KR20180006909A - 보티옥세틴 피로글루타메이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트 염 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

보티옥세틴 피로글루타메이트 {VORTIOXETINE PYROGLUTAMATE}
본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트(vortioxetine pyroglutamate) 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 제WO 03/029232호 및 제WO 2007/144005호를 비롯한 국제 특허 출원에는 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페라진 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다. 그 후 WHO는 보티옥세틴이 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페라진에 대한 제안된 국제 일반명(International Non-proprietary Name: INN)임을 공개하였다. 보티옥세틴은 이전에 문헌에서 Lu AA21004로서 지칭되었다. 2013년 9월 및 12월에, FDA 및 EMA 각각은 보티옥세틴을 상표명 브린텔릭스(Brintellix)™하에서 주요 우울 장애/주요 우울 에피소드의 치료를 위해서 승인하였다. 특히 흥미롭게도, 보티옥세틴은 또한 재발성 주요 우울 장애로 고통을 받고 있는 노령 인구에게서 효과가 밝혀져 있다[Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012].
보티옥세틴은 5-HT3, 5-HT7 및 5-HT1D 수용체에 대한 길항제이고, 5-HT1A 수용체에 대한 효능제이고, 5-HT1B 수용체에 대한 부분 효능제이고, 세로토닌 운반체의 억제제이다. 추가로, 보티옥세틴은 뇌의 특정 영역에서 신경전달물질인 세로토닌, 노르아드레날린, 도파민, 아세틸콜린 및 히스타민의 수준을 향상시킨다고 예증되어 있다. 이들 활성 모두는 임상 관련성을 갖고, 화합물의 작용 기전에서 잠재적으로 관여되는 것으로 간주된다[J. Med . Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur . Neuropsycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur . Neuropsycopharmacol., 21 (suppl 4), S407-408, 2011; Int . J. Psychiatry Clin Pract . 5, 47, 2012]. 약리학적 프로파일은 보티옥세틴이 전-인지 효과(pro-cognitive effect)를 가질 수 있다고 여겨지는 이유를 제공한다. 이러한 개념은, 보티옥세틴이 이의 항우울 효과와 독립적으로 인지에 대해서 직접적인 이로운 효과를 갖는 것으로 밝혀진 임상 증거에 의해서 지지되는 것 같다[Int . Clin . Psychopharm ., 27, 215-227, 2012; Int J neurophychopharm 17, 1557-1567, 2014; Neuropsychopharmacol, 40, 2025-2037, 2015].
보티옥세틴은 HBr 염으로서 5, 10, 15 및 20 mg의 보티옥세틴을 함유하는 필름 코팅된 즉시 방출형(instant release: IR) 정제로서 그리고 DL 락테이트 염으로서 20 mg/ml의 보티옥세틴을 포함하는 경구 드롭 용액(oral drop solution)으로서 시장에서 입수 가능하다.
정제 및 캡슐을 삼키는 것은 상당한 수의 환자의 경우 문제점일 수 있고, 이는 궁극적으로 순응도(compliance) 부족으로 이어질 수 있고, 이는 결과적으로 부적절한 치료 반응 또는 재발의 증가된 위험을 가질 수 있다고 상세히 규명되어 있다. 연구는 여성의 1/3 그리고 남성의 1/6이 정제를 삼키는 것과 관련된 문제점을 보고한다는 것을 나타낸다. 특히, 정제를 삼키는 것의 어려움은 노령 인구 및 아동에서 보다 일반적인 것 같다[Pharm World Sci, 23, 185-188, 2001]. 상이한 기술을 적용하여 정제 및 캡슐을 삼키는 것의 문제점을 극복하여 왔다. 예를 들어, 경구 투여에 대한 대안, 예컨대 비경구, 경피, 코, 볼, 설하 또는 직장 투여가 사용될 수 있다. 대안적으로, 삼키기 쉬운 경구 투여 형태, 예컨대 경구 용액, 경구 분산성 정제, 식품에 뿌리는 분말 또는 과립 또는 경구 겔이 적용될 수 있다.
경구 투여를 위한 겔 조성물은 정제 및 캡슐에 대한 매력적인 대안인데, 그 이유는 그것이 삼키는 것에 대한 저항성이 거의 없거나 전혀 없이 경구 투여의 용이성 및 단순성을 조합하기 때문이다. 액체 또는 반-고체(예를 들어, 겔 형태) 조성물의 약제학적 제품의 내재하는 감소된 안정성으로 인해서, 겔 조성물은 보통 사용 직전에 액체, 전형적으로는 물 또는 타액과 혼합되어 겔을 형성하는 건조 분말로서 제공된다. 미국 특허 제6,709,678호에는 수화성 중합체, 예컨대 알기네이트 또는 카르복시메틸셀룰로스와 조합하여 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있는데, 이것은 타액과 접촉할 때 입에서 겔을 형성한다. 국제 특허 출원 제WO 01/76610호에는 비타민 D 및 전분 유도체를 포함하는 조성물이 개시되어 있는데, 이것은 물과 혼합될 때 푸딩과 유사한 겔화된 현탁물을 형성한다. 국제 특허 출원 제WO 2005/107713호에는 젤란 검과 함께 활성 성분을 포함하는 조성물이 개시되어 있는데, 이것은 물의 첨가 시에 팽윤 또는 겔화되어 부드러운 푸딩의 텍스쳐와 유사한 텍스쳐를 갖는다. 이러한 투여 형태는 상표명 파르불렛(Parvulet)™하에 상업적인 사용을 위해서 개발되어 있다. 파르불렛™은 활성 성분 및 겔화 중합체가 미리 적재되고 포일에 포장된 스푼으로서 제공된다. 사용자는 스푼의 포장을 벗기고, 물을 첨가하여 겔을 형성한다. 그것은 겔화 또는 팽윤이 겔화 중합체의 사용에 의해서 수득되는 이러한 기술의 일반적인 특징이다. 임의의 약제학적 조성물에서 추가적인 부형제의 적용은 항상 문제가 되는데, 그 이유는 그것이 활성 성분과 부형제 간의 상용성 또는 부형제들 간의 상용성의 부족 위험을 증가시키기 때문이다.
본 발명의 한 목적은 겔화 중합체의 필요성 없이 경구 겔로서 투여될 수 있는 보티옥세틴 염을 제공하는 것이다.
국제 특허 출원 제WO 2011/023194호 및 제WO 2011/136376호에는 보티옥세틴을 포함하는 장용 코팅(enteric coated: EC) 제형이 개시되어 있다. 본 발명의 한 목적은 우수한 약동학적 특성을 갖는 장용 코팅 제형을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 수용액 중의 다양한 형태의 보티옥세틴의 특정 산 부가 염, 즉 보티옥세틴 피로글루타메이트가 염의 존재하에서 겔을 형성한다는 것을 발견하였다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 물을 포함하는 겔 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 겔의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 수용액을 혼합하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 CNS 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 보티옥세틴 피로글루타메이트의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 CNS 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 CNS 질병의 치료 방법에 관한 것이며, 방법은 보티옥세틴 피로글루타메이트의 투여가 필요한 환자에게 치료 유효량의 보티옥세틴 피로글루타메이트를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 겔 조성물의 투여가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 겔 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1: 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼.
도 2: 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트의 열중량 분석(TGA) 온도 기록도.
도 3: 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트의 시차 주사 열량측정법(DCS).
도 4: 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트에 대한 동적 증기 수착(DVS) 스펙트럼.
Figure pct00001
: 무수 상태에 대한 질량 변화(%).
Figure pct00002
: 표적 상대 습도(%).
도 5: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH의 X-선 분말 회절 스펙트럼.
도 6: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH의 시차 주사 열량측정법.
도 7: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH의 열중량 분석 온도 기록도.
도 8: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 대한 동적 증기 수착 스펙트럼.
Figure pct00003
: 무수 상태에 대한 질량 변화(%).
Figure pct00004
: 표적 상대 습도(%).
도 9: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼.
도 10: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태의 시차 주사 열량측정법.
도 11: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태의 열중량 분석 온도 기록도.
도 12: 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태에 대한 동적 증기 수착 스펙트럼.
Figure pct00005
: 무수 상태에 대한 질량 변화(%).
Figure pct00006
: 표적 상대 습도(%).
도 13: 인간에서 보티옥세틴에 대한 혈장 농도-시간 프로파일. X-축은 투여 후 시간 단위의 시간이다. Y-축은 ng/ml 단위의 혈장 농도이다.
Figure pct00007
IR(20 mg); Δ pH 5.5(20 mg); ■ pH 6.0(20 mg); □ pH 7.0(20 mg)
도 14: 개에서 보티옥세틴에 대한 혈장-농도 프로파일. X-축은 투여 후 시간 단위의 시간이다. Y-축은 ng/ml 단위의 혈장 농도이다.
Figure pct00008
20 mg 용액; ◇ 20 mg EC HBr; □ 20 mg IR HBr; ▲ 20 mg EC 피로글루타메이트.
본 발명은 보티옥세틴의 피로글루타메이트 염에 관한 것이다. 보티옥세틴은 구매 가능하거나, 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 03/029232호, 제WO 2007/144005호 또는 제WO 2014/128207호에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다. 보티옥세틴의 분자 구조는 하기와 같이 도시된다.
Figure pct00009
본 발명의 피로글루타메이트 염은 실시예에 나타내어진 바와 같이, 보티옥세틴 유리 염기와 피로글루탐산 간의 반응, 그 후 침전에 의해서 수득될 수 있다.
5-옥소프롤린 및 피돌산이라고도 공지된, 피로글루탐산은, 하기 도면에 도시된 바와 같이, 글루탐산의 아미노기와 측쇄 카르복실산이 환화하여 락탐을 형성할 때 형성된다.
Figure pct00010
*로 표시된 바와 같이, 피로글루타메이트는 비대칭 탄소 원자를 함유하기 때문에, 피로글루타메이트는 3개의 형태, 즉 DL(라세미체 형태) 및 D 및 L(2개의 거울상이성질체) 형태로 존재한다. 보티옥세틴 피로글루타메이트 염의 물성은 원칙적으로는 반대 이온이 이의 라세미체 형태의 피로글루타메이트인지 또는 이의 거울상이성질체 형태 중 하나의 피로글루타메이트인지의 여부에 좌우될 수 있다. 그러나, 실시예에 나타내어진 바와 같이, DL-피로글루타메이트 및 L-피로글루타메이트 보티옥세틴 염 둘 모두가 본 발명의 겔 조성물을 형성할 수 있다. 보티옥세틴 자체는 비대칭 탄소 원자를 함유하지 않고, 따라서 거울상이성질체 형태로 존재하지 않기 때문에, 보티옥세틴 L-피로글루타메이트 및 보티옥세틴 D-피로글루타메이트는, 본 발명자들에 의해서 관찰된 겔화 특성을 비롯하여, 동일한 물성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 이의 용도를 제공하며, 여기서 피로글루타메이트는 DL-피로글루타메이트, D-피로글루타메이트 또는 L-피로글루타메이트 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
DL-피로글루탐산 및 L-피로글루탐산 둘 모두는 보티옥세틴과 1:1 염을 형성한다. 실시예에 나타내어진 XRPD 반사에 의해서 자명한 바와 같이, 이들 염은 결정질이고, 수화 형태 및 무수 형태 둘 모두가 존재한다. 그러나, 보티옥세틴 피로글루타메이트는 겔 형성 전에 또는 겔 형성의 일부로서 용해되기 때문에, 보티옥세틴 피로글루타메이트의 겔-형성 특성은 보티옥세틴 피로글루타메이트의 특정 결정형에 좌우되는 것 같지 않다.
일 구현예에서, 본 발명은 10.72, 12.14, 16.22 및 18.59(°2θ); 예컨대 10.72, 12.14, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 및 18.59(°2θ), 예컨대 7.02, 10.72, 12.14, 14.45, 14.61, 15.56, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 및 18.59(°2θ)에서 XRPD 반사를 갖는 보티옥세틴 D-피로글루타메이트 또는 L-피로글루타메이트에 관한 것이다. 모든 값은 ±0.1 °2θ이다. 일 구현예에서, 본 발명은 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 반사를 갖는 보티옥세틴 D-피로글루타메이트 또는 L-피로글루타메이트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 6.16, 9.25, 17.68 및 18.12(°2θ), 예컨대 6.16, 9.25, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 17.68 및 18.12(°2θ), 예컨대 6.16, 9.25, 9.38, 12.10, 14.03, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 16.91, 17.68 및 18.12(°2θ)에서 XRPD 반사를 갖는 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH(즉, 일수화물)에 관한 것이다. 모든 값은 ±0.1 °2θ이다. 일 구현예에서, 본 발명은 도 5에 도시된 바와 같은 XRPD 반사를 갖는 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 14.27, 15.75, 17.06 및 18.59(°2θ), 예컨대 7.42, 10.78, 13.58, 14.27, 14.60, 15.75, 17.06 및 18.59(°2θ), 예컨대 7.42, 10.78, 13.58, 13.99, 14.27, 14.60, 15.75, 15.90, 16.89, 17.06, 17.87 및 18.59(°2θ)에서 XRPD 반사를 갖는 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태에 관한 것이다. 모든 값은 ±0.1 °2θ이다. 일 구현예에서, 본 발명은 도 9에 도시된 바와 같은 XRPD 반사를 갖는 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태에 관한 것이다.
실시예에 나타내어진 바와 같이, 보티옥세틴 피로글루타메이트의 수 용해도는 임의의 공지된 보티옥세틴 염의 수 용해도보다 현저히 더 높다. 보티옥세틴 DL-피로글루타메이트 MH 및 보티옥세틴 DL-피로글루타메이트 α-형태의 용해도는 적어도 278 mg/ml이고, 보티옥세틴 D-피로글루타메이트 또는 보티옥세틴 L-피로글루타메이트의 용해도는 225 mg/ml이다. 이들 용해도 값은 대략 20℃에서 물 중에서 측정된다. 이것은 하기 표에 기재된 바와 같은 공지된 보티옥세틴 염에 대한 용해도 데이터와 비교될 것이다.
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보티옥세틴 피로글루타메이트는 두번째로 가장 가용성인 염(메실레이트)보다 약 5배 더 가용성이고, 시판 염(HBr 및 DL-락테이트)보다 약 200배 및 약 25배 더 가용성인 견줄 데 없는 용해도를 갖는 것이 명백하다. 이러한 높은 용해도는 보티옥세틴이 예를 들어, 높은 농도의 액체 제형, 예컨대 주입 농축액 및 경구 드롭으로 투여 또는 판매되려는 경우 이롭다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 제형은 관련 기술 분야의 통상의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 정제는 활성 성분을 통상의 담체 및/또는 희석제와 혼합하고, 그 후 혼합물을 종래의 정제화 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 담체 또는 희석제의 예는 무수 인산 수소 칼슘, PVP, PVP-VA 공-중합체, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 만니톨, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 보통 착색, 풍미 증진, 보존성와 같은 그러한 목적을 위해서 사용되는 임의의 다른 담체 또는 첨가제가 사용될 수 있되, 단 그것은 활성 성분과 상용성이어야 한다.
주사용 용액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부 중에 용해시키고, 용액을 목적하는 부피로 조정하고, 용액을 멸균하고, 그것을 적합한 앰플 또는 바이알에 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 관련 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대 등장화제, 보존제, 항상화제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해서 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구로, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구로 투여될 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해서, 관련 기술 분야에 널리 공지된 방법이 사용될 수 있고, 관련 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 사용될 수 있다.
편리하게는, 보티옥세틴 피로글루타메이트는 약 1 내지 50 mg(유리 염기로서)의 양의 상기 화합물을 함유하는 단위 투여형으로 투여된다. 총 1일 용량은 보통 본 발명의 화합물의 약 1 내지 20 mg, 예컨대 약 1 내지 10 mg, 약 5 내지 10 mg, 약 10 내지 20 mg, 또는 약 10 내지 15 mg의 범위이다. 5, 10, 15 또는 20 mg의 1일 용량이 특별히 언급된다.
보티옥세틴 피로글루타메이트 염의 높은 용해도는 이들 염이 예를 들어, 주입 농축액 또는 경구 드롭을 위해서 의도되는 액체 제형의 제조에서 유용하게 한다. 경구 드롭은 용이한 경구 투여를 위해서 의도되는 상당히 농축된 액체 제형이다. 경구 드롭이 투여되는 경우, 환자 또는 보호자는 경구 드롭의 미리-결정된 부피를 분배하고, 그 부피를 마실 수 있는 액체(물, 주스 등) 한 잔과 혼합하고, 환자는 그 액체를 마신다. 투여 형태는 예를 들어, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 고령 환자에 대해서 이로울 수 있다.
경구 드롭 제형 중의 보티옥세틴의 농도는 수집하기에 바람직한 점적의 수(즉, 부피), 및 투여하기에 바람직한 보티옥세틴의 양에 의해서 결정된다. 일반적으로 대략 5 내지 20 점적의 분배가 한편으로는 치료의 안전성/효능과 다른 편으로는 편리함 간의 최적의 절충이라고 일반적으로 생각된다. 보티옥세틴 피로글루타메이트의 농도가 너무 높으면, 즉, 단지 적은 수의 점적이 분배되려면, 그것은 치료의 안전성 또는 효능을 위협할 수 있다. 적은 수의 점적을 사용하면, 목적하는 것보다 1점적 또는 2점적 더 많거나 더 적은 것이 제공되는 용량의 불확실성을 상당히 증가시킬 것이다. 다른 한편, 보티옥세틴의 농도가 너무 낮으면, 분배될 점적의 수가 너무 많고, 이는 환자 또는 보호자에게 불편하다.
보티옥세틴 피로글루타메이트에 더하여, 본 발명의 경구 드롭 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 표면 장력 개질제, 점도 개질제, 보존제, 항산화제, 착색제, 미각 마스커(taste masker), 풍미제 등을 포함할 수 있다.
용매의 예는 물 및 다른 용매를 포함하는데, 이것은 물 또는 가용화제와 혼화성이고, 경구 목적에 적합하다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 소르비톨 및 벤질 알콜이다. 활성 성분의 수 용해도는 약제학적으로 허용 가능한 공용매의 용액에 시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 첨가함으로써 추가로 향상될 수 있다.
표면 장력 개질제는 농축된 경구 제형을 위해서 점적 수를 조정하기 위해서 포함될 수 있다. 표면 장력 개질제의 예는 에탄올인데, 이것은 표면 장력을 감소시키고, 점적 수를 증가시킨다.
점도 개질제는 농축된 경구 제형을 위해서 점적 속도를 조정하기 위해서 포함될 수 있다. 점적 응집물이 있는 용기로부터 별개의 점적으로 분배될 제형을 위한 점적 속도는 바람직하게는 초 당 2점적을 초과하지 않아야 한다. 점도 개질제의 예는 에탄올, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세린을 포함한다.
보존제는 액체 제형 중에서 미생물, 예컨대 박테리아, 효모, 진균의 성장을 방지하기 위해서 첨가될 수 있는데, 이것은 반복적으로 사용될 것이다. 적합한 보존제는 목적하는 pH 범위에서 물리화학적으로 안정하고, 효과적이어야 한다. 보존제의 예는 에탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알콜을 포함한다.
약물 물질은 전형적으로는 고체 형태 중에서보다 용해된 형태 중에서 화학적 분해에 대해서 더 민감하기 때문에; 액체 제형 중에서 항산화제를 포함하는 것이 필수적일 수 있다. 항산화제의 예는 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 아황산나트륨, 시트르산 및 EDTA를 포함한다.
착색제는 제품의 외관의 균일성을 도입하기 위해서 일부 제형에서 사용될 수 있다. 일부 활성 성분은 추가로 광에 매우 민감할 수 있어서, 그것을 광으로부터 보호하고, 안정화 목적을 위해서 드롭 제형에 착색제를 첨가하는 것이 필수적임이 입증될 수 있다. 적합한 착색제는 예를 들어, 타르트라진 및 선셋 옐로우(sunset yellow)를 포함한다.
감미제는 일부 제형과 관련된 불쾌한 맛을 감추거나 목적하는 맛을 성취할 수 있다. 감미제의 예는 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 아세술팜 칼륨 및 네오헤스페리딘 디히드로칼콘이다. 맛은 1종 이상의 풍미 증진 물질의 첨가에 의해서 추가로 최적화될 수 있다. 적합한 풍미 증진 물질은 과일 풍미제, 예컨대, 체리, 산딸기, 블랙 커런트, 레몬 또는 딸기 풍미제 또는 다른 풍미제, 예컨대 리쿼리스, 아니스, 페퍼민트, 카라멜 등이다.
본 발명의 경구 드롭 제형은
7.2%의 보티옥세틴 피로글루타메이트(약 5%의 유리 염기)
0.08%의 메틸파라히드록시벤조에이트
0.2%의 프로필파라히드록시벤조에이트
물(100%까지의 적당량)을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염을 포함하는 겔화 가능한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 내용에서, "겔화 가능한"은 수용액, 예컨대 물의 첨가 시 조성물이 겔을 형성한다는 것을 나타낸다. 이러한 무수 조성물은 보관 및 수송이 용이하기 때문에, 시판 가능한 제품으로서 유용하다. 일 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염을 1:0.1 내지 1:100, 예컨대 1:0.5 내지 1:50, 예컨대 1:1 내지 1:20의 피로글루타메이트:염의 몰비로 포함한다. 본 발명의 겔화 가능한 약제학적 조성물은 겔을 형성하기 위해서 겔화 중합체가 필요하지 않다. 일 구현예에서, 본 발명의 겔화 가능한 약제학적 조성물은 겔화 중합체를 포함하지 않는다. 본 내용에서, "포함하지 않는다"는 것은 이러한 중합체가 제형의 겔화를 유발하는 양으로 존재하지 않는다는 것을 나타내고자 함이다.
본 내용에서 "겔화 중합체"는 수상, 예컨대 물 또는 Ca++-이온을 갖는 물과의 혼합 시, 겔화되거나 겔을 형성하도록 팽윤하는 중합체이다. 겔화 중합체의 예는 전분, 젤란, 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 알기네이트 및 젤라틴을 포함한다. 겔화 중합체의 추가 예는 예를 들어 문헌[Remington: The science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 단위 용량 중에 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염을 포함하는 겔화 가능한 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 단위 용량은 1 mg 내지 50 mg의 보티옥세틴(유리 염기로서), 예컨대 1, 5, 10, 15 또는 20 mg의 보티옥세틴(유리 염기로서)을 포함한다.
특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본 발명자들에 의해서 관찰된 겔-형성은 보티옥세틴 피로글루타메이트의 상당히 높은 용해도 및 나머지 염의 현저히 낮은 용해도의 결과인 것으로 추측된다. 보티옥세틴은 먼저 피로글루타메이트 염으로서 용액이 된다. 결국, 보티옥세틴은 염으로부터의 음이온과 침전할 것이지만; 준안정성 겔이 먼저 형성되는데, 이것은 겔을 경구 투여에 유용하게 하기에 충분히 안정하다. 따라서, 본 내용에서, "염"은 약제학적으로 허용 가능한 산과 약제학적으로 허용 가능한 염기 간의 반응으로 형성된 염을 나타내고자 한다. 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말레산, 글루탐산, 피로글루탐산, 살리실산 및 술폰산, 예컨대 에탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기는 알칼리 금속 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 알칼리 토류 염기, 예컨대 수산화칼슘 및 수산화마그네슘, 및 유기 염기, 예컨대 암모니아, 트리-메틸 아민, 트리-에틸 아민을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 유용한 산 및 염기의 추가 예는 예를 들어, 문헌[Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008]에서 찾아볼 수 있다. 특히, "염"은 클로라이드, 브로마이드, 푸마레이트, 말레에이트, 메조-타르트레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 설페이트, 포스페이트 및 니트레이트로부터 선택된 음이온을 갖는 염을 나타내고자 한다. 특히, "염"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트리-메틸 암모늄 및 트리-에틸 암모늄으로부터 선택된 양이온을 갖는 염을 나타내고자 한다. 특히, "염"은 KBr, NaCl 또는 NaBr을 나타내고자 한다. 혼선을 피하기 위해서, "염"은 보티옥세틴 피로글루타메이트를 포함하지 않는다.
보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염에 더하여, 본 발명의 겔화 가능한 약제학적 조성물은 약제학 과학에서 공지된 다른 성분을 포함할 수 있다. 다른 성분은 맛 개질제, 예컨대 감미료 및 풍미제를 포함할 수 있다. 감미료의 예는 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 시클라메이트, 글리시리진, 락토스, 만니톨, 사카린(saccharin), 수크로스 및 수크랄로스를 포함한다. 풍미제의 예는 에틸 바닐린, 멘톨, 초, 펜넬, 및 레몬피를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 물을 포함하는 겔에 관한 것이다. 본 발명의 겔은 형성을 위해서 겔화 중합체가 필요하지 않다. 일 구현예에서, 본 발명의 겔은 겔화 중합체를 포함하지 않는다. 본 발명의 겔은 경구 투여에 특히 유용한데, 그 이유는 그것이 다른 경구 투여 형태, 특히 정제 및 캡슐에 비해서 쉽게 삼켜지기 때문이다. 본 발명의 겔은 약제학 과학에서 공지된 다른 성분, 특히 상기에 논의된 바와 같은, 맛 개질제를 포함할 수 있다. 본 내용에서 그리고 겔의 USP 정의의 맥락에서, 겔은 액체에 의해서 서로 관통되는 작은 유기 입자 또는 큰 유기 분자로 이루어진 반고체 시스템을 나타내고자 한다. 따라서 겔은 응집성, 점성, 가소성 또는 비-붕괴(non-disintegrating) 상으로서 생성된다. 실시 기간에서, 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 수용액을 실시예 1에 기술된 바와 같이 4 ml 바이알에서 혼합하고, 점성 상을 형성하도록 하기 위해서 진탕한 후, 상기 점성 상이 이의 물리적인 형상을 본질적으로 유지하는 5분 동안 바이알을 뒤집어 놓을 수 있고, 상기 점성 상이 붕괴되거나, 바이알에서 누출되지 않는 경우, 겔이 형성된다. 일 구현예에서, 상기 겔은 ml 당 1.5 mg 내지 20 mg의 보티옥세틴 피로글루타메이트, 예컨대 ml 당 2 mg 내지 15 mg, 예컨대 ml 당 3 mg 내지 10 mg을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 겔은 0.1 M 내지 1 M의 염, 예컨대 0.1 M 내지 0.5 M의 염, 예컨대 0.1 M 내지 0.3 M의 염을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 겔은 ml 당 0.5 내지 20 mg의 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 0.1 M 내지 1 M의 염, 예컨대 0.1 M 내지 0.5 M의 염, 예컨대 0.1 M 내지 0.3 M의 염을 포함한다. 보티옥세틴 피로글루타메이트의 양은 유리 염기로서 표현된다. 겔이 치료 관련 부피로 치료 관련 용량을 포함하는 경우 수상 및 최종 겔의 부피가 거의 유사하다는 것은 본 발명자들의 경험이다.
본 발명의 겔은 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 수용액, 전형적으로는 물을 혼합함으로써 형성된다. 겔 형성은 혼합 순서에 민감하지 않고, 보티옥세틴 피로글루타메이트 및/또는 염은 다른 성분과 혼합 전에 용액이 될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 물을 혼합함으로써 형성된 겔에 관한 것이다. 일 구현예에서, 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염은 본질적으로 무수 상태로 혼합되고, 수용액, 예컨대 물이 첨가되어 겔을 형성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 겔의 형성 방법에 관한 것이고, 방법은 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 수용액, 예컨대 물을 혼합하는 단계를 포함한다.
국제 특허 출원 제WO 2011/023194호 및 제WO 2011/136376호로서 공개된 국제 특허 출원에는 보티옥세틴을 포함하는 장용 코팅 제형이 개시되어 있다. 특히, 국제 특허 출원 제WO 2011/023194호에는 방사 유도 캡슐(radio guided capsule)(엔테리온(Enterion)™)이 5-방식 크로스오버 연구(5-way crossover study)의 일부로서 대상체에게 투여된 실험이 개시되어 있다('194의 실시예 1 참고). 상기 연구에서, 생체이용률 및 위장(Gl)관 부작용을 20 mg 보티옥세틴 HBr 즉시 방출형(IR), 9 mg 보티옥세틴 HBr IV, 및 소장(근위 장 또는 원위 장)으로 방출되는 20 mg HBr 용액 사이에서 비교하였다. 제5 암(arm)은 활성 화합물이 없었다.
결과는 예상치 못하게 혈장 농도-시간 프로파일이 20 mg 보티옥세틴 HBr IR 제형 및 근위 또는 원위 소장으로 방출되는 20 mg 보티옥세틴 HBr 용액에 대해서 거의 동일한 것을 보여주었다. 다시 말하면, 3종의 제형이 생물학적으로 동등하였다. 더욱이, 그 결과는 IR 제형에 비교할 때 장으로 방출되는 두 제형의 경우 현저하게 더 낮은 수준의 GI관 부작용, 특히, 더 낮은 수준의 구역 및 설사를 나타내었다. 조합하면, 국제 특허 출원 제WO 2011/023194호에 개시된 결과는, (예를 들어, 장용 제형 중의) 장으로 방출되는 보티옥세틴은 IR 제형으로 투여된 보티옥세틴에 비해서 우수한 Gl관 부작용 프로파일과 연관되지만, 동일한 혈장 농도를 전달하기 때문에 동일한 치료 효과를 달성함을 나타낸다.
그러나, 실시예 17에 나타내어진 바와 같이, 보티옥세틴 HBr은 장용 코팅 정제에서 부적절한 생체이용률을 갖기 때문에, 이와 같이 유용하지 않다. 실시예 17은 IR 및 pH 5.5, 6.0 및 7.0에서 방출되는 장용 코팅 제형으로서 투여된 20 mg 보티옥세틴 HBr에 대한 혈장 농도-시간 프로파일을 비교한 건강한 지원자에서의 4-암 인간 연구이다. 위의 pH는 매우 산성이고, 대략 1 내지 1.5이다. pH는 위로부터 소장까지 급격하게 증가하고, 근위부로부터 원위부까지 대략 5.5로부터 7.5까지 증가한다[Adv Drug Deliv, 25, 3-14, 1997]. 따라서, 장용 코팅 제형에 대해서 조사된 방출 pH는 소장의 전체 길이에 걸친 방출을 포함한다. 도 13에 도시된 바와 같이, 장용 코팅 제형은 현저히 감소된 생체이용률을 갖는데, 이것은 (IR 정제에 대한 AUC0-72h에 비해서) pH 5.5 및 6.0에서 방출되는 두 장용 코팅 제형의 경우에는 대략 50%이고, pH 7.0에서 방출되는 장용 코팅 제형의 경우에는 대략 10%의 AUC0-72h(곡선의 면적)를 갖는다.
따라서 장용 코팅 보티옥세틴 HBr 정제는 보티옥세틴 HBr IR 제형과 생물학적으로 동등하지 않고, 그 결과 동일한 치료 효과를 제공하지 않을 것이다. 장용 코팅 정제에서 보티옥세틴 HBr의 양의 증가가 AUC를 증가시킬 수 있다는 것을 배제할 수는 없지만; 몇몇 이유로 인해서 이것은 가능하지 않거나 바람직하지 않을 수 있다. 첫번째로, 장용 코팅 정제에서의 용량 증가는 생물학적 동등성이 수득될 수 없는 상이한 형상의 혈장 농도-시간 프로파일을 유발할 수 있다. 두번째로, 각각의 환자는 임의의 주어진 약물의 상이한 흡수를 갖고, 높은 용량에 모든 환자를 노출시키는 것은 예상하지 못한 높고 원치않는 약물 흡수의 위험 및 이와 연관된 안전성 문제를 증가시킨다.
도 13에 도시된 혈장 농도-시간 프로파일의 상승 부분의 기울기는, 장에서 보티옥세틴 HBr에 대한 용해 속도가 위에서의 용해 속도보다 현저히 낮다는 것을 나타낸다. 이는, 장 관련된 pH에서 보티옥세틴 HBr의 부적절한 용해 속도가 화합물이 장으로부터 혈장으로 흡수되지 못하게 하기 때문에, 장용 코팅 제형으로 투여하기에 적합하지 않다는 것을 제안한다.
실시예 18에 보고된 데이터는 보티옥세틴 HBr 및 보티옥세틴 피로글루타메이트에 대한 용해 속도를 나타낸다. 그 결과는 보티옥세틴의 피로글루탐산 염이 HBr 염에 비해서 현저히 더 높은 용해 속도를 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 19에 보고된 실험은 보티옥세틴 염에 대한 높은 용해 속도가, 상기 염이 장용 코팅 제형으로 제공되는 경우 보티옥세틴 HBr IR 정제와 비교할 때 생물학적 동등성을 나타낸다는 가설을 시험하기 위해서 수행하였다. 이 연구는 IR 제형으로 투여된 보티옥세틴 HBr, EC 제형으로 투여된 보티옥세틴 HBr; 경구 용액으로서 투여된 보티옥세틴 HBr, 및 EC 제형으로서 투여된 보티옥세틴 피로글루타메이트에 대한 혈장 농도-시간 프로파일을 비교하는, 개에서의 4-암 크로스오버 연구이다. 도 14에 제공된 데이터로부터 인지되는 바와 같이, IR 제형 중의 보티옥세틴 HBr 및 EC 제형 중의 보티옥세틴 피로글루타메이트에 대한 혈장 농도-시간 프로파일은 지연된 방출로 인한 시간-이동을 제외하고는 유사하다. 이에 비해서, EC 제형 중의 보티옥세틴 HBr은 너무 낮은 AUC로 매우 상이한 프로파일을 갖는다. 도 14에서 혈장 농도-시간 기울기 상의 초기 기울기는 또한 IR 제형 중의 보티옥세틴 HBr에 대한 용해 속도 및 EC 제형 중의 보티옥세틴 피로글루타메이트의 용해 속도가 거의 동일하고, EC 제형 중의 보티옥세틴 HBr의 용해 속도보다 훨씬 더 큰 것을 확인해 준다. 실시예 17 및 실시예 19에서 얻은 데이터 간의 유사성은 개 연구에서 얻은 결과를 입증하는 작용을 한다.
실시예 19에서 얻은 데이터는, EC 제형 중의 보티옥세틴 피로글루타메이트가 IR 정제 중의 보티옥세틴 HBr로부터의 혈장 농도-시간 프로파일에 유사한 혈장 농도-시간 프로파일을 제공한다는 것을 나타낸다. 이러한 유사성을 기초로, 이러한 두 제형으로부터 유사한 치료 효과가 수득된다고 결론내릴 수 있다. 또한, 국제 특허 출원 제WO 2011/023194호에 개시된 데이터는, 보티옥세틴이 위에서 보다 장에서 더 신속하게 방출되면, 그것이 위장 부작용을 현저하게 감소시키는 것과 연관된다는 것을 나타낸다. 그 결과, 고체 장용 코팅 제형 중의 보티옥세틴 피로글루타메이트 염으로 환자를 치료하는 것은 고체 IR 제형 중의 보티옥세틴 HBr로 치료하는 것에 비해서 위장 부작용 수준을 낮추면서, 동일한 치료 효과를 제공한다고 예상된다. 이는 활성 성분의 훨씬 더 낮은 흡수 및 그 결과로 일어나는 낮은 치료 효과와 연관된 장용 코팅 정제 중의 보티옥세틴 HBr로의 치료와 상반되는 것이다.
현재 IR 제형 중의 보티옥세틴 HBr은 많은 주요 시장에서 승인되어 있다. 기존의 승인된 IR 제형과 생물학적으로 동등한 보티옥세틴의 신규 제형은 많은 국가에서 보티옥세틴 HBr IR 제형이 이의 자신의 승인을 위해서 승인되었던 규정 안전성 및 효능에 의존할 수 있다. 따라서, 보티옥세틴 피로글루타메이트의 장용 코팅 제형을 시장에 공급하는 것은 많은 시간 및 많은 비용이 드는 임상 시험에 대한 필요 없이 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 보티옥세틴 피로글루타메이트를 포함하는 장용 코팅 제형을 제공한다. 특히, 상기 장용 코팅 제형은 고체이고, 경구 투여용이다. 일 구현예에서, 상기 보티옥세틴 피로글루타메이트는 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태, 보티옥세틴 (L)-글루타메이트, 보티옥세틴 (D)-피로글루타메이트, 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 일수화물, 또는 이들의 혼합물 중 하나이다.
총 1일 용량은 전형적으로는 1 내지 50 mg의 보티옥세틴(유리 염기), 예컨대 1 내지 10 mg, 예컨대 5, 10, 15 또는 20 mg이다.
본 내용에서, "장용 코팅"은 보티옥세틴이 위에서 방출 또는 용해되는 것을 본질적으로 허용하는 것이 아니라 장에서만 방출 또는 용해되는 것을 본질적으로 허용하는 pH 민감성 코팅을 나타내고자 한다. 유용한 2-단계 생체내 용해 시험은 하기와 같다. 장비: 표준 USP 회전식 패들 장치; 패들 속도 75 rpm; 37℃. 제1 단계: 단위 용량을 2시간 동안 600 ml의 0.1 M HCl에 노출시킨다. 제2 단계: 단위 용량을 5.5 이상의 pH에서 2시간 동안 0.3 w/w-%의 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 갖는 900 ml 트리스(TRIS) 완충제(0.6 M)에 전달한다. 샘플을 적합한 시간 지점에 취하고, 방출된 보티옥세틴의 양을 측정하기 위해서 보티옥세틴에 대해서 분석한다. 제2 단계에서 pH는 장의 어디에서 약물이 방출되는지를 보다 구체적으로 측정하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 제2 단계에서 pH는 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0일 수 있다. 단위 용량은 전형적으로 1 내지 50 mg의 보티옥세틴을 포함한다. 일 구현예에서, 코팅된 제형이 제1 단계에서 단위 용량의 10% 미만, 예컨대 5% 미만으로 방출되고, 나머지가 제2 단계에서 방출되면, 상기 코팅된 제형을 장용 코팅이라 한다. 트리스 완충제의 사용은 중요하지 않으며, 다른 완충제가 사용될 수 있다.
장용 코팅은 pH 민감성 중합체, 예컨대 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체, 예컨대 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 다른 셀룰로스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로스 에테르 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필에틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 히드로겐 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌 및 말레산 공중합체, 폴리아크릴산 유도체, 예컨대 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체, 폴리메타크릴산 및 이의 에스테르, 폴리 아크릴 메타크릴산 공중합체, 쉘락, 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다.
메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트의 음이온성 아크릴 공중합체가 특히 유용한 pH 의존성 코팅 물질이다. 이러한 유형의 장용 코팅은 데구사(Degussa)로부터 상표명 유드라짓(Eudragit)하에 입수 가능하다. 대략 320,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트) 1:1을 포함하고, 5.5를 초과하는 pH에서 용해를 제공하는 제품인 유드라짓 L 30 D-55; 대략 125,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 1:1을 포함하고, 6.0을 초과하는 pH에서 용해를 제공하는 유드라짓 L100; 및 대략 280,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산) 7:3:1를 포함하고, 7.0을 초과하는 pH에서 용해를 제공하는 유드라짓 FS 30 D가 특히 유용하다. 따라서, 유드라짓 중합체를 순수한 형태 또는 이들의 혼합물 중 하나로서 적용함으로써, 장 방출이 일어나는 장소를 제어할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 장용 코팅 제형의 단위 용량은 단일 정제 또는 소수의 정제에 포함된다. 대안적으로 본 발명의 장용 코팅 제형의 단위 용량은 다수(예컨대, 예를 들어, 20 내지 60개)의 더 작은 정제에 포함된다. 상기 정제(들)는 캡슐로 제공될 수 있는데, 여기서 개별 정제(들)가 아닌 상기 캡슐은 장용 코팅된다.
일 구현예에서, 본 발명의 장용 코팅 제형은 다중미립자(multiparticulate) 제형인데, 여기서 장용 코팅 제형의 단위 용량은 각각의 정제가 장용 코팅된 다수의 정제에 포함된다. 이것은 보통 장용 코팅 미니-정제라 지칭된다. 본 구현예는 약물 과량 방출(dose dumping)을 유발할 수 있는 코팅에 대한 손상에 덜 민감한 부가된 장점을 갖는다.
본 발명의 장용 코팅 제형은 보티옥세틴 피로글루타메이트를 약물-층화 기술, 예컨대 분말-코팅에 의해서 불활성 코어 상에 도포함으로써, 또는 예를 들어 유동층 코팅기 또는 회전식 혼합기에서 보티옥세틴 피로글루타메이트의 용액 및 적합한 결합제를 코어 상에 분무함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 코어를 적합한 장용 코팅으로 코팅한다. 이러한 입자를 정제로 압착하거나, 캡슐로, 분말로서 또는 봉지(sachet) 내에 제공할 수 있다.
장용 코팅 정제는 당업자에게 입수 가능한 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 정제는 보티옥세틴 피로글루타메이트를 통상의 아주반트(adjuvant) 및/또는 희석제와 혼합하고, 그 후 혼합물을 종래의 정제화 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 아주반트 또는 희석제의 예는 PVP, PVP-VA 공-중합체, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 만니톨, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검, 크로스카르멜로스 나트륨 등을 포함한다. 착색, 풍미 증진, 보존성 등의 목적을 위해서 보통 사용되는 임의의 다른 아주반트 또는 첨가제가 사용될 수 있되, 단 이들은 다른 성분과 상용성이어야 한다. 그 후 수득된 정제를 예를 들어, 코팅 물질을 포함하는 용액을 정제 상에 분무함으로써 적합한 장용 코팅으로 코팅한다.
일 구현예에서, 본 발명은 정제 중에 보티옥세틴 피로글루타메이트를 포함하는 장용 제형을 제공하는데, 여기서 정제는 대략 320,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트) 1:1, 또는 대략 125,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 또는 대략 280,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산) 7:3:1로 코팅되어 있다. 본 내용에서, "분자량"은 "중량 평균 분자량"을 나타내고자 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 정제 중에 보티옥세틴 피로글루타메이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 장용 제형을 제공하는데, 여기서 정제는 대략 320,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트) 1:1, 또는 대략 125,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 또는 대략 280,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산) 7:3:1로 코팅되어 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 정제 중에 보티옥세틴 피로글루타메이트, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 장용 코팅 제형을 제공하는데, 여기서 정제는 대략 320,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트) 1:1, 또는 대략 125,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 또는 대략 280,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산) 7:3:1로 코팅되어 있다. 특히, 상기 제형은 코팅 전에 10%의 보티옥세틴 피로글루타메이트, 86 w/w-%의 미세결정질 셀룰로스, 3 w/w-%의 크로스카르멜로스 나트륨 및 1 w/w-%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 특히, 각각의 정제는 1 mg의 보티옥세틴(유리 염기로서)을 포함한다.
보티옥세틴은 주요 우울증 또는 주요 우울 에피소드의 치료를 위해서 몇몇 보건 당국에 의해서 승인되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 03/029232호 및 제WO 2007/144005호에 개시된 바와 같이, 보티옥세틴의 약리학적 프로파일은 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증 또는 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료에 유용한 화합물을 또한 제조할 것이라고 예상된다.
인지 결손, 인지 손상 또는 인지 기능장애는 인지 기능 또는 인지 도메인, 예를 들어 작업 기억, 주의 및 경계, 언어 학습과 기억, 시각적 학습과 기억, 맥락구성과 문제 해결, 예를 들어, 집행 기능, 프로세싱 및/또는 사회적 인식 속도의 감소를 포함한다. 특히, 인지 결손은 주의력 결손, 혼란한 생각, 느린 생각, 이해 어려움, 불량한 집중력, 문제 해결 손상, 불량한 기억력, 생각 표현 어려움 및/또는 생각, 느낌 및 행동의 통합 어려움, 또는 무관한 생각 소거의 어려움을 나타낼 수 있다. 용어 "인지 결손", "인지 손상" 및 "인지 기능장애"는 동일한 것을 나타내고자 하고, 상호 교환 가능하게 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명은 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증 또는 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 보티옥세틴 피로글루타메이트의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법에 관한 것이며, 방법은 상기 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 보티옥세틴 피로글루타메이트를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 방법은 상기 질병의 치료가 필요한 환자에게 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 물을 포함하는 치료 유효량의 겔을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 방법은 상기 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 수용액, 예컨대 물을 혼합함으로써 제조된 치료 유효량의 겔을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료되는 환자는 상기 환자가 치료를 수여하기 위한 적응증을 갖는 것으로 진단되었다.
본 내용에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병의 임상 증상의 진행을 완화시키거나, 저지하거나, 부분적으로 저지하거나, 지연시키거나, 또는 질병을 치료하려는 목적을 위해서 환자를 관리하고, 보살피는 것을 나타내고자 한다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
본 내용에서, "치료 유효량"은 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료에서 치료 효과를 달성하는 화합물의 양을 나타내고자 한다.
간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯하여 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은, 특정 문헌이 본 명세서의 다른 곳에 임의로 개별적으로 포함되어 제공되어 있는지의 여부에 상관없이, 각각의 참고문헌이 참고문헌으로서 포함되어 있음이 개별적이고 구체적으로 기술되어 있고, (법에 의해 허용되는 최대 범위까지) 본 명세서에 이의 전문이 언급되어 있는 바와 같은 동일한 정도로, 이들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
본 발명을 기술하는 내용에서 단수 용어 및 유사한 지시어의 사용은, 본 명세서에 달리 나타내어져 있거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 "화합물"은, 달리 나타내어져 있지 않는 한, 본 발명의 다양한 "화합물들" 또는 구체적으로 기술된 양태를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
요소 또는 요소들과 관련하여 용어, 예를 들어 "포함하는", "갖는", "비롯한" 또는 "함유하는"이 사용된 본 발명의 양태 또는 임의의 양태의 본 명세서의 설명은, 달리 진술되어 있거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들"로 이루어지거나", 특정 요소 또는 요소들"로 본질적으로 이루어지거나", 또는 특정 요소 또는 요소들"을 실질적으로 포함하는" 본 발명의 양태 또는 유사한 양태에 대한 뒷받침을 제공하고자 한다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본 명세서에 기술된 조성물은, 달리 진술되어 있거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 해당 요소로 이루어진 조성물을 기술하는 것으로도 이해되어야 한다).
실시예
X-선 분말 회절도(X-Ray powder diffractogram)는 CuKα1 방사선을 사용하여 판알리티컬 엑스퍼트 프로 X-선 회절계(PANalytical X'Pert PRO X-Ray Diffractometer) 상에서 측정하였다. 샘플을 엑스셀러레이터 검출기(X'celerator detector)를 사용하여 2θ-범위 5-40°에서 반사 모드로 측정하였다.
시차 주사 열량측정법 온도 기록도는 개시 값으로서 용융점을 제공하기 위해서 5℃/분에서 캘리브레이팅된 티에이 인스투르먼츠(TA Instruments)로부터의 장비(DSC-Q2000) 상에서 입수하였다. 대략 2 mg의 샘플을 뚜껑에 핀홀이 있는 폐쇄된 팬에서 질소 유동하에서 5℃/분으로 가열하였다.
건조된 샘플의 용매/물 함량의 측정에 사용되는 열 중량 분석 온도 기록도는 티에이-인스트루먼츠 TGA-Q500을 사용하여 수행하였다. 1 내지 10 mg의 샘플을 개방된 팬에서 질소 유동하에서 10℃/분으로 가열하였다.
동적 증기 수착 스펙트럼은 에스엠에스 시스템즈(SMS Systems)(디브이에스 어드밴티지(DVS Advantage))로부터의 장비 상에서 입수하였다. 샘플(10 내지 20 mg)의 (무수 상태에 대한) 질량 변화를 25℃에서 상대 습도의 함수(P/P0)로서 측정하였다.
겔화 실험은 대략 1 cm의 내경을 갖는 4 ml 눈금 바이알에서 수행하였다.
실시예 1 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 5.5 mg의 보티옥세틴 (DL) 피로글루타메이트 MH에 수 중의 브로민화칼륨의 용액(0.17 M, 1.0 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 1분 미만 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 1시간 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 2 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 10.2 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태에 수 중의 브로민화칼륨의 용액(0.23 M, 1.0 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 1분 미만 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 1시간 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 3 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 6.2 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 물(0.15 ml) 및 수 중의 브로민화나트륨의 용액(0.307 M, 0.85 mL, 총 0.26 M)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 1분 미만 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 30분 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 4 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 10.7 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 물(0.35 mL) 및 수 중의 브로민화나트륨의 용액(0.307 M, 0.65 mL, 총 0.20 M)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 1분 미만 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 1시간 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 5 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
250 mL 둥근-바닥 플라스크 중의 0.80 g의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 수 중의 염화나트륨의 용액(0.20 M, 100 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 2분 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 플라스크를 뒤집어서 30분 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 플라스크의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 6 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 8.0 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 물(0.15 mL) 및 수 중의 염화나트륨의 용액(0.31 M, 0.85 mL, 총 0.26 M)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 6분 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 1시간 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 7 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 11.2 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 물(0.20 mL) 및 수 중의 염화나트륨의 용액(0.31 M, 0.80 mL, 총 0.25 M)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 5분 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 30분 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 8 - 보티옥세틴 (L)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 7.6 mg의 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트에 수 중의 브로민화나트륨의 용액(0.18 M, 1.0 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 1분 미만 동안 정치시킨 후, 투명한 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 30분 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 9 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 겔
4 mL 바이알 중의 14 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH에 염화나트륨(26 mg) 및 물(2.0 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5초 동안 진탕하였다. 1분 미만 동안 정치시킨 후, 겔이 형성되었다. 바이알을 뒤집어서 10분 초과 동안 방치하였는데, 그 동안 겔의 겔 특성이 유지되었고, 겔은 바이알의 상부(하부)에서 유지되었다.
실시예 10 - 보티옥세틴 (L)- 피로글루타메이트의 제조
보티옥세틴(2.98 g)을 60℃에서 2-프로판올(15 mL) 중에 용해시켰다. 이러한 교반되는 반응 혼합물에 2-프로판올(15 mL) 중의 L-피로글루탐산(1.29 g)의 따뜻한 용액(60℃)을 적가하였다. 반응 혼합물을 여과 전에 2시간 구간에 걸쳐서 실온까지 냉각시키고, 이어서 1.5시간 동안 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트를 여과에 의해서 단리하였다. 여과 케이크를 2-프로판올(2 x 5 mL)로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켜서 4.09 g(96% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 7.65 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.10 (m, 3H), 6.93 (dd, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 3.10 (bs, 8H), 2.32 (s, 3 H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (mp, 1 H), 2.08 (mp, 2H), 1.95 (mp, 1 H).
실시예 11 - 보티옥세틴 (L)- 피로글루타메이트의 특징 분석
실시예 10에서 수득된 생성물의 원소 분석은 하기 결과를 제공하였다: 63.5%C, 6.95%H, 9.44%N, 칼 피셔(Karl Fisher: KF): 1.6% 물(1.6% 물에 대해서 보정된 이론치: 63.58%C, 6.91%H, 9.67%N).
실시예 10에서 수득된 생성물의 XRPD 스펙트럼이 도 1에 도시되어 있다. 스펙트럼은 생성물이 본질적으로 결정형으로 존재함을 나타낸다. 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트는 10.72, 12.14, 16.22 및 18.59(°2θ); 예컨대 10.72, 12.14, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 및 18.59(°2θ), 예컨대 7.02, 10.72, 12.14, 14.45, 14.61, 15.56, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 및 18.59(°2θ)에서 특징적인 XRPD 반사를 갖는다. 모든 값은 ±0.1 °2θ이다.
실시예 10에서 수득된 생성물의 TGA 온도 기록도가 도 2에 도시되어 있다. 물의 초기 손실 후 작은 중량 손실이 이어지는데, 이것은 아마도 용융 동안 방출되는 결정에 포획된 용매로부터 유래하는 것일 것이다.
실시예 10에서 수득된 생성물의 DSC 온도 기록도가 도 3에 도시되어 있다. 물의 초기 손실 후에, 138.9℃(개시 값)에서 급격한 용융 피크가 존재한다.
실시예 10에서 수득된 생성물의 DVS 스펙트럼이 도 4에 도시되어 있다. 측정을 시작할 때 샘플은 4%의 물을 함유하였다. 추가로, 2.7%는 습도가 95% 상대 습도까지 증가할 때 서서히 흡수된다. 습도가 0%RH로 낮아질 때 모든 물은 서서히 방출된다. 샘플은 KF 물 함량 측정치와 DVS 측정치 사이의 흡수된 물을 갖는 것으로 나타난다는 것을 주목할 수 있다.
500 mg의 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트에 21℃에서 900 ㎕의 물을 첨가하였다. 약간의 침전물을 함유하는 점성 용액을 원심분리하고, 여과하였고, 상청액의 농도를 희석 후에 HPLC에 의해서 측정하였다.
HPLC 방법:
칼럼: 엑스-브릿지(X-Bridge) C18, 150*4.6 mm ID, 3.5 ㎛ 또는 동등한 것
이동상: 25 mM 인산염 완충제 pH 6.0 / MeOH(35/65)
칼럼 온도: 45℃
검출기: 225 nm에서의 UV
유량: 1 ml/분
주입 부피: 10 ㎕
분석 시간: 15분
결과는 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트가 225 mg/ml의 용해도를 갖는 것으로 나타났다.
실시예 12 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 MH의 제조
보티옥세틴 HBr 염(750 g), (DL)-피로글루탐산(250 g) 및 메틸 테트라히드로푸란(10 L)을 반응기에서 혼합하였다. 이 혼합물에 수산화나트륨 용액(1 M, 3.4 L)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 대략 40℃까지 가열하였다. 투명한 용액이 형성되면, 교반을 중단하고, 상이 분리되도록 반응을 방치하였다. 유기 상을 보유하고, 수 상을 폐기하였다. 유기 상을 물(3 L), 이어서 수산화나트륨 용액(1 M, 2 L)으로 세척하고, 30분 동안 교반하였고, 그 후 교반을 중단하고, 상이 분리되도록 반응을 방치하였다. 유기 상을 보유하고, 수 상을 폐기하였다. (DL)-피로글루탐산(0.250 kg)을 유기 상에 첨가하고, 이어서 증류에 의해서 부피를 감소시켰다(증류에 의해서 대략 5.3 L 제거함). 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해서 단리하였다. 여과 케이크를 차가운 메틸 테트라히드로푸란(2.5 L)으로 세척하고, 40℃에서 감압하에서 건조시켜서 목적하는 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH 염(705 g)을 제공하였다. (DL)-피로글루탐산의 초기 첨가는 실수였다. 이러한 실수는 합성의 결과에 영향을 갖지 않는다.
실시예 13 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 MH의 특징 분석
실시예 12에서 수득된 생성물의 원소 분석은 하기 결과를 제공하였다: 61.94%C, 6.99%H, 9.40%N(일수화물에 대한 이론치: 62.00%C, 7.01%H, 9.43%N)
실시예 12에서 수득된 생성물의 XRPD 스펙트럼이 도 5에 도시되어 있다. 스펙트럼은 생성물이 본질적으로 결정형으로 존재함을 나타낸다. 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH는 6.16, 9.25, 17.68 및 18.12(°2θ), 예컨대 6.16, 9.25, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 17.68 및 18.12(°2θ), 예컨대 6.16, 9.25, 9.38, 12.10, 14.03, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 16.91, 17.68 및 18.12(°2θ)에서 특징적인 XRPD 반사를 갖는다. 모든 값은 ±0.1 °2θ이다.
실시예 12에서 수득된 생성물의 DSC 온도 기록도가 도 6에 도시되어 있다. 탈용매화(약 95℃에서의 첫번째 넓은 피크) 후, 알파 형태가 형성되었고, 이어서 그것은 용융된다.
탈용매화에 상응하는 2-단계 중량 손실이 또한 도 7에 도시된 실시예 12에서 수득된 생성물의 TGA 온도 기록도에서 인지될 수 있다.
실시예 12에서 수득된 생성물의 DVS 스펙트럼이 도 8에 도시되어 있다.
보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH는 25℃에서 80% 상대 습도까지 흡습성이 아니다. 90% 상대 습도에서 약간의 물이 흡수되고, 95% 상대 습도에서 그것은 흡습성이다. 평형이 도달되지 않고, 따라서 10% 초과가 흡수되고, 연장된 시간 구간 동안 95% 상대 습도에서 저장된 샘플은 액체가 된다.
200 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 MH를 실온에서 200 ㎕의 물 중에 용해시켰다. 유도된 부피 변화로 인해서, 농도는 278 mg/ml로 계산되었다. 이로부터, 적어도 278 mg/ml의 용해도가 측정된다.
실시예 14 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 α-형태의 제조
반응기에서 보티옥세틴 HBr 염(750 g) 및 메틸 테트라히드로푸란(10 L)을 혼합하였다. 이 혼합물에 수산화나트륨 용액(1 M, 3.4 L)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 대략 40℃까지 가열하였다. 투명한 용액이 형성되면, 교반을 중단하고, 상이 분리되도록 반응을 방치하였다. 유기 상을 보유하고, 수 상을 폐기하였다. 유기 상을 물(3 L)로 세척하고, (DL)-피로글루탐산(0.250 kg)을 유기 상에 첨가하고, 이어서 증류에 의해서 부피를 감소시켰다(증류에 의해서 대략 7 L 제거함). 추가 메틸 테트라히드로푸란(2 L)을 첨가하고, 반응 혼합물이 대략 77℃일 때까지 추가로 약간 증류시켰다. 혼합물을 대략 10℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해서 단리하였다. 여과 케이크를 차가운 메틸 테트라히드로푸란(2 L)으로 세척하고, 감압하에서 건조시켜서 바람직한 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태 염(807 g)을 제공하였다.
실시예 15 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 α-형태의 특징 분석
실시예 14에서 수득된 생성물의 원소 분석은 하기 결과를 제공하였다: 64.52%C, 6.83%H, 9.73%N(이론치: 64.61%C, 6.84%H, 9.83%N).
실시예 14에서 수득된 생성물의 XRPD 스펙트럼이 도 9에 도시되어 있다. 스펙트럼은 보티옥세틴 (DL)피로글루타메이트 α-형태가 본질적으로 결정형으로 존재한다는 것을 나타낸다. 보티옥세틴 (DL)피로글루타메이트 α-형태는 14.27, 15.75, 17.06 및 18.59(°2θ), 예컨대 7.42, 10.78, 13.58, 14.27, 14.60, 15.75, 17.06 및 18.59(°2θ), 예컨대 7.42, 10.78, 13.58, 13.99, 14.27, 14.60, 15.75, 15.90, 16.89, 17.06, 17.87 및 18.59(°2θ)에서 특징적인 XRPD 반사를 갖는다. 모든 값은 ±0.1 °2θ이다.
실시예 14에서 수득된 생성물의 DSC 온도 기록도가 도 10에 도시되어 있다. 보티옥세틴 (DL)피로글루타메이트 α-형태는 178.2℃(개시 값)의 용융점을 갖는다.
실시예 14에서 수득된 생성물의 TGA 온도 기록도가 도 11에 도시되어 있다. 데이터에 의해서 명백한 바와 같이 보티옥세틴 (DL)피로글루타메이트 α-형태는 용융점 이전에 중량 손실을 갖지 않는다.
실시예 14에서 수득된 생성물의 DVS 스펙트럼이 도 12에 도시되어 있다. 스펙트럼은 보티옥세틴 (DL)피로글루타메이트 α-형태가 흡습성이 아님을 나타낸다. 95% 상대 습도까지 0.3% 미만이 흡수되었다.
200 mg의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태를 실온에서 200 ㎕의 물 중에 용해시켰다. 유도된 부피 변화로 인해서, 농도는 278 mg/ml로 계산되었다. 이로부터, 적어도 278 mg/ml의 용해도가 측정된다.
실시예 16 - 보티옥세틴 (DL)- 피로글루타메이트 α-형태의 제조
보티옥세틴 HBr 염(750 g), 메틸 테트라히드로푸란(10.5 L) 및 물(3 L)을 반응기에서 교반하였다. 이 혼합물에 수산화나트륨 용액(27.7%, 3.8 L)을 첨가하고, 혼합물을 대략 70℃까지 가열하였다. 투명한 용액이 형성되면, 교반을 중단하고, 상이 분리되도록 반응을 방치하였다. 유기 상을 보유하고, 수 상을 폐기하였다. DL-피로글루탐산(0.263 kg)을 유기 상에 첨가하고, 이어서 증류에 의해서 부피를 감소시켰다(증류에 의해서 대략 8 L 제거함). 혼합물을 대략 10℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해서 단리하였다. 여과 케이크를 차가운 메틸 테트라히드로푸란(2 L)으로 세척하고, 감압하에서 건조시켜서 목적하는 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태 염(803 g)을 제공하였다. 결정형을 XRPD에 의해서 확인하였다.
실시예 17 장용 코팅 제형 중의 보티옥세틴 HBr을 사용한 임상 연구
3종의 장용 코팅 제형을 하기에 주어진 것과 동일한 코어를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00012
보티옥세틴 HBr(입자 크기 분포 X10 1.9 ㎛; X50 9.3 ㎛; X90 49 ㎛; X99 150 ㎛, 모두 부피 평균 직경)을 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스와 유동층에서 혼합하고, 과립수(granulation water)를 첨가하고, 혼합물을 과립이 되게 하였고, 그 후 과립을 건조시키고, 체질하였다. 블렌더에서 과립을 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트(A형)와 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합하였다. 생성된 과립을 3 mm 펀치를 사용하여 정제로 가압하였다.
그 후, 코어 정제를 오파드라이 핑크(Opadry Pink)(3.5%w/w)의 하위-코팅 및 3종의 상이한 장용 코팅으로 코팅하여 5.5 초과의 pH, 6.0 초과의 pH, 및 7.0 초과의 pH에서 방출을 달성하였다. 코팅 현탁액은 하기와 같이 나타내어진다. 유드라짓 L 30 D-55, 유드라짓 L100 및 유드라짓 FS 30 D를 각각 15.3 mg/cm2, 18 mg/cm2 및 11 mg/cm2에 상응하게 도포하였다.
하위-코트를 적용하여 미니-정제를 보다 구형으로 만들어서 장용 중합체를 갖는 보다 균질한 코팅을 달성하였다. 오파드라이 핑크는 하이프로멜로스 유형 2910, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 적색 산화철을 포함하는 유색 코팅이다. 유드라짓 L 30 D-55, 유드라짓 L100 및 유드라짓 FS 30 D의 조성은 상기에 논의되어 있다. 플라스아크릴(PlasAcryl) T20은 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 구매 가능한 가소제이다.
Figure pct00013
상기에서 제조된 바와 같은 미니-정제를 함유하는 캡슐(20 mg의 보티옥세틴 유리 염기)을 20 mg IR 정제(시판, 캡슐화됨)와 함께 건강한 여성에서 단일-중심, 무작위, 이중-맹검, 4-방식 크로스오버, 단일-용량 연구로 시험하였다. 각각의 투여를 적어도 21일의 워시-아웃(wash-out) 기간에 의해서 이격시켰다. 투여 후, 혈액 샘플을 보티옥세틴 혈장 수준의 분석을 위해서 72시간까지 미리-결정된 지점에서 취하였다.
시판 20 mg 정제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트와, 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 착색제로 이루어진 필름 코팅을 포함한다.
하기 표는 4 암 각각에 대한 평균 약동학 데이터를 제공하고, 혈장 농도 - 시간 프로파일은 도 17에 도시되어 있다.
Figure pct00014
관련 통계 데이터는 하기에 제시되어 있다.
Figure pct00015
CI: 신뢰 구간
생물학적 동등성은 전형적으로 0.8 내지 1.15인 비율을 요구한다.
실시예 18 보티옥세틴 염에 대한 고유 용해 속도
고유 용해 속도(IDR)는 분 당 cm2 표면 당 용해된 mg 보티옥세틴으로서 표현된다. 고유 용해 속도는 "방사-디스크 방법"(피온 인스트루먼츠(Pion Instruments)로부터의 마이크로디스 프로파일러(μDISS Profiler))을 사용하여 측정된다.
시험 화합물이 용해된 표면을 정의하기 위해서, 압착된 순수한 시험 화합물의 소형 디스크를 제조한다(10 mg). 시험 화합물을 보유한 디스크를 내장 자석을 함유한 테플론(Teflon) 컵에 삽입한다. 컵을 20 ml 용해 매질(37℃/200 RPM)을 함유하는 바이알에 삽입한다. 용해된 시험 화합물을 섬유 광학 검출 시스템(fibre optic detection system)(200 내지 400 nm)에 의해서 측정한다. 표준 용액과의 비교에 의해서 농도를 측정하고, 표면적 당 방출된 시험 화합물의 계산된 양(유리 염기로서)을 시간에 대해서 플로팅한다. 기울기는 고유 용해 속도를 제공한다. 2회 반복하여 측정을 수행한다. 용해 매질은 pH 6.8에서의 50 mM 트리스였다. 보티옥세틴 HBr β-형태는 국제 특허 출원 제WO 2007/144005호에 정의되어 있다(예를 들어, 실시예 4c 및 실시예 4d 참고).
Figure pct00016
실시예 19 개에서 장용 코팅 제형 중의 보티옥세틴 염을 사용한 전-임상 시험
2종의 상이한 장용 코팅 보티옥세틴 제형을 보티옥세틴의 시판 IR 정제 및 용액과 비교하였다. 제1 장용 코팅 제형은 보티옥세틴 HBr을 포함하였고, 5.5 초과의 pH에서 방출되었고, 실시예 17에 제시된 바와 같이 제조되었다. 제2 장용 코팅 제형은 하기에 나타내어진 바와 같은 코어 조성물과 함께 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태를 포함하였다.
Figure pct00017
정제 코어는 직접 압착에 의해서 제조하였다. 보티옥세틴 피로글루타메이트와 미세결정질 셀룰로스를 1:1 비로 혼합함으로써 예비-블렌드를 제조하였다. 남아있는 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 블렌더에 첨가하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 정제 코어를 3 mm 펀치를 사용하여 가압하였다.
유드라짓 L30 D-55로의 코팅 전에 코어 정제를 오파드라이 핑크(20% w/w)로 하위-코팅하여 5.5를 초과하는 방출 pH를 달성하였다. 코팅 현탁액은 하기에 제시되어 있다.
Figure pct00018
생체내 연구에서 개에 대해서 사용된 프로토콜은 동물에 대한 덴마크 법 규정 실험에 따른 윤리 위원회(institutional ethics committee)의 의해서 승인되었고, EU 지침 2010/63/EU, 및 동물 보호에 대한 NIH 가이드라인에 따랐다. 9.23 내지 11.2 kg의 평균 체중을 갖는 수컷 비글 개를 비-랜덤화 크로스오버 설계에서 사용하였다. 동물에게 서티파이드 도그 다이어트 데일리(Certified Dog Diet daily)(중화 인민 공화국 베이징 소재의 베이징 바이탈 케아오 피드 컴퍼니 리미티드(Beijing Vital Keao Feed Co., Ltd.)) 대략 240 그램을 매일 2회 공급하고, 상대 습도(40% 내지 70%RH) 및 18℃ 내지 26℃의 온도로 제어 및 모니터링되고, 시간 당 10 내지 20회 공기가 교체되는 공간에 동물을 두었다. 연구 활성에 의해서 중단이 필요할 때를 제외하고는 그 공간을 12-시간 낮/밤 사이클에 두었다.
제형의 투여 전에, 투여일 이전에 동물에게 오후(오후 3:30 내지 4:00)에 사료를 공급하였고, 남아있는 사료를 아침에 치웠다. 사료를 투여-후 10-시간까지 공급하지 않았다. 동물은 연구 동안 식수에 자유롭게 접근하였다. 경구 제형의 투여 30분 전에 동물에게 염분 용액 중의 펜타가스트린 6 ㎍/kg을 근육내 주사하였다. 동물에게 5% 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 중에 용해된 보티옥세틴 1 mg/mL를 함유하는 경구 용액 또는 3개의 정제 중 하나로서 20 mg의 보티옥세틴을 경구로 투여하였다. 캡슐/정제 투여 직후에, 동물에게 약 10 mL/동물의 투여 부피의 물을 입에 제공하여 캡슐을 삼키는 것을 도왔다.
보티옥세틴을 경구 투여한 후에 혈장 중의 보티옥세틴 수준의 분석을 위해서 투여-전, 5분, 15분, 및 30분, 뿐만 아니라 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장 농도-시간 프로파일이 도 14에 도시되어 있고, 하기 표는 평균 약동학 데이터를 제공한다.
Figure pct00019
관련 통계 데이터가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00020

Claims (18)

  1. 보티옥세틴 피로글루타메이트(vortioxetine pyroglutamate).
  2. 제1항에 있어서, 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트, 보티옥세틴 (D)-피로글루타메이트 및 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트로부터 선택된 보티옥세틴 피로글루타메이트.
  3. 제1항에 있어서, 10.72, 12.14, 16.22 및 18.59(°2θ)(±0.1 °2θ)에서 XRPD 반사를 갖는 결정형의 보티옥세틴 (L)-피로글루타메이트 또는 보티옥세틴 (D)-피로글루타메이트인 보티옥세틴 피로글루타메이트.
  4. 제1항에 있어서, 6.16, 9.25, 17.68 및 18.12(°2θ)(±0.1 °2θ)에서 XRPD 반사를 갖는 결정형의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 일수화물인 보티옥세틴 피로글루타메이트.
  5. 제1항에 있어서, 14.27, 15.75, 17.06 및 18.59(°2θ)(±0.1 °2θ)에서 XRPD 반사를 갖는 결정형의 보티옥세틴 (DL)-피로글루타메이트 α-형태인 보티옥세틴 피로글루타메이트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트.
  7. 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염을 포함하는 겔화 가능한 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 물을 포함하는 겔.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 장용 코팅을 포함하는 경구 투여를 위한 고형 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 수용액을 혼합하는 단계를 포함하는, 겔의 제조 방법.
  12. 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트의 용도.
  13. 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트 및 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 보티옥세틴 피로글루타메이트와 염.
  16. 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법으로서, 상기 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법으로서, 상기 질병의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 물을 포함하는 치료 유효량의 겔을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 주요 우울 장애; 주요 우울 에피소드; 일반적 불안 장애; 강박 장애(OCD), 공황 장애; 외상 후 스트레스 장애; 인지 손상; 경도 인지 손상(MCI); 알츠하이머병, 우울증, 조현병과 연관된 인지 손상(CIAS); 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택된 질병의 치료 방법으로서, 상기 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 겔을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 겔은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 보티옥세틴 피로글루타메이트, 염 및 물을 혼합함으로써 제조되는, 방법.
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