ｍＬと、塩を０．１Ｍ〜１Ｍ、例えば、塩を０．１Ｍ〜０．５Ｍ、例えば、塩を０．１Ｍ〜０．３Ｍ含む。ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の量は遊離塩基としての量を表す。本発明者らの経験上、治療上適切な体積のゲルが治療上適切な用量を含む場合、水相および最終ゲルの体積はほぼ同じである。
本発明のゲルは、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水溶液（通常、水）を混合することにより生成する。ゲルの生成は混合順序に左右されず、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩および／または塩を他の成分と混合する前に溶液にすることもできる。本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水を混合することにより生成するゲルに関する。一実施形態では、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩は基本的に乾燥状態で混合され、水等の水溶液を加えることによりゲルを生成する。
一実施形態において、本発明は、ゲルを生成する方法であって、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水溶液（水等）を混合することを含む、方法に関する。
国際公開第２０１１／０２３１９４号パンフレットおよび国際公開第２０１１／１３６３７６号パンフレットとして公開されている国際特許出願には、ボルチオキセチンを含む腸溶性コーティング製剤が開示されている。特に、国際公開第２０１１／０２３１９４号パンフレットには、５群（５−ｗａｙ）クロスオーバー試験の一部として、放射線を目印とする（ｒａｄｉｏ ｇｕｉｄｅｄ）カプセル（ＥｎｔｅｒｉｏｎＴＭ）を被験体に投与した実験が開示されている（国際公開第２０１１／０２３１９４号パンフレットの実施例１を参照）。前記試験では、ボルチオキセチンＨＢｒ即時放出（ＩＲ）製剤（２０ｍｇ）、ボルチオキセチンＨＢｒ ＩＶ（９ｍｇ）、および小腸（近位端または遠位端のいずれか）で放出されるＨＢｒ液剤（２０ｍｇ）について、生物学的利用性および胃腸（ＧＩ）管関連の有害事象が比較されている。第５群は、活性化合物を含まないものであった。
予期しないことに、その結果から、ボルチオキセチンＨＢｒ ＩＲ製剤（２０ｍｇ）ならびに小腸近位端および小腸遠位端で放出させたボルチオキセチンＨＢｒ液剤（２０ｍｇ）の血中濃度−時間曲線はほぼ同一であることが示された。換言すれば、この３種の製剤は生物学的に均等であった。さらに、この結果は、腸で放出させた２種の製剤がＩＲ製剤と比較してＧＩ管関連の有害事象の程度がはるかに低く、特に、悪心および下痢が少なかったことを示した。これらをまとめると、国際公開第２０１１／０２３１９４号パンフレットに開示されている結果は、腸内放出されたボルチオキセチン（例えば、腸溶性製剤における）に付随するＧＩ管関連の有害事象プロファイルが、ＩＲ製剤で投与されたボルチオキセチンと比較して非常に優れていると同時に、等しい血中濃度で送達されており、したがって、同じ治療効果が得られることを示す。
しかしながら、実施例１７に示すように、ボルチオキセチンＨＢｒは腸溶性コーティング錠では生物学的利用性が不十分であり、したがって、そのように使用することは有用ではない。実施例１７は健康な志願者を対象とした４群のヒト投与試験であり、２０ｍｇのボルチオキセチンＨＢｒをＩＲとして投与するか、ｐＨ５．５、６．０および７．０で放出させる腸溶性コーティング製剤として投与して、血中濃度−時間曲線を比較するものである。胃内ｐＨは１〜１．５前後と酸性が非常に高い。ｐＨは胃から小腸にかけて急激に上昇し、近位部から遠位部にかけて約５．５から７．５に上昇する［Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ，２５，３−１４，１９９７］。このように、腸溶性コーティング製剤に関して調査した放出ｐＨは、小腸全長にわたって放出幅がある。図１３に示すように、腸溶性コーティング製剤の生物学的利用性は、放出ｐＨが５．５および６．０の２種の腸溶性コーティング製剤では著しく低下し、ＡＵＣ０−７２ｈ（曲線下面積）は約５０％（ＩＲ錠剤のＡＵＣ０−７２ｈを基準とする）となり、放出ｐＨが７．０である腸溶性コーティング製剤の場合は約１０％となった。
したがって、ボルチオキセチンＨＢｒ腸溶性コーティング錠は、ボルチオキセチンＨＢｒ ＩＲ製剤と生物学的に均等ではなく、その結果として、同じ治療効果は得られないであろう。腸溶性コーティング錠のボルチオキセチンＨＢｒを増量することによってＡＵＣが増加する可能性を除外することはできないが、幾つかの理由から、これは不可能であるかまたは望ましくない場合がある。第１に、腸溶性コーティング錠の用量を増加すると血中濃度−時間曲線が異なる形状になる可能性があり、そうなると生物学的均等性が得られなくなる。第２に、いずれの所与の薬物においても、その吸収は患者毎に異なるため、全ての患者を高用量に曝露すると、薬物の予期しなかった高吸収および望ましくない吸収ならびにそれに伴う安全性の問題が起こるリスクが増加する。
図１３に示した血中濃度−時間曲線の上昇部分の傾きは、ボルチオキセチンＨＢｒの腸内における溶出速度が胃内における溶出速度よりも非常に遅いことを示す。ボルチオキセチンＨＢｒは、対応するｐＨの腸内における溶出速度が不十分であるために、その化合物を腸から血中への吸収に利用できず、したがって、腸溶性コーティング製剤で投与するには適していないことを示唆する。
実施例１８に報告するデータはボルチオキセチンＨＢｒおよびボルチオキセチンピログルタミン酸塩の溶出速度を示す。この結果は、ボルチオキセチンのピログルタミン酸塩の溶出速度がＨＢｒ塩と比較してはるかに高いことを示す。
実施例１９に報告する実験は、ボルチオキセチン塩の溶出速度が高ければ、前記塩が腸溶性コーティング製剤として提供された場合、ボルチオキセチンＨＢｒのＩＲ錠と生物学的に均等となることを示唆しているという仮説を検証するために実施したものである。この試験は、ＩＲ製剤で投与されるボルチオキセチンＨＢｒ群；ＥＣ製剤で投与されるボルチオキセチンＨＢｒ群；経口液剤で投与されるボルチオキセチンＨＢｒ群；およびＥＣ製剤で投与されるボルチオキセチンピログルタミン酸塩群の血中濃度−時間曲線を比較する、イヌを用いた４群クロスオーバー試験である。図１４に示すデータから分かるように、ＩＲ製剤のボルチオキセチンＨＢｒおよびＥＣ製剤のボルチオキセチンピログルタミン酸塩の血中濃度−時間曲線は、時間がずれている（放出が遅延しているため）ことを除いて類似している。これと比較すると、ＥＣ製剤のボルチオキセチンＨＢｒは全く異なる曲線を示し、ＡＵＣははるかに低い。図１４に示す血中濃度−時間の傾きの初期勾配から、ＩＲ製剤のボルチオキセチンＨＢｒの溶出速度およびＥＣ製剤のボルチオキセチンピログルタミン酸塩の溶出速度がほぼ等しく、ＥＣ製剤のボルチオキセチンＨＢｒの溶出速度よりもはるかに高いことも確認できる。実施例１７および１９において得られたデータが類似していることは、イヌを用いた試験から得られた結果が有効であることを示す役割を果たす。
実施例１９において得られたデータは、ＥＣ製剤のボルチオキセチンピログルタミン酸塩により得られる血中濃度−時間曲線が、ＩＲ錠のボルチオキセチンＨＢｒにより得られる血中濃度−時間曲線と類似していることを示す。この類似性に基づき、この種の２種の製剤により得られる治療効果は類似していると結論付けられる。加えて、国際公開第２０１１／０２３１９４号パンフレットに開示されているデータは、ボルチオキセチンを胃内ではなく腸内で放出すると、それに伴う胃腸管関連の有害事象が著しく低下することを示す。その結果として、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の固形腸溶性コーティング錠を用いて患者を治療すると、ボルチオキセチンＨＢｒの固形ＩＲ製剤を用いた治療と比較して、同じ治療効果が得られると同時に胃腸管関連の有害事象の程度が低くなることが期待される。これは、有効成分の吸収量がはるかに低く、その結果として治療効果に劣るボルチオキセチンＨＢｒの腸溶性コーティング錠による治療とは対照的である。
現在、ＩＲ製剤のボルチオキセチンＨＢｒは多くの主要な市場で認可されている。多くの国では、既存の承認済みのＩＲ製剤と生物学的に均等なボルチオキセチンの新規な製剤は、ボルチオキセチンＨＢｒのＩＲ製剤の承認時に使用された法的安全性および有効性データに依拠して承認を受ける。したがって、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の腸溶性コーティング錠は、時間および費用のかかる臨床試験を必要とすることなく上市することができる。
一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩を含む腸溶性コーティング製剤を提供する。特に、前記腸溶性製剤は固形であり経口投与用である。一実施形態において、前記ボルチオキセチンピログルタミン酸塩は、ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型、ボルチオキセチン（Ｌ）−グルタミン酸塩、ボルチオキセチン（Ｄ）−ピログルタミン酸塩、ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩一水和物またはこれらの混合物のいずれかである。
通常、１日総投与量は、ボルチオキセチン（遊離塩基）１〜５０ｍｇ、例えば、１〜１０ｍｇ、例えば、５、１０、１５または２０ｍｇである。
これに関連して、「腸溶性コーティングされた」という語は、ボルチオキセチンを胃内では基本的に放出または溶出させず、基本的に腸内でのみ放出または溶出させる、ｐＨ感受性を有するコーティングが施されていることを表すことを意図している。有用な２段階ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を次に示す。装置：ＵＳＰ規格に準じる回転パドル式装置；パドル回転速度７５ｒｐｍ；３７℃。第１段階：単位用量を０．１Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）に２時間曝露する。第２段階：この単位用量を、０．３重量％セチルトリメチルアンモニウムブロミドを含むトリスバッファー（０．６Ｍ、９００ｍＬ、ｐＨ５．５以上）に移し、２時間曝露する。適切な時点で試料を採取し、ボルチオキセチンを分析することによりボルチオキセチンの放出量を求める。第２段階のｐＨは、薬物が放出される腸内の部位を決定するためにより詳細に調整することができる。例えば、第２段階のｐＨは、５．５、６．０、６．５または７．０とすることができる。単位用量は、通常、ボルチオキセチンを１〜５０ｍｇ含む。一実施形態において、コーティングを有する製剤の第１段階における放出量が単位用量の１０％未満、例えば、５％未満であり、その残りが第２段階で放出された場合、前記コーティングを有する製剤は腸溶性と称される。トリスバッファーの使用は重要ではなく、他のバッファーを使用することもできる。
腸溶性コーティングは、ｐＨ感受性を有するポリマー、例えば、ポリアクリルアミド、フタル酸エステル誘導体（例えば、炭水化物の酸フタレート、酢酸フタル酸アミロース（ａｍｙｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、酢酸フタル酸セルロース、他のセルロースエステルフタル酸エステル、セルロースエーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテートハイドロジェンフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、酢酸フタル酸セルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、デンプン酸フタレート（ｓｔａｒｃｈ ａｃｉｄ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、スチレン−マレイン酸フタル酸ジブチルコポリマー（ｓｔｙｒｅｎｅ−ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｂｕｔｙｌ ｐｈｔｈａｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、スチレン−マレイン酸ポリ酢酸フタル酸ビニルコポリマー（ｓｔｙｒｅｎｅ−ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ））、スチレンおよびマレイン酸のコポリマー、ポリアクリル酸誘導体（例えば、アクリル酸およびアクリル酸エステルのコポリマー、ポリメタクリル酸およびそのエステル、ポリアクリル酸／メタクリル酸コポリマー、セラックならびに酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマーを含む。
メタクリル酸とメタクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルとのアニオン性アクリル系コポリマーは、特に有用なｐＨ依存性コーティング材料である。この種の腸溶性コーティングは、ＤｅｇｕｓｓａからＥｕｄｒａｇｉｔの商品名で入手可能である。特に有用な製品は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１含有、分子量約３２０，０００ｇ／ｍｏｌ、溶出ｐＨ５．５超）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（ポリ（メタシリル酸（methacylic acid）−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１含有、分子量約１２５，０００ｇ／ｍｏｌ、溶出ｐＨ６．０超）；およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１含有、分子量約２８０，００ｇ／ｍｏｌ、溶出ｐＨ７．０超）である。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーを単独でまたはその混合物として適用することにより、腸内放出が起こるように制御することが可能である。
一実施形態において、単位用量の本発明の腸溶性コーティング製剤は１個または数個の錠剤から構成される。別法として、単位用量の本発明の腸溶性コーティング製剤は、複数個（例えば、２０〜６０個）のより小粒の錠剤から構成される。前記錠剤は、個々の錠剤ではなくカプセルが腸溶性を有するカプセル剤として提供することもできる。
一実施形態において、本発明の腸溶性コーティング製剤は、単位用量の腸溶性コーティング製剤が複数個の錠剤（各錠剤は腸溶性である）から構成される多粒子製剤である。これは、多くの場合、腸溶性ミニタブレットと称される。この実施形態には、用量ダンピングの原因となり得るコーティングの損傷がより発生しにくいというさらなる利点がある。
本発明の腸溶性コーティング製剤の調製は、不活性な錠芯にボルチオキセチンピログルタミン酸塩を薬物レイヤリング技法（例えば、粉末コーティング）により適用するか、またはボルチオキセチンピログルタミン酸塩および好適な結合剤の溶液を、例えば流動層コーティング装置もしくはロータリーミキサー内で錠芯に吹き付けることにより行うことができる。続いて、得られた錠芯に好適な腸溶性コーティングを施す。これらの粒子を圧縮成形して錠剤とすることもでき、またはカプセル剤で、散剤として、もしくはサシェ剤で提供することもできる。
腸溶性コーティング錠は、当業者に利用可能な多くの方法により調製することができる。錠剤は、ボルチオキセチンピログルタメートを通常の補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）および／または希釈剤と混合し、次いで混合物を従来の打錠機で圧縮成形することにより調製することができる。補助剤または希釈剤の例としては、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、マンニトール、バレイショデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。着色、矯味、防腐等の目的で通常使用される他の任意の補助剤または添加剤も、他の成分と適合性を有するのであれば、使用することができる。得られた錠剤は、次いで好適な腸溶性コーティングで、例えば、コーティング材料を含む溶液を錠剤に吹き付けることによってコーティングされる。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩を錠剤内に含む腸溶性製剤であって、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１（分子量約３２０，０００ｇ／ｍｏｌ）またはポリ（メタシリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（分子量約１２５，０００ｇ／ｍｏｌ）またはポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１（分子量約２８０，０００ｇ／ｍｏｌ）でコーティングされている、腸溶性製剤を提供する。これに関連して、「分子量」とは、「重量平均モル質量」を表すことを意図している。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを錠剤中に含む腸溶性製剤であって、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１（分子量約３２０，０００ｇ／ｍｏｌ）またはポリ（メタシリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（分子量約１２５，０００ｇ／ｍｏｌ）またはポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１（分子量約２８０，０００ｇ／ｍｏｌ）でコーティングされている、腸溶性製剤を提供する。
本発明は、一実施形態において、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを錠剤中に含む腸溶性コーティング製剤であって、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１（分子量約３２０，０００ｇ／ｍｏｌ）またはポリ（メタシリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（分子量約１２５，０００ｇ／ｍｏｌ）またはポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１（分子量約２８０，０００ｇ／ｍｏｌ）でコーティングされている、腸溶性コーティング製剤を提供する。特に、コーティングを施す前の前記製剤は、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩１０％と、微結晶セルロース８６重量％と、クロスカルメロースナトリウム３重量％と、ステアリン酸マグネシウム１重量％とを含む。特に、各錠剤は、ボルチオキセチンを（遊離塩基として）１ｍｇ含む。
ボルチオキセチンは、大うつ病または大うつ病エピソードの治療用として幾つかの保健当局により承認されている。例えば、国際公開第０３／０２９２３２号パンフレットおよび国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットに開示されているように、ボルチオキセチンの薬理学的特性から、全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、または統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の治療に有用な化合物となることも期待される。
認知欠損、認知機能障害または認知機能不全には、認知機能または認知領域の低下、例えば、作業記憶、注意力および警戒心、言語学習および言語記憶、視覚学習および視覚記憶、理由付けおよび問題解決、例えば、実行機能、処理速度および／または社会的認知の低下が含まれる。特に、認知欠損は、注意力不足、まとまらない思考、思考の緩慢、理解困難、集中力低下、問題解決力の低下、記憶力低下、思考表現の困難および／もしくは思考、感情および行動の統合困難、または無関係な思考の排除困難を指す場合がある。「認知欠損」、「認知機能障害」および「認知機能不全」という語は同一のものを表すことを意図しており、互換的に使用される。
本発明は、一実施形態において、大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、または統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩の使用に関する。
本発明は、一実施形態において、大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩の使用に関する。
本発明は、一実施形態において、大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための方法に使用するためのボルチオキセチンピログルタミン酸塩に関する。
本発明は、一実施形態において、大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための方法に使用するためのボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩に関する。
本発明は、一実施形態において、大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための方法であって、治療有効量のボルチオキセチンピログルタミン酸塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明は、一実施形態において、大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための方法であって、ボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水を含む治療有効量のゲルを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための方法であって、治療有効量のボルチオキセチンピログルタミン酸塩と、塩と、水等の水溶液とを混合することによって調製された治療有効量のゲルを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明の方法により治療される患者は、前記患者が受ける治療の適応症であると診断されている。
これに関連して、「治療」または「治療する」とは、疾患の臨床症状を軽減、抑制、一部抑制もしくは進行を遅延する目的で、または疾患を治癒させる目的で患者を管理および看護することを表すことを意図している。治療を受ける患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
これに関連して、「治療有効量」とは、治療効果を得るために患者に化合物を投与することを含む治療における、前記化合物の量を表すことを意図している。
本明細書に引用した刊行物、特許出願および特許を含む全ての引用文献は、各引用文献が参照により本明細書に組み込まれることが個々にかつ具体的に述べられているのと同程度に、かつ個々の文献が本明細書の他の箇所に別々に組み込まれている否かに関わらず、各引用文献の全内容が本明細書に記載されている（法律によって許される最大の限度で）のと同程度に、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の説明に関連して使用される「１の（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という語ならびに類似の指示対象は、本明細書において別段の指示がないか、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。例えば「その化合物」という句は、別段の記載がない限り、本発明の様々な化合物または具体的に説明した態様を指すと理解すべきである。
本明細書において、１つまたは複数の要素に関し、「含む」、「有する」、「包含する」、「含有する」等の語を用いて記載される任意の態様または本発明の態様は、別段の指示がなく、文脈上明らかに矛盾しない限り、その特定の１つまたは複数の構成要素「からなる」か、それ「から基本的になる」か、またはそれを「実質的に含む」類似の態様または本発明の態様を支持することを意図している（例えば、本明細書において、特定の構成要素を含むプロセスが記載されている場合、別段の指示がなく、明らかに文脈上矛盾しない限り、その構成要素からなる組成物も記載されているものと理解すべきである）。


本発明は以下を含み得る。
［１］
ボルチオキセチンピログルタミン酸塩。
［２］
ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩、ボルチオキセチン（Ｄ）−ピログルタ
ミン酸塩およびボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩から選択される、請求項
１に記載の化合物。
［３］
ＸＲＰＤ反射を１０．７２、１２．１４、１６．２２および１８．５９（°２θ）（±
０．１ °２θ）に有する結晶形態のボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩また
はボルチオキセチン（Ｄ）−ピログルタミン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
［４］
ＸＲＰＤ反射を６．１６、９．２５、１７．６８および１８．１２（°２θ）（±０．
１ °２θ）に有する結晶形態のボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩一水和
物である、請求項１に記載の化合物。
［５］
ＸＲＰＤ反射を１４．２７、１５．７５、１７．０６および１８．５９（°２θ）（±
０．１ °２θ）に有する結晶形態のボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α
型である、請求項１に記載の化合物。
［６］
治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１種の医薬上許容される担体
または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
［８］
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物および塩を含む、ゲル化可能な医薬組成物
。
［９］
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、塩および水を含む、ゲル。
［１０］
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物および腸溶性コーティングを含む、経口投
与用固体医薬組成物。
［１１］
ゲルを調製するための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、塩
および水溶液を混合することを含む、方法。
［１２］
大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニ
ック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハ
イマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能
障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療する
ための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１３］
大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニ
ック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハ
イマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能
障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療する
ための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物および塩の使用
。
［１４］
大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニ
ック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハ
イマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能
障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療する
ための方法に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］
大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニ
ック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハ
イマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能
障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療する
ための方法に使用するための、塩と一緒の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］
大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニ
ック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハ
イマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能
障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療する
ための方法であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を、それ
を必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１７］
大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニ
ック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハ
イマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能
障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療する
ための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、塩および水を含む治
療有効量のゲルを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１８］
大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニ
ック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハ
イマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能
障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療する
ための方法であって、治療有効量のゲルを、それを必要とする患者に投与することを含み
、前記ゲルは、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、塩および水を混合すること
によって調製される、方法。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを使用し、ＣｕＫα１線を用いてＸ線粉末回折図を測定した。２θの走査範囲を５〜４０°とし、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて試料を反射モードで測定した。
５℃／分で較正を行ったＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからの装置（ＤＳＣ−Ｑ２０００）を使用して示差走査熱量分析のサーモグラムを取得し、開始温度（ｏｎｓｅｔ ｖａｌｕｅ）を融点とした。試料（約２ｍｇ）を、蓋に小さい穴の空いた密閉パンに装入し、窒素気流中、５℃／分で昇温した。
ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ−Ｑ５００による熱重量分析サーモグラムを用いて乾燥試料の溶媒／水含有量を測定した。１〜１０ｍｇの試料を開放型パンに装入し、窒素気流中１０℃／分で昇温した。
動的水蒸気吸着スペクトルをＳＭＳ Ｓｙｓｔｅｍｓからの装置（ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ）を用いて取得した。２５℃における相対湿度（Ｐ／Ｐ０）に対応する試料（１０〜２０ｍｇ）の質量変化（乾燥状態を基準とする）を測定した。
ゲル化実験は、内径約１ｃｍの４ｍＬ容の円筒形バイアルを用いて行った。
実施例１ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（ＤＬ）ピログルタミン酸塩ＭＨ（５．５ｍｇ）に臭化カリウムの水溶液（０．１７Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。静置すると１分未満で透明なゲルが生成した。バイアルを上下逆にして１時間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例２ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型（１０．２ｍｇ）に臭化カリウムの水溶液（０．２３Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。静置すると１分未満で透明なゲルが生成した。バイアルを上下逆にして１時間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例３ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（６．２ｍｇ）に水（０．１５ｍＬ）および臭化ナトリウム水溶液（０．３０７Ｍ、０．８５ｍＬ、全体で０．２６Ｍ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。これを静置すると１分未満で透明なゲルが生成した。バイアルを上下逆にして３０分間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例４ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（１０．７ｍｇ）に水（０．３５ｍＬ）および臭化ナトリウム水溶液（０．３０７Ｍ、０．６５ｍＬ、全体で０．２０Ｍ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。これを静置すると１分未満で透明なゲルが生成した。バイアルを上下逆にして１時間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例５ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
２５０ｍＬの丸底フラスコ内でボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（０．８０ｇ）に塩化ナトリウム水溶液（０．２０Ｍ、１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。これを静置すると２分後に透明なゲルが生成した。フラスコを上下逆にして３０分間を超えて静置しても、その間、ゲル特性は維持され、ゲルはフラスコの上面（底部）に残ったままであった。
実施例６ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（８．０ｍｇ）に水（０．１５ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（０．３１Ｍ、０．８５ｍＬ、全体で０．２６Ｍ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。これを静置すると６分後に透明なゲルが生成した。バイアルを上下逆にして１時間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例７ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（１１．２ｍｇ）に水（０．２０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（０．３１Ｍ、０．８０ｍＬ、全体で０．２５Ｍ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。これを静置すると５分後に透明なゲルが生成した。バイアルを上下逆にして３０分間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例８ − ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩（７．６ｍｇ）に臭化ナトリウム水溶液（０．１８Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。これを静置すると１分未満で透明なゲルが生成した。バイアルを上下逆にして３０分間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例９ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ゲル
４ｍＬのバイアル内でボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（１４ｍｇ）に塩化ナトリウム（２６ｍｇ）および水（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５秒間振盪した。これを静置すると１分未満でゲルが生成した。バイアルを上下逆にして１０分間を超えて静置しても、その間、ゲルのゲル特性は維持され、ゲルはバイアルの上面（底部）に残ったままであった。
実施例１０ − ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩の調製
ボルチオキセチン（２．９８ｇ）を６０℃で２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶解した。この撹拌された反応混合物に、２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶解したＬ−ピログルタミン酸（１．２９ｇ）の溶液を加温（６０℃）して滴下した。反応物を２時間かけて室温に冷却した後、１．５時間かけて０〜５℃に冷却し、次いで濾過した。ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩を濾過して単離した。濾過ケークを２−プロパノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で一夜乾燥させることにより４．０９ｇ（収率９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｂｓ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍｐ，１Ｈ），２．０８（ｍｐ，２Ｈ），１．９５（ｍｐ，１Ｈ）
実施例１１ − ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩の特性評価
実施例１０で得られた生成物の元素分析により次に示す結果を得た：Ｃ６３．５％，Ｈ６．９５％，Ｎ９．４４％、カールフィッシャー（ＫＦ）：水分１．６％（水分１．６％として補正した理論値：Ｃ６３．５８％，Ｈ６．９１％，Ｎ９．６７％）。
図１に、実施例１０で得られた生成物のＸＲＰＤスペクトルを示す。このスペクトルは、生成物が基本的に結晶形態であることを示す。ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩は、特徴的なＸＲＰＤ反射を１０．７２、１２．１４、１６．２２および１８．５９（°２θ）；例えば、１０．７２、１２．１４、１６．０５、１６．２２、１７．５３、１７．７０、１８．４５および１８．５９（°２θ）；例えば、７．０２、１０．７２、１２．１４、１４．４５、１４．６１、１５．５６、１６．０５、１６．２２、１７．５３、１７．７０、１８．４５および１８．５９（°２θ）に有する。数値は全て±０．１ °２θの範囲内にある。
図２に、実施例１０で得られた生成物のＴＧＡサーモグラムを示す。初期の水分損失後、少量の重量損失が起こる。これは、おそらく結晶内部に捕捉されていた溶媒が溶融時に放出されたことに起因する。
図３に、実施例１０で得られた生成物のＤＳＣサーモグラムを示す。初期の水分損失後、１３８．９℃（開始温度）にシャープな溶融ピークを示す。
図４に、実施例１０で得られた生成物のＤＶＳスペクトルを示す。この試料は測定開始時に水分を４％含んでいた。湿度を相対湿度９５％まで上昇させる間にさらに２．７％を徐々に吸収する。湿度を０％ＲＨまで低下させるつれて、全ての水が徐々に放出される。ＫＦ水分測定およびＤＶＳ測定を行う間に試料が水分を吸収したと思われることが分かるであろう。
ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩（５００ｍｇ）に２１℃で水（９００μＬ）を加えた。若干の沈殿物を含む粘性溶液を遠心分離し、濾過して上清を希釈した後、ＨＰＬＣで濃度を測定した。
ＨＰＬＣ法：
カラム： X-Bridge C18、１５０×内径４．６ｍｍ、３．５μｍまたは均等物
移動相： ２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）／ＭｅＯＨ（３５／６５）
カラム温度：４５℃
検出器： ＵＶ（２２５ｎｍ）
流量： １ｍＬ／分
注入量： １０μＬ
分析時間： １５分間
その結果から、ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩の溶解度が２２５ｍｇ／ｍＬであることが示された。
実施例１２ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨの調製
ボルチオキセチンＨＢｒ塩（７５０ｇ）、（ＤＬ）−ピログルタミン酸（２５０ｇ）およびメチルテトラヒドロフラン（１０Ｌ）を反応器内で混合した。この混合物に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、３．４Ｌ）を加え、次いで混合物を約４０℃に加熱した。透明な溶液が生成したら撹拌を停止し、反応物を静置して相分離させた。有機相を残して水相を廃棄した。有機相を水（３Ｌ）、次いで水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２Ｌ）で洗浄し、３０分間撹拌した後、撹拌を停止し、反応物を静置して相分離させた。有機相を残して水相を廃棄した。（ＤＬ）−ピログルタミン酸（０．２５０ｋｇ）を有機相に加えた後、蒸留により減量（約５．３Ｌを留去）した。混合物を放冷し、生成物を濾過して単離した。濾過ケークを冷メチルテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）で洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させることにより所望のボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（７０５ｇ）を得た。最初の（ＤＬ）−ピログルタミン酸の添加は手違いであった。この手違いによる合成結果への影響はなかった。
実施例１３ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨの特性評価
実施例１２で得られた生成物の元素分析により次に示す結果を得た：Ｃ６１．９４％、Ｈ６．９９％、Ｎ９．４０％（一水和物としての理論値：Ｃ６２．００％、Ｈ７．０１％、Ｎ９．４３％）。
図５に、実施例１２で得られた生成物のＸＲＰＤスペクトルを示す。このスペクトルは、生成物が基本的に結晶形態であることを示す。ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨは、特徴的なＸＲＰＤ反射を６．１６、９．２５、１７．６８および１８．１２（°２θ）；例えば、６．１６、９．２５、１４．６１、１５．０２、１５．８８、１６．３３、１７．６８および１８．１２（°２θ）；例えば、６．１６、９．２５、９．３８、１２．１０、１４．０３、１４．６１、１５．０２、１５．８８、１６．３３、１６．９１、１７．６８および１８．１２（°２θ）に有する。数値は全て±０．１ °２θの範囲内にある。
図６に、実施例１２で得られた生成物のＤＳＣサーモグラムを示す。脱溶媒（９５℃付近に最初に現れるブロードなピーク）によりα型が生成し、次いでこれが溶融する。
この脱溶媒に対応する２段階の重量損失は、図７に示す、実施例１２で得られた生成物のＴＧＡサーモグラムでも確認することができる。
図８に、実施例１２で得られた生成物のＤＶＳスペクトルを示す。ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨは、２５℃、相対湿度８０％までは吸湿性を示さない。相対湿度９０％で若干の水を吸収し、相対湿度９５％で吸湿性となる。平衡状態には到達せず、したがって１０％超を吸収し、相対湿度９５％で長時間保存した試料は液状化する。
ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩ＭＨ（２００ｍｇ）を室温で水（２００μＬ）に溶解した。体積変化が起こったため、濃度を求めると２７８ｍｇ／ｍＬとなった。ここから求めた溶解度は少なくとも２７８ｍｇ／ｍＬとなる。
実施例１４ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型の調製
ボルチオキセチンＨＢｒ塩（７５０ｇ）およびメチルテトラヒドロフラン（１０Ｌ）を反応器内で混合した。この混合物に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、３．４Ｌ）を添加し、次いで混合物を約４０℃に加熱した。透明な溶液が生成したら撹拌を停止し、反応物を静置して相分離させた。有機相を残して水相を廃棄した。有機相を水（３Ｌ）で洗浄し、（ＤＬ）−ピログルタミン酸（０．２５０ｋｇ）を有機相に加えた後、蒸留により減量（約７Ｌを留去）した。さらなるメチルテトラヒドロフラン（２Ｌ）を加え、反応混合物が約７７℃になるまでさらに少し蒸留した。次いで混合物を約１０℃まで冷却し、生成物を濾過することにより単離した。濾過ケークを冷メチルテトラヒドロフラン（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望のボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型（８０７ｇ）を得た。
実施例１５ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型の特性評価
実施例１４で得られた生成物の元素分析により次に示す結果を得る：Ｃ６４．５２％、Ｈ６．８３％、Ｎ９．７３％（理論値：Ｃ６４．６１％、Ｈ６．８４％、Ｎ９．８３％）。
図９に、実施例１４ Ｉで得られた生成物のＸＲＰＤスペクトルを示す。このスペクトルは、ボルチオキセチン（ＤＬ）ピログルタミン酸塩α型が基本的に結晶形態であることを示す。ボルチオキセチン（ＤＬ）ピログルタミン酸塩α型は、特徴的なＸＲＰＤ反射を１４．２７、１５．７５、１７．０６および１８．５９（°２θ）；例えば、７．４２、１０．７８、１３．５８、１４．２７、１４．６０、１５．７５、１７．０６および１８．５９（°２θ）；例えば、７．４２、１０．７８、１３．５８、１３．９９、１４．２７、１４．６０、１５．７５、１５．９０、１６．８９、１７．０６、１７．８７および１８．５９（°２θ）に有する。数値は全て±０．１ °２θの範囲内にある。
図１０に、実施例１４で得られた生成物のＤＳＣサーモグラムを示す。ボルチオキセチン（ＤＬ）ピログルタミン酸塩α型は融点（開始温度）が１７８．２℃である。
図１１に、実施例１４で得られた生成物のＴＧＡサーモグラムを示す。このデータが示すように、ボルチオキセチン（ＤＬ）ピログルタミン酸塩α型は融点に達する前に重量損失が起こらない。
図１２に、実施例１４で得られた生成物のＤＶＳスペクトルを示す。このスペクトルは、ボルチオキセチン（ＤＬ）ピログルタミン酸塩α型が吸湿性ではないことを示すことを示す。相対湿度９５％までの吸収率は０．３％未満であった。
２００ｍｇボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型を室温で水（２００μＬ）に溶解した。体積変化が起こったため、濃度を求めると２７８ｍｇ／ｍＬとなった。ここから求めた溶解度は少なくとも２７８ｍｇ／ｍＬとなる。
実施例１６ − ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型の調製
ボルチオキセチンＨＢｒ塩（７５０ｇ）、メチルテトラヒドロフラン（１０．５Ｌ）および水（３Ｌ）を反応器内で撹拌した。この混合物に水酸化ナトリウム溶液（２７．７％、３．８Ｌ）を加え、混合物を約７０℃に加熱した。透明な溶液が生成したら撹拌を停止し、反応物を静置することにより相分離させた。有機相を残して水相を廃棄した。ＤＬ−ピログルタミン酸（０．２６３ｋｇ）を有機相に加えた後、減圧下で蒸留することにより減量（約８Ｌを留去）した。次いで混合物を約１０℃に冷却し、生成物を濾過して単離した。濾過ケークを冷メチルテトラヒドロフラン（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望のボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型（８０３ｇ）を得た。結晶形をＸＲＰＤにより確認した。
実施例１７ 腸溶性コーティング製剤としてのボルチオキセチンＨＢｒを用いた臨床研究
次に示す同一の錠芯を有する３種の異なる腸溶性コーティング製剤を調製した。
Figure 0006731001
ボルチオキセチンＨＢｒ（粒度分布：Ｘ１０１．９μｍ；Ｘ５０９．３μｍ；Ｘ９０４９μｍ；Ｘ９９１５０μｍ、全て体積平均径）をマンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースと流動層内で混合し、造粒水を加えて混合物を造粒した後、顆粒を乾燥および篩過した。顆粒と微結晶セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）とを、ステアリン酸マグネシウムと一緒にブレンダー内で混合した。得られた顆粒を３ｍｍの杵を用いて圧縮成形することにより錠芯を得た。
次いで、この錠芯にＯｐａｄｒｙ Ｐｉｎｋ（３．５重量％）のサブコーティングおよび３種の異なる腸溶性コーティングを施すことにより、ｐＨ５．５超、ｐＨ６．０超およびｐＨ７．０超における放出を達成する。後述するコーティング懸濁液を用いた。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄをそれぞれ１５．３ｍｇ／ｃｍ２、１８ｍｇ／ｃｍ２および１１ｍｇ／ｃｍ２となるように適用した。
サブコーティングは、腸溶性ポリマーのコーティングをより均一に施すために、ミニタブレットをより球体に近付けるように適用される。Ｏｐａｄｒｙ Ｐｉｎｋは、ヒプロメロース（ｔｙｐｅ ２９１０）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール ４００および赤色酸化鉄を含む着色されたコーティングである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄの組成は上述した通りである。ＰｌａｓＡｃｒｙｌ Ｔ２０は、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチルおよびポリソルベート ８０を含む市販の可塑剤である。
Figure 0006731001
健康な女性を対象に、単施設、ランダム化、二重盲検、４群クロスオーバー、単回投与試験により、上で調製したミニタブレットを含むカプセル剤（ボルチオキセチン遊離塩基２０ｍｇ）を、２０ｍｇＩＲ錠剤（市販、カプセル化）と一緒に試験した。各投与期の間に少なくとも２１日間のウォッシュアウト期間を設けた。投薬後、７２時間後までの予め定められた時点において血液サンプルを採取し、ボルチオキセチンの血中濃度を分析した。
市販の２０ｍｇ錠剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを含み、ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール ４００および着色剤からなるフィルムコーティングが施されている。
下表に、４群それぞれに関する薬物動態データの平均値を示す。図１７に血中濃度−時間曲線を示す。
Figure 0006731001
対応する統計学的データを次に示す。
Figure 0006731001
通常、生物学的に均等であるためには、比が０．８〜１．１５であることが必要である。
実施例１８ ボルチオキセチン塩の固有溶出速度
固有溶出速度（ＩＤＲ）を、表面１ｃｍ２当たり１分間で溶出するボルチオキセチンのｍｇで表す。固有溶出速度は「回転ディスク法」（Ｐｉｏｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて測定する。
試験化合物が溶出する表面を画定するために、純粋な試験化合物を圧縮成形して小型のディスクを作製する（１０ｍｇ）。この試験化合物を保持しているディスクを、磁石が埋め込まれたテフロン（登録商標）製カップに挿入する。このカップを、溶出媒体（２０ｍＬ）を含むバイアルに挿入する（３７℃／２００ＲＰＭ）。溶出した試験化合物を光ファイバーによる検出システム（２００〜４００ｎｍ）を用いて測定する。標準液と比較することにより濃度を求め、表面積当たりの放出された試験化合物の計算量（遊離塩基として）を時間に対しプロットする。この傾きが固有溶出速度を与える。測定は２回ずつ行う。溶出媒体は５０ｍＭのトリス（ｐＨ６．８）とした。ボルチオキセチンＨＢｒのβ型は国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットに定義されている（例えば、実施例４ｃおよび４ｄを参照）。
Figure 0006731001
実施例１９ イヌを用いたボルチオキセチン塩腸溶性コーティング製剤の前臨床試験
２種の異なる腸溶性コーティングを施したボルチオキセチン製剤を市販のＩＲ錠およびボルチオキセチン液剤と比較した。第１の腸溶性コーティング製剤はｐＨ５．５超で放出されるボルチオキセチンＨＢｒを含み、実施例１７に記載した通りに調製した。第２の腸溶性コーティング製剤は、ボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型を含むものとした。錠芯の組成を次に示す。
Figure 0006731001
錠芯は直接圧縮により調製した。ボルチオキセチンピログルタミン酸塩を微結晶セルロースと１：１比で混合することにより予備ブレンド物を調製した。残りの微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをブレンダーに加えた。最後にステアリン酸マグネシウムを加えた。３ｍｍの杵を用いて錠芯を圧縮成形した。
この錠芯にＯｐａｄｒｙ Ｐｉｎｋ（２０重量％）のサブコーティングを施した後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５をコーティングすることにより、放出ｐＨが５．５超となるようにした。コーティング懸濁液を次に示す。
Figure 0006731001
イヌのｉｎ ｖｉｖｏ試験に用いたプロトコールは、デンマーク国動物実験規制法（Ｄａｎｉｓｈ ｌａｗ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｏｎ ａｎｉｍａｌｓ）準拠し倫理委員会に承認されており、ＥＵ指令２０１０／６３／ＥＵおよびＮＩＨ動物愛護指針（ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ａｎｉｍａｌ ｗｅｌｆａｒｅ）に準拠している。平均体重９．２３〜１１．２ｋｇの雄のビーグル犬を用いて非ランダム化クロスオーバーデザインの試験を実施した。動物に、認可を受けたドッグフード（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｄｏｇ Ｄｉｅｔ）（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｋｅａｏ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）約２４０グラムを１日２回、毎日与え、相対湿度が管理および監視された飼育室内で飼育し、湿度を４０％〜７０％ＲＨ、温度を１８℃〜２６℃とし、１時間に１０〜２０回換気を行った。試験作業で必要な際に中断したことを除いて、飼育室を１２時間の明期／暗期のサイクルに設定した。
製剤投与前は、投与前日の午後（３：３０〜４：００ｐｍ）に餌を与え、残った餌は翌朝に取り除いた。投薬後は１０時間絶食させた。試験期間全体を通して水は自由飲水とした。経口製剤を投与する３０分前に、ペンタガストリンの生理食塩水溶液（６μｇ／ｋｇ）を動物に筋肉注射した。この動物に、ボルチオキセチン２０ｍｇを３種の錠剤のいずれかとして、または５％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解したボルチオキセチン１ｍｇ／ｍＬを含む経口液剤として経口投与した。カプセル剤／錠剤投与直後、カプセル剤の嚥下を助けるために動物の口から水を約１０ｍＬ／匹の投与量で与えた。
血中のボルチオキセチン濃度を分析するために、ボルチオキセチンの投与前、経口投与後５、１５および３０分後ならびに１、２、４、６、８、１２および２４時間後に血液サンプルを採取した。図１４に血中濃度−時間曲線を示す。薬物動態データの平均値を下表に示す。
Figure 0006731001
対応する統計学的データを下表に示す。
Figure 0006731001

Claims (17)

  1. ボルチオキセチンピログルタミン酸塩。
  2. ボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩、ボルチオキセチン（Ｄ）−ピログルタミン酸塩およびボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩から選択される、請求項１に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩。
  3. ＸＲＰＤ反射を１０．７２、１２．１４、１６．２２および１８．５９（°２θ）（±０．１ °２θ）に有する結晶形態のボルチオキセチン（Ｌ）−ピログルタミン酸塩またはボルチオキセチン（Ｄ）−ピログルタミン酸塩である、請求項１に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩。
  4. ＸＲＰＤ反射を６．１６、９．２５、１７．６８および１８．１２（°２θ）（±０．１ °２θ）に有する結晶形態のボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩一水和物である、請求項１に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩。
  5. ＸＲＰＤ反射を１４．２７、１５．７５、１７．０６および１８．５９（°２θ）（±０．１ °２θ）に有する結晶形態のボルチオキセチン（ＤＬ）−ピログルタミン酸塩α型である、請求項１に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩。
  6. 治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩を少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
  8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩を含む、ゲル化可能な医薬組成物。
  9. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水を含む、ゲル。
  10. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩および腸溶性コーティングを含む、経口投与用固体医薬組成物。
  11. ゲルを調製するための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水溶液を混合することを含む、方法。
  12. 大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩の使用。
  13. 大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩および塩の使用。
  14. 大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩を含む、医薬組成物。
  15. 大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための、塩と請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩を含む、医薬組成物。
  16. 大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水を含むゲルを含む医薬組成物。
  17. 大うつ病性障害；大うつ病エピソード；全般性不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；外傷後ストレス障害；認知機能障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；アルツハイマー病に伴う認知機能障害、うつ状態に伴う認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）；および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）から選択される疾患を治療するための、ゲルを含む医薬組成物であって、前記ゲルは、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンピログルタミン酸塩、塩および水を混合することによって調製される、医薬組成物。


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