EA032363B1 - Пироглутамат вортиоксетина - Google Patents

Abstract

В настоящем изобретении предусматривается соль пироглутамата вортиоксетина и фармацевтические композиции, содержащие указанную соль.

Description

Настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина и его применению в фармацевтических композициях.

Уровень техники изобретения

В международных патентных заявках, в том числе в \7О 03/029232 и \7О 2007/144005, раскрывается соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. После этого \7НО опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным названием (ΙΝΝ) для 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как Ьи АА21004. В сентябре и декабре 2013 г. соответственно ΡΌΆ и ЕМА одобрили вортиоксетин под торговым названием Вгш1еШх™ для лечения депрессивного расстройства тяжелой степени/депрессивного эпизода тяжелой степени. Особый интерес представляет то, что вортиоксетин продемонстрировал эффект у пожилых людей, страдающих рецидивирующим депрессивным расстройством тяжелой степени [Ιηΐ. Сйи. Ркусйорйатт., 27, 215-227, 2012].

Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ₃, 5-НТ₇ и 5-НТ_ш. агонистом рецептора 5НТ_1А и частичным агонистом рецептора 5-НТ_1В, а также ингибитором транспортера серотонина. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни содержания нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в конкретных участках головного мозга. Все данные виды активности считаются клинически значимыми и потенциально вовлеченными в механизм действия соединения [1. Меб. С1ет., 54, 3206-3221, 2011; Еиг. №игор8усорйаттасо1., 18(§ирр1 4), §321, 2008; Еиг. №игор8усорйаттасо1., 21 (§ирр1 4), §407-408, 2011; Ιηΐ. 1. Р5ус1иа1гу С1ш Ргас1. 5, 47, 2012]. Фармакологический профиль дает основание полагать, что вортиоксетин может обладать прокогнитивным эффектом. Такое представление, по-видимому, подтверждается клиническими данными, в которых было показано, что вортиоксетин оказывает прямой положительный эффект в отношении когнитивной деятельности, независимо от его антидепрессивных эффектов [Ιηΐ. С1ш. Ркусйорйатт., 27, 215-227, 2012; Ιηΐ. 1. иеигорйусйорйатт 17, 1557-1567, 2014; №игор8усйорйаттасо1, 40, 2025-2037, 2015].

Вортиоксетин доступен на рынке в форме покрытых пленкой таблеток немедленного высвобождения (ΙΚ), содержащих 5, 10, 15 и 20 мг вортиоксетина в качестве соли НВг, и в форме раствора для перорального применения, содержащего 20 мг/мл вортиоксетина в качестве соли ОЬ-лактата.

Хорошо известно, что проглатывание таблеток и капсул может представлять проблему для значительного числа пациентов, и это может в конечном итоге привести к недостаточному соблюдению режима терапии с последующим повышенным риском неадекватной ответной реакции на лечение или рецидива. Исследования показали, что каждая третья женщина и каждый шестой мужчина сообщают о проблемах с проглатыванием таблеток. В частности, сложности с проглатыванием таблеток, по-видимому, более широко распространены у пожилых людей и среди детей [Рйатт \7ог1б §с1, 23, 185-188, 2001]. Для преодоления проблем с проглатыванием таблеток и капсул применяют различные технологии. Например, можно применять альтернативы к пероральному введению, такие как парентеральное, трансдермальное, назальное, буккальное, сублингвальное или ректальное введение. Как альтернативу можно применять формы для перорального введения, которые легко проглатывать, такие как растворы для перорального введения, диспергируемые таблетки для перорального введения, порошки или гранулы, подлежащие посыпанию на пищу, или гели для перорального введения.

Гелевые композиции для перорального введения являются привлекательной альтернативной таблеткам и капсулам, так как они сочетают легкость и простоту перорального введения с небольшим сопротивлением к проглатыванию или без такового. Из-за присущей сниженной стабильности фармацевтических продуктов в жидких или полутвердых (например, гелевая форма) композициях, гелевые композиции часто предоставляются в виде сухих порошков, которые подлежат смешиванию с жидкостью, обычно водой или слюной, непосредственно перед применением с целью образования геля. В и§ 6709678 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент в комбинации с гидратируемыми полимерами, такими как альгинаты или карбоксиметилцеллюлоза, которая при контакте со слюной образует гель в полости рта. В \7О 01/76610 раскрывается композиция, содержащая витамин Ό и производные крахмала, которые при смешивании с водой образуют похожую на пудинг гелеобразную суспензию. В \7О 2005/107713 раскрывается композиция, содержащая активный ингредиент вместе с геллановой камедью, которая при добавлении воды разбухает или превращается в гель с получением текстуры, подобной текстуре мягкого пудинга. Такая форма для введения была разработана для коммерческого применения под торговым названием РагуиЩ™. Рагун1е1'™ поставляется в виде ложки, предварительно загруженной активным ингредиентом и гелеобразующим полимером и завернутой в фольгу. Потребитель разворачивает ложку и добавляет воду для образования геля. Общей характеристикой данных технологий является то, что образование геля или набухание достигается с помощью применения гелеобразующих полимеров. Применение дополнительных вспомогательных веществ в любой фармацевтической композиции всегда является проблематичным, поскольку это увеличивает риск отсутствия совместимости между активным ингредиентом и вспомогательными веществами или между вспомогательными веществами.

Одной из целей настоящего изобретения является получение солей вортиоксетина, которые можно

- 1 032363 применять в виде геля для перорального применения без необходимости в гелеобразующих полимерах.

В \νϋ 2011/023194 и νθ 2011/136376 раскрываются составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (ЕС), содержащие вортиоксетин. Одной из целей настоящего изобретения является получение составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с превосходными фармакокинетическими свойствами.

Краткое описание изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что конкретная соль присоединения кислоты вортиоксетина, а именно пироглутамат вортиоксетина, в своих различных формах в водном растворе образует гель в присутствии соли. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в терапии.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелевой композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина, соль и воду.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения геля, при этом указанный способ предусматривает стадии смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания ЦНС.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в способе лечения заболевания ЦНС.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества гелевой композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

Описание чертежей

Фиг. 1 - спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΧΚΡΌ) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 2 - термограмма термогравиметрического анализа (ТОА) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 3 - дифференциальная сканирующая калориметрия (ЭС8) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 4 - спектр динамической сорбции паров (Όνδ) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина: (---) изменение массы (%) относительно сухого состояния, (---) целевая относительная влажность (%), фиг. 5 - спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 6 - дифференциальная сканирующая калориметрия МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 7 - термограмма термогравиметрического анализа МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 8 - спектр динамической сорбции паров МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина: (----) изменение массы (%) относительно сухого состояния, (---) целевая относительная влажность (%), фиг. 9 - спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина αформы, фиг. 10 - дифференциальная сканирующая калориметрия (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина αформы, фиг. 11 - термограмма термогравиметрического анализа (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина αформы, фиг. 12 - спектр динамической сорбции паров (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы: (---) изменение массы (%) относительно сухого состояния, (---) целевая относительная влажность (%), фиг. 13 - профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина у человека; ось X представляет собой время в часах после введения дозы; ось Υ представляет собой концентрацию в плазме крови в нг/мл; · ΙΕ (20 мг); Δ рН 5,5 (20 мг); рН 6,0 (20 мг); ” рН 7,0 (20 мг), фиг. 14 - профили концентрация в плазме крови для вортиоксетина у собак; ось X представляет собой время в часах после введения дозы, ось Υ представляет собой концентрацию в плазме крови в нг/мл; • 20 мг раствора; 20 мг ЕС НВг; □ 20 мг ΙΕ НВг; А 20 мг ЕС пироглутамата.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к солям пироглутамата вортиоксетина.

Вортиоксетин является коммерчески доступным или может быть синтезирован, как описано, например, в νθ 03/029232, νθ 2007/144005 или νθ 2014/128207. Молекулярная структура вортиоксетина показана ниже.

- 2 032363

Соли пироглутамата по настоящему изобретению можно получить с помощью реакции вортиоксетина в виде свободного основания с пироглутаминовой кислотой с последующим осаждением, как показано в примерах.

Пироглутаминовая кислота, которая также известна как 5-оксопролин и пидоловая кислота, образуется в случае, если аминогруппа и карбоновая кислота боковой цепи глютаминовой кислоты циклизируются с образованием лактама, как показано на фигуре ниже

Как показано с помощью *, пироглутамат содержит асимметрический атом углерода, и таким образом пироглутамат существует в трех формах, т.е. ЭЬ-(рацемическая форма) и Ό- и I.- (две энантиомерные) формы. Физические свойства солей пироглутамата вортиоксетина могут, по существу, зависеть от того, является ли противоион пироглутаматом в его рацемической форме или любой из его энантиомерных форм. Однако, как показано в примерах, гелевые композиции по настоящему изобретению способны образовывать соли как ОЬ-пироглутамата, так и Ь-пироглутамата вортиоксетина. Поскольку вортиоксетин как таковой не содержит асимметрический атом углерода и таким образом не существует в энантиомерных формах, то Ь-пироглутамат вортиоксетина и Ό-пироглутамат вортиоксетина характеризуются идентичными физическими свойствами, включая гелеобразующие свойства, наблюдаемые авторами настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает пироглутамат вортиоксетина и его применения, как описано в данном документе, где пироглутамат представляет собой ΌΕпироглутамат, Ό-пироглутамат или Ь-пироглутамат или любую их смесь.

Как ΌΙ.-, так и Ь-пироглутаминовая кислота образуют соль 1:1 с вортиоксетином. Как подтверждено с помощью отражений ΧΚΡΌ, показанных в примерах, такие соли являются кристаллическими и существуют в виде как гидратной, так и безводной формы. Однако поскольку пироглутамат вортиоксетина растворяется до или во время образования геля, то маловероятно, что гелеобразующее свойство пироглутамата вортиоксетина зависит от конкретной кристаллической формы пироглутамата вортиоксетина.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Ό-пироглутамату или I.пироглутамату вортиоксетина с отражениями ΧΚΡΌ при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (° 2θ); как, например, 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ), как, например, 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляют ±0,1° 2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Ό-пироглутамату или Ь-пироглутамату вортиоксетина с отражением ΧΚΡΌ, показанным на фиг. 1.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к МН (т.е. моногидрату) (ΌΙ/)пироглутамата вортиоксетина с отражениями ΧΚΡΌ при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 и 18,12 (° 2θ). Все значения составляют ±0,1° 2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к МН ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина с отражением ΧΚΡΌ, показанным на фиг. 5.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к α-форме ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина с отражениями ΧΚΡΌ при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляют ±0,1° 2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к α-форме ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина с отражением ΧΚΡΌ, показанным на фиг. 9.

Как показано в примерах, растворимость в воде пироглутамата вортиоксетина значительно превышает растворимость любой известной соли вортиоксетина. Растворимость МН ΌΡ-пироглутамата вортиоксетина и α-формы ΌΡ-пироглутамата вортиоксетина составляет по меньшей мере 278 мг/мл, и растворимость Ό-пироглутамата вортиоксетина или Ь-пироглутамата вортиоксетина составляет 225 мг/мл. Эти значения растворимости определены в воде при приблизительно 20°С. Это следует сравнить с данными растворимости для известных солей вортиоксетина, показанных в таблице ниже.

- 3 032363

Соль	Растворимость (мг/мл)	Литературный источник
Свободное основание	0,1	\¥О 2007/144005
НВг а-формы	2	\¥О 2007/144005
НВг β-формы	1,2	\¥О 2007/144005
НВг γ-формы	Н. д.	\¥О 2007/144005
Гидрат НВг	Н. д.	\УО 2007/144005

Сольват этилацетата НВг	Н. д.	\¥О 2007/144005
НС1	3	\¥О 2007/144005
Моногидрат НС1	2	\¥О 2007/144005
Мезилат	>45	\¥О 2007/144005
Фумарат	0,4	\¥О 2007/144005
Малеат	1	\¥Ο 2007/144005
Мезо-тартрат	0,7	\¥Ο 2007/144005
Ь-тартрат	0,4	\¥Ο 2007/144005
ϋ-тартрат	0,4	\¥Ο 2007/144005
Сульфат	0,1	\¥Ο 2007/144005
Фосфат	1	\¥Ο 2007/144005
Нитрат	0,8	\¥Ο 2007/144005
НВг с отражениями ΧΚΡΌ при 5,5, 14,8, 16,7 и 20,0 (°2θ)	3-3,8 (рассчитанная)	XV Ο 2014/044721
Моногидрат Ь-лактата 2	26	\¥Ο 2010/121621
ОЬ-лактат β-формы	8	\¥Ο 2010/121621

Очевидно, что пироглутамат вортиоксетина характеризуется уникальной растворимостью, он в ~5 раз более растворим, чем вторая наиболее растворимая соль (мезилат) и в ~200 и ~25 раз более растворим, чем доступные на рынке соли (НВг и ОЬ-лактат). Данная высокая растворимость является полезной, если вортиоксетин подлежит введению или продается, например, в жидких составах при высоких концентрациях, таких как концентраты для инфузии и капли для перорального введения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в терапии.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина. Фармацевтический состав по настоящему изобретению можно получить с помощью общепринятых в данной области техники способов. Таблетки можно получать с помощью смешивания активного ингредиента с обычными носителями и/или разбавителями и с последующим прессованием смеси в стандартной таблеточной машине. Примеры носителей или разбавителей включают безводный гидрофосфат кальция, сополимеры РУР, РУР-УЛ, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Можно применять любые другие носители или добавки, обычно применяемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций можно получать с помощью растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, регулирования раствора до требуемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или сосудов. Можно добавлять любую подходящую добавку, традиционно применяемую в данной области техники, такую как средства, регулирующие тоничность, консерванты, антиоксиданты и т.д.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в виде растворов для инъекции. Для получения таких композиций можно применять способы, хорошо известные из уровня техники, а также можно применять фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества или другие добавки, обычно применяемые в данной области техники.

Как правило, пироглутамат вортиоксетина вводят в единичной лекарственной форме, содержащей

- 4 032363 указанные соединения в количестве приблизительно 1-50 мг (в виде свободного основания). Общая суточная доза обычно находится в диапазоне приблизительно 1-20 мг, как, например, приблизительно 1-10 мг, приблизительно 5-10 мг, приблизительно 10-20 мг или приблизительно 10-15 мг соединения по настоящему изобретению. Особенно следует отметить суточную дозу, составляющую 5, 10, 15 или 20 мг.

Чрезвычайная растворимость солей пироглутамата вортиоксетина делает эти соли пригодными для получения жидких составов, предназначенных, например, для концентратов для инфузии или капель для перорального введения. Капли для перорального введения представляют собой высококонцентрированный жидкий состав, предназначенный для перорального введения, не требующего усилий. При введении капель для перорального введения пациент или его опекун заранее отмеряют определенный объем капель для перорального введения, объем которых смешивают со стаканом жидкости для питья (вода, сок и т.д.), и пациент выпивает жидкость. Данная форма для введения может быть полезной, например, для пожилых пациентов, у которых имеются сложности с проглатыванием таблеток или капсул.

Концентрацию вортиоксетина в составах капель для перорального введения определяют с помощью количества капель (т.е. объема), которое желательно получить, и количества вортиоксетина, которое желательно ввести. Обычно считается, что дозирование примерно 5-20 капель является оптимальным компромиссом между безопасностью и эффективностью лечения, с одной стороны, и удобством - с другой. Если концентрация пироглутамата вортиоксетина слишком высокая, т.е. если нужно отмерить лишь небольшое количество капель, то это может поставить под угрозу безопасность или эффективность лечения. При небольшом количестве капель на одну или две капли больше или меньше, чем требуется, значительно увеличивает неопределенность в дозе. С другой стороны, если концентрация вортиоксетина слишком низкая, то нужно отмерить большое количество капель, что неудобно для пациента или его опекуна.

В дополнение к пироглутамату вортиоксетина, состав капель для перорального введения по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые растворители, модификаторы поверхностного натяжения, модификаторы вязкости, консерванты, антиоксиданты, красители, вещества, маскирующие вкус, ароматизаторы и т.д.

Примеры растворителей включают воду и другие растворители, которые представляют собой совместимые с водой или солюбилизирующие средства и подходят для пероральных назначений. Примерами подходящих растворителей являются этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, полоксамеры, сорбит и бензиловый спирт. Растворимость в воде активного ингредиента можно дополнительно повысить с помощью добавления к раствору фармацевтически приемлемого сорастворителя, циклодекстрина или их производного.

С целью регулирования количества капель в концентрированных составах для перорального введения можно включать модификаторы поверхностного натяжения. Примером модификатора поверхностного натяжения является этанол, который уменьшает поверхностное натяжение и увеличивает количество капель.

С целью регулирования скорости капель в концентрированных составах для перорального введения можно включать модификаторы вязкости. Скорость капель в составе, подлежащем измерению в дискретных каплях из контейнера, заполненного совокупным количеством капель, предпочтительно не должна превышать 2 капли в секунду. Примеры модификаторов вязкости включают этанол, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и глицерин.

С целью предотвращения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы, в жидкие составы, которые вероятно будут использоваться повторно, можно добавлять консервирующие средства. Подходящие консерванты должны быть физико-химически стабильными и эффективными в требуемом диапазоне рН. Примеры консервирующих средств включают этанол, метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт.

Как правило, лекарственное вещество в растворенной форме более чувствительно к химическому разрушению, чем в твердой форме; следовательно, может потребоваться включить антиоксидант в жидкий состав. Примеры антиоксидантов включают пропилгаллат, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, лимонную кислоту и ΕΌΤΆ.

Чтобы добиться однородности внешнего вида продукта, в некоторых составах можно применять окрашивающие средства. Некоторые активные ингредиенты могут дополнительно быть весьма чувствительными к свету, и может оказаться необходимым добавить окрашивающие средства в составы капель, чтобы защитить их от света и с целью стабилизации. Подходящие окрашивающие средства включают, например, тартразин и желтый закат.

Подслащивающие средства могут маскировать неприятный вкус, связанный с некоторыми составами, или обеспечивать требуемый вкус. Примерами подслащивающих средств являются глюкоза, сорбит, глицерин, ацесульфам калия и неогесперидин дигидрохалкон. Вкус можно дополнительно оптимизировать с помощью добавления одного или нескольких ароматизирующих веществ. Подходящими ароматизирующими веществами являются фруктовые ароматизаторы, такие как ароматизаторы со вкусом вишни, малины, черной смородины, лимона или клубники, или другие ароматизаторы, такие как ароматиза

- 5 032363 торы со вкусом лакрицы, аниса, мяты, карамели и т.д.

Состав капель для перорального введения по настоящему изобретению может содержать: 7,2% пироглутамата вортиоксетина (~5% свободного основания), 0,08% метилпарагидроксибензоата, 0,2% пропилпарагидроксибензоата, воду сколько потребуется до 100%.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способной к гелеобразованию фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина и соль. В данном контексте выражение способная к гелеобразованию указывает на то, что композиция при добавлении водного раствора, как, например, воды, образует гель. Данную сухую композицию легко хранить и транспортировать, и таким образом она является пригодной в качестве реализуемого на рынке продукта. В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит пироглутамат вортиоксетина и соль в молярном соотношении пироглутамат вортиоксетина:соль, составляющем от 1:0,1 до 1:100, как, например, от 1:0,5 до 1:50, как, например, 1:1 до 1:20. Для образования геля способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не нуждается в гелеобразующих полимерах. В одном варианте осуществления способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содержит гелеобразующих полимеров. В данном контексте выражение не содержит предназначено для обозначения того, что такие полимеры не присутствуют в количестве, которое вызывает гелеобразование в составе.

В данном контексте гелеобразующий полимер представляет собой полимер, который при смешивании с водной фазой, такой как вода или вода с ионами Са⁺⁺, превращается в гель или набухает с образованием геля. Примеры гелеобразующих полимеров включают крахмал, геллан, карбоксиметилцеллюлозу, пектин, альгинат и желатин. Больше примеров гелеобразующих полимеров можно найти, например, в Кешшдоп: ТНе 8С1епсе алй Ртасйсе о£ РНагшасу. 2Г¹ Εάίίίοη, Ырршсой, ^1Шаш8 & \νί11<ίη5. 2005.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способной к гелеобразованию композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина и соль в однократной дозе, где указанная однократная доза содержит 1-50 мг вортиоксетина (в виде свободного основания), например, 1, 5, 10, 15 или 20 мг вортиоксетина (в виде свободного основания).

Не будучи привязанным к конкретной теории, предполагают, что гелеобразование, наблюдаемое авторами настоящего изобретения, является результатом чрезвычайной растворимости пироглутамата вортиоксетина и заметно более низкой растворимости других солей. Вортиоксетин изначально вводят в раствор в виде соли пироглутамата. В итоге, вортиоксетин будет осаждаться с анионом соли; однако сначала образуется метастабильный гель, который является достаточно стабильным, чтобы сделать гель пригодным для перорального введения. Таким образом, в данном контексте выражение соль предназначено для обозначения соли, образованной с помощью реакции фармацевтически приемлемой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, азотистую кислоту, серную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, глутаминовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту и сульфоновые кислоты, такие как этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основания включают основания щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, щелочно-земельные основания, такие как гидроксид кальция и гидроксид магния, и органические основания, такие как аммиак, триметиламин, триэтиламин. Дополнительные примеры пригодных кислот и оснований для образования фармацевтически приемлемых солей можно найти, например, в §1аЫ и Vе^шиιΗ (Εάδ) НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 5а115. РгореШек, 8е1есйоп, апй иве, νί^-ΫΟΗ, 2008. В частности, выражение соль предназначено для обозначения соли с анионом, выбранным из хлорида, бромида, фумарата, малеата, мезотартрата, Ьтартрата, Ό-тартрата, сульфата, фосфата и нитрата. В частности, выражение соль предназначено для обозначения соли с катионом, выбранным из натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония, триметиламмония и триэтиламмония. В частности, выражение соль предназначено для обозначения КВг, ЫаС1 или ЫаВт. Во избежание сомнений выражение соль не включает пироглутамат вортиоксетина.

В дополнение к пироглутамату вортиоксетина и соли способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты, известные в фармации. Другие ингредиенты могут включать модификаторы вкуса, такие как подсластители и ароматизаторы. Примеры подсластителей включают аспартам, ацесульфам калия, цикламат, глицирризин, лактозу, маннит, сахарин, сахарозу и сукралозу. Примеры ароматизаторов включают этилванилин, ментол, солодку, фенхель и лимонную цедру.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелю, содержащему пироглутамат вортиоксетина, соль и воду. Гель по настоящему изобретению для его образования не нуждается в гелеобразующих полимерах. В одном варианте осуществления гель по настоящему изобретению не содержит гелеобразующих полимеров. Гель по настоящему изобретению является особенно пригодным для перорального введения, поскольку его легче глотать по сравнению с другими формами для перо

- 6 032363 рального введения, в частности таблетками и капсулами. Гель по настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты, известные в фармации, в частности модификаторы вкуса, рассмотренные выше. В данном контексте и в соответствии с определением геля по И8Р гель предназначен для обозначения полутвердой структуры, состоящей либо из небольших органических частиц, либо из больших органических молекул, через которые проникает жидкость. Таким образом, гель представляет собой когерентную, вязкую, пластичную или нераспадающуюся фазу. Из практических соображений, если пироглутамат вортиоксетина, соль и водный раствор смешивают в сосуде объемом 4 мл, как описано в примере 1, и сосуд после встряхивания для обеспечения образования вязкой фазы можно оставить верх дном на 5 мин, в течение которых указанная вязкая фаза практически сохраняет свою физическую форму, и без указанной вязкой фазы распадается или выходит из флакона, то образуется гель. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 1,5-20 мг пироглутамата вортиоксетина на 1 мл, как, например, 2-15 мг на 1 мл, как, например, 3-10 мг на 1 мл. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 0,1-1М соли, как, например, 0,1-0,5М соли, как, например, 0,1-0,3М соли. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 0,5-20 мг пироглутамата вортиоксетина на 1 мл и 0,1-1М соли, как, например, 0,1-0,5М соли, как, например, 0,1-0,3М соли. Количества пироглутамата вортиоксетина указаны в качестве свободного основания. Опыт изобретателей показывает, что объем водной фазы и конечного геля примерно одинаковый, в случае если гель содержит терапевтически значимую дозу в терапевтически значимом объеме.

Гель по настоящему изобретению образуется с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как правило воды. Образование геля нечувствительно к порядку смешивания, и пироглутамат вортиоксетина и/или соль могут быть введены в раствор перед смешиванием с другими ингредиентами. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелю, образованному с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и воды. В одном варианте осуществления пироглутамат вортиоксетина и соль смешивают в практически сухом состоянии и добавляют водный раствор, как, например, воду, с образованием геля.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу образования геля, при этом способ включает смешивание пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как, например, воды.

В международных заявках на патент, опубликованных как \УО 2011/023194 и \УО 2011/136376, раскрыты составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие вортиоксетин. В частности, в \УО 2011/023194 раскрывается эксперимент, в котором радиоуправляемую капсулу (Еп1етюп™) вводят субъекту в качестве части 5-стороннего перекрестного исследования (см., пример, 1 из '194). В указанном исследовании биодоступность и побочные эффекты в желудочно-кишечном (ΟΙ) тракте сравнивали у 20 мг вортиоксетина НВг немедленного высвобождения (ΙΚ.), 9 мг вортиоксетина НВг IV и 20 мг раствора НВг, высвобождаемого в тонкий кишечник (либо в проксимальный кишечник, либо в дистальный кишечник). Пятая группа была без активного соединения.

Результаты неожиданно продемонстрировали, что профили концентрация в плазме крови-время являются почти идентичными для состава ΙΚ. на основе 20 мг вортиоксетина НВг и раствора 20 мг вортиоксетина НВг, высвобождаемого в проксимальный или дистальный кишечник. Иными словами, три состава были биоэквивалентными. Кроме того, результаты продемонстрировали заметно более низкий уровень побочных эффектов в ΟΙ тракте, в частности более низкий уровень тошноты и диареи для двух составов, высвобождаемых в кишечник, по сравнению с составом ΙΚ В сочетании результаты, раскрытые в \УО 2011/023194, показывают, что вортиоксетин, высвобождаемый в кишечник (например, в кишечнорастворимом составе), связан с превосходным профилем побочных эффектов в ΟΙ тракте по сравнению с вортиоксетином, вводимым в составе ΙΚ, при достижении той же концентрации в плазме крови, следовательно, достигая того же терапевтического эффекта.

Однако, как показано в примере 17, вортиоксетин НВг характеризуется недостаточной биодоступностью в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, и таким образом не может быть пригоден как таковой. Пример 17 представляет собой 4-групповое исследование на людях у здоровых волонтеров, сравнивающее профили концентрация в плазме крови-время для 20 мг вортиоксетина НВг, вводимого в виде ΙΚ, и составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые высвобождаются при значениях рН 5,5, 6,0 и 7,0. Значение рН в желудке является очень кислым и составляет примерно 1-1,5. Значение рН резко повышается от желудка к тонкому кишечнику и повышается от примерно 5,5 до 7,5 от проксимальной до дистальной частей [Αάν Эгид Эейу. 25, 3-14, 1997]. Таким образом, исследуемое значение рН для высвобождения составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, охватывает высвобождение по всей длине тонкого кишечника. Как показано на фиг. 13, составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, характеризуются заметно сниженной биодоступностью с АИС_{0-72 ч} (площадь под кривой), составляющей примерно 50% для двух составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с высвобождением при значениях рН 5,5 и 6,0, и примерно 10% для покрытого кишечнорастворимой оболочкой состава с высвобождением при значении рН 7,0 (относительно АИС_{0-72 ч} для таблетки ΙΡ).

Таким образом, таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой с вортиоксетином НВг, не является биоэквивалентной составу ΙΡ на основе вортиоксетина НВг и, как следствие этого, не будет ока

- 7 032363 зывать такой же терапевтический эффект. Не исключено, что увеличение количества вортиоксетина НВг в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, могло бы увеличить ЛИС; однако по нескольким причинам это может быть невозможно или нежелательно. Во-первых, увеличение дозы в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, может привести к другой форме профиля концентрация в плазме крови-время, по данной причине биоэквивалентность не может быть достигнута. Во-вторых, каждый пациент характеризуется различным усвоением любого данного лекарственного средства, а воздействие на всех пациентов высокими дозами увеличивает риск неожиданной высокой и нежелательной абсорбции лекарственного средства и связанных с этим проблем безопасности.

Угловые коэффициенты поднимающихся частей профилей концентрация в плазме крови-время, показанных на фиг. 13, демонстрируют, что скорость растворения вортиоксетина НВг в кишечнике заметно ниже, чем в желудке. Предполагается, что недостаточная скорость растворения вортиоксетина НВг при соответствующем значении рН кишечника приводит к тому, что соединение не может доступным для абсорбции из кишечника в плазму крови, и, следовательно, не должно быть подходящим для введения в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой.

Данные, представленные в примере 18, показывают скорость растворения вортиоксетина НВг и пироглутамата вортиоксетина. Результаты показывают, что соль пироглутаминовой кислоты вортиоксетина имеет заметно более высокую скорость растворения по сравнению с солью НВг.

Эксперимент, описанный в примере 19, проводили с целью проверки гипотезы о том, что высокая скорость растворения для соли вортиоксетина является показателем биоэквивалентности по сравнению с таблеткой ΙΚ. с вортиоксетином НВг, в случае, если указанная соль предоставляется в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой. Данное исследование представляет собой 4-групповое перекрестное исследование на собаках, сравнивающее профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина НВг, вводимого в составе ΙΚ, вортиоксетина НВг, вводимого в составе ЕС; вортиоксетина НВг, вводимого в растворе для перорального введения, и пироглутамата вортиоксетина, вводимого в виде состава ЕС. Как видно из данных, представленных на фиг. 14, профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина НВг в составе ΙΚ. и пироглутамата вортиоксетина в составе ЕС являются аналогичными, за исключением сдвига во времени из-за задержки высвобождения. В сравнении с этим вортиоксетин НВг в составе ЕС имеет совершенно другой профиль с гораздо меньшей ЛИС. Изначальными угловыми коэффициентами на профилях концентрация в плазме крови-время на фиг. 14 также подтверждается, что скорость растворения для вортиоксетина НВг в составе ΙΡ и пироглутамата вортиоксетина в составе ЕС являются почти идентичными и намного большими, чем для вортиоксетина НВг в составе ЕС. Схожесть между данными, полученными в примерах 17 и 19, служит для подтверждения результатов, полученных в исследовании на собаке.

Данные, полученные в примере 19, демонстрируют, что пироглутамат вортиоксетина в составе ЕС обеспечивает профиль концентрация в плазме крови-время, который является аналогичным таковому для вортиоксетина НВг в таблетке ΙΚ Исходя из данного сходства, делается вывод о том, что от двух таких составов получают аналогичный терапевтический эффект. Кроме того, данные, раскрытые в ГСО 2011/023194, показывают, что если вортиоксетин высвобождается в кишечнике, а не в желудке, то это обуславливает заметное снижение желудочно-кишечных побочных эффектов. В результате ожидается, что лечение пациентов с помощью соли пироглутамата вортиоксетина в твердом составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой, обеспечит такой же терапевтический эффект и с более низким уровнем желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с лечением с помощью вортиоксетина НВг в твердом составе ΙΚ В отличие от лечения с помощью вортиоксетина НВг в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, что связано с гораздо более низкой абсорбцией активного ингредиента и, как следствие, ухудшением терапевтического эффекта.

Вортиоксетин НВг в составе ΙΚ. теперь одобрен на многих основных рынках. Новый состав на основе вортиоксетина, который является биоэквивалентным существующему одобренному составу ΙΡ. может во многих странах основываться на нормативных данных о безопасности и эффективности, на основе которых состав ΙΚ. на основе вортиоксетина НВг был одобрен в ходе его одобрения. Таким образом, введение на рынок состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой на основе пироглутамата вортиоксетина, можно осуществить без необходимости длительных и дорогостоящих клинических исследований.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержащий пироглутамат вортиоксетина. В частности, указанный кишечнорастворимый состав является твердым и предназначен для перорального введения. В одном варианте осуществления указанный пироглутамат вортиоксетина представляет собой любое из (ΌΕ)пироглутамата вортиоксетина α-формы, (Б)-глутамата вортиоксетина, (Э)-пироглутамата вортиоксетина, моногидрата (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина или их смеси.

Как правило, общая суточная доза составляет от 1 до 50 мг вортиоксетина (в виде свободного основания), как, например, 1-10 мг, как, например, 5, 10, 15 или 20 мг.

В данном контексте выражение покрытый кишечнорастворимой оболочкой предназначено для обозначения покрытия, чувствительного к значению рН, которое практически не позволяет высвобож

- 8 032363 дать или растворять вортиоксетин в желудке, но практически только в кишечнике. Пригодный двустадийный тест ίη νίΐΓΟ на растворимость является следующим.

Оборудование: стандартное устройство с вращающимися лопастями согласно И8Р; скорость лопастей 75 об/мин; 37°С. Первая стадия: однократную дозу подвергают воздействию 600 мл 0,1М НС1 в течение 2 ч. Вторая стадия: однократную дозу переносят в 900 мл трис-буфера (0,6М) с 0,3% вес./вес. бромида цетилтриметиламмония при значении рН, составляющем около или приблизительно 5,5 в течение 2 ч. Образцы вынимают в подходящие моменты времени и анализируют в отношении вортиоксетина с целью определения количества высвобождаемого вортиоксетина. Значение рН на второй стадии можно регулировать так, чтобы более точно определить, где в кишечнике высвобождается лекарственное средство. Например, значение рН на второй стадии может составлять 5,5, 6,0, 6,5 или 7,0. Как правило, однократная доза содержит 1-50 мг вортиоксетина. В одном варианте осуществления, если покрытый состав высвобождает менее 10%, как, например, менее 5%, однократной дозы на первой стадии и баланса на второй стадии, то считается, что указанный покрытый состав является покрытым кишечнорастворимым покрытием. Применение трис-буфера не является существенно важным, и можно применять другие буферы.

Кишечнорастворимое покрытие включает в себя полимеры, чувствительные к значению рН, такие как полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты углеводов, фталат ацетата амилозы, фталат ацетата целлюлозы, другие фталаты сложных эфиров целлюлозы, фталаты эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, гидрофталат поливинилацетата, ацетатфталат натриевой целлюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирола и дибутилфталата малеиновой кислоты, сополимер стирола и поливинилацетатфталата малеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как акриловая кислота и сополимеры сложных эфиров акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, полиакриловые сополимеры метакриловой кислоты, шеллак и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.

Анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилат являются особенно пригодными рН-зависимыми материалами для покрытия. Кишечнорастворимые покрытия данного типа доступны от Эсдивва под торговым названием Еийгадй. Особенно пригодными являются продукты Еийгадй Ь 30 Ό-55, которые содержат сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 5,5; Еийгадй Ь100, который содержит сополимер метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 6,0; и Еийгадй Е8 30 Ό, который содержит сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 28000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 7,0. Таким образом, с помощью применения любого из полимеров Еийгадй, в чистой форме или в виде их смесей, можно контролировать, где в кишечнике происходит высвобождение.

В одном варианте осуществления однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению содержится в одной или нескольких таблетках. Как альтернатива однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению содержится во множестве (как, например, 20-60) таблеток меньшего размера. Указанная таблетка(и) может быть представлена в виде капсулы, где указанная капсула, а не отдельная таблетка(и), покрыта кишечнорастворимой оболочкой.

В одном варианте осуществления состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению представляет собой состав в виде множества частиц, где однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, содержится во множестве таблеток, при этом каждая таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой. Их часто называют мини-таблетками, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой. Данный вариант осуществления имеет дополнительное преимущество в том, что он менее чувствителен к повреждениям покрытия, которое может привести к сбросу дозы.

Состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению можно получить с помощью нанесения пироглутамата вортиоксетина на инертное ядро с помощью методик наслоения лекарственных средств, таких как покрытие с помощью порошка, или с помощью распыления раствора пироглутамата вортиоксетина и подходящего связывающего вещества на ядро, например с помощью устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или роторного смесителя. Полученные ядра впоследствии покрывают подходящей кишечнорастворимой оболочкой. Эти частицы могут быть спрессованы в таблетку или могут находиться в капсуле в виде порошка или в саше.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, можно получить разными способами, доступными специалисту в данной области техники. Таблетки можно получить с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующего прессования смеси в стандартной таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают сополимеры РУР, РУР-УА, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин,

- 9 032363 лактозу, смолы, кроскармеллозу натрия и т.п.

Можно применять любые другие вспомогательные вещества или добавки, обычно применяемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с другими ингредиентами. Полученные таблетки впоследствии покрывают подходящей кишечнорастворимой оболочкой, например, с помощью распыления на таблетки раствора, содержащего материал для покрытия.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает кишечнорастворимый состав, содержащий пироглутамат вортиоксетина в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль. В данном контексте выражение молекулярный вес предназначено для обозначения средневесовой молярной массы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает кишечнорастворимый состав, содержащий пироглутамат вортиоксетина, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержащий пироглутамат вортиоксетина, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль. В частности, перед покрытием указанный состав содержит 10% пироглутамата вортиоксетина, 86% вес./вес. микрокристаллической целлюлозы, 3% вес./вес. кроскармеллозы натрия и 1% вес./вес. стеарата магния. В частности, каждая таблетка содержит 1 мг вортиоксетина (в виде свободного основания).

Вортиоксетин одобрен несколькими органами здравоохранения для лечения депрессии тяжелой степени или депрессивного эпизода тяжелой степени. Как раскрыто, например, в АО 03/029232 и АО 2007/144005, ожидается, что фармакологический профиль вортиоксетина также сделает соединение пригодным для лечения генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией или шизофренией (С1А8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ).

Когнитивные расстройства, нарушение когнитивных функций или когнитивная дисфункция предусматривают ослабление когнитивных функций или ухудшение владения когнитивными функциями, например, рабочей памяти, внимания и бдительности, вербального обучения и памяти, зрительного обучения и памяти, суждения и решения проблем, например, способности к целенаправленной деятельности, скорости обработки информации и/или социального познания. В частности, когнитивные расстройства могут означать нарушения внимания, дезорганизованное мышление, замедленное мышление, трудности в понимании, недостаточную концентрацию, нарушение функции решения проблем, слабую память, трудности при высказывании мыслей и/или трудности при интегрировании мыслительных процессов, чувств и поведения или трудности в прекращении неуместных мыслительных процессов. Термины когнитивные расстройства, нарушение когнитивных функций и когнитивная дисфункция предназначены для обозначения одного и того же и применяются взаимозаменяемо.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией или шизофренией (С1А8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина и соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализо

- 10 032363 ванного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСП), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина и соли для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΛΌΗΌ), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, содержащего пироглутамат вортиоксетина, соль и воду, пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΛΌΗΌ), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, полученного с помощью смешивания терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как, например, воды, пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления пациенту, поддающемуся лечению в соответствии со способом по настоящему изобретению, был поставлен диагноз, с указанием на который указанный пациент получает лечение.

В данном контексте выражения лечение или лечить предназначены для обозначения контроля и ухода за пациентом с целью облегчения, прекращения, частичного прекращения или задержки развития клинического проявления заболевания или вылечивания заболевания. Пациентом, подлежащим лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

В данном контексте терапевтически эффективное количество предназначено для обозначения количества соединения, которое при лечении, включающем введение указанного соединения пациенту, достигает лечебного эффекта.

Все литературные источники, в том числе публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждый литературный источник был отдельно и конкретно обозначен как включенный с помощью ссылки и приведен в данном документе во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом), вне зависимости от любого другого отдельно сделанного в любом месте данного документа включения конкретных документов.

Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие и единственное, и множест

- 11 032363 венное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно противоречит контексту. Например, выражение соединение следует понимать как относящееся к различным соединениям по настоящему изобретению или конкретному описанному аспекту, если не указано иное.

Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием терминов, таких как включающий, имеющий, в том числе или содержащий по отношению к элементу или элементам, предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспектов настоящего изобретения, который состоит из, состоит практически из данного конкретного элемента или элементов или практически содержит их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из данного элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).

Примеры

Рентгеновские порошковые дифрактограммы (ХЕРЭ) измеряли на рентгеновском дифрактометре ΡΑΝαΙνΙίοαΙ Х'Рей РЕО, используя СиК, излучение. Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 5-40°, с использованием детектора Х'ее1ега1ог.

Термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии получали на оборудовании от ТА Ιη51а1шеп15 (Э8С-О2000), откалиброванном при 5°С/мин, с получением точки плавления в качестве начального значения. Приблизительно 2 мг образца нагревали при 5°С/мин в закрытом сосуде с небольшим отверстием в крышке и в потоке азота.

Термограммы термогравиметрического анализа, применяемые для измерения содержания растворителя/воды в сухих образцах, получали с использованием ТА-1п551гитей5 ТСА-О500. В открытом сосуде нагревали 1-10 мг образца при 10°С/мин в потоке азота.

Спектры динамической сорбции паров получали на оборудовании от 8М8 БуЦепъ (Όνδ Абуайаде). Изменение массы (относительно сухого состояния) образца (10-20 мг) определяли как функцию относительной влажности (Р/Р₀) при 25°С.

Эксперименты по гелеобразованию осуществляли в цилиндрическом сосуде объемом 4 мл с внутренним диаметром, составляющим приблизительно 1 см.

Пример 1: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 5,5 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида калия в воде (0,17М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 2: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 10,2 мг α-формы (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида калия в воде (0,23М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 3: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 6,2 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,15 мл) и раствор бромида калия в воде (0,307М, 0,85 мл, всего 0,26М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 4: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 10,7 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,35 мл) и раствор бромида калия в воде (0,307М, 0,65 мл, всего 0,20М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 5: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 0,80 г МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли раствор хлорида натрия в воде (0,20М, 100 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение 2 мин образовывался прозрачный гель. Колбу оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) колбы.

Пример 6: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 8,0 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,15 мл) и раствор хлорида натрия в воде (0,31 М, 0,85 мл, всего 0,26 М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение 6 минут образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оста

- 12 032363 вался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 7: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 11,2 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,20 мл) и раствор хлорида натрия в воде (0,31М, 0,80 мл, всего 0,25М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение 5 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 8: гель на основе (Ь)-пироглутамата вортиоксетина.

К 7,6 мг (Ь)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида натрия в воде (0,18М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 9: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.

К 14 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли хлорид натрия (26 мг) и воду (2,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 10 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 10: получение (Ь)-пироглутамата вортиоксетина.

Вортиоксетин (2,98 г) растворяли в 2-пропаноле (15 мл) при 60°С. К данной перемешанной реакционной смеси по каплям добавляли теплый раствор (60°С) Ь-пироглутаминовой кислоты (1,29 г) в 2пропаноле (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 2-часового периода и затем перед фильтрованием охлаждали до 0-5°С в течение 1,5 ч. (Ь)-Пироглутамат вортиоксетина выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали с помощью 2-пропанола (2^5 мл) и высушивали под вакуумом в течение ночи с получением 4,09 г (выход 96%).

Ή ЯМР (ΌΜ3Θ-ά₆): 7,65 (з, 1Н), 7,33 (ά, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 7,10 (т, 3Н), 6,93 (άά, 1Н), 6,40 (ά, 1Н), 3,87 (άά, 1Н), 3,10 (Ьз, 8Н), 2,32 (з, 3Н), 2,24 (з, 3Н), 2,23 (тр, 1Н), 2,08 (тр, 2Н), 1,95 (тр, 1Н).

Пример 11: характеризация (Ь)-пироглутамата вортиоксетина.

Элементный анализ продукта, полученного в примере 10, давал следующие результаты: 63,5% С, 6,95% Н, 9,44% Ν, Карл Фишер (КР): 1,6% воды (теоретические сведения с поправкой на 1,6% воды: 63,58% С, 6,91% Н, 9,67% Ν).

Спектр ХКРО для продукта, полученного в примере 10, показан на фиг. 1. Спектр демонстрирует, что продукт находился практически в кристаллической форме. (Ь)-Пироглутамат вортиоксетина имел характеристические отражения ΧΚΓΌ при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (° 2θ); например 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ), как, например, 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляли ±0,1° 2θ.

Термограмма ТСЛ для продукта, полученного в примере 10, показана на фиг. 2. Изначальная потеря воды сопровождалась небольшой потерей веса, которая вероятно связана с растворителем, захваченным в кристаллах, высвобождаемых во время плавления.

Термограмма ЭЗС для продукта, полученного в примере 10, показана на фиг. 3. После изначальной потери воды наблюдался резкий пик плавления при 138,9°С (начальное значение).

Спектр ЭУЗ для продукта, полученного в примере 10, показан на фиг. 4. Когда начинали измерение, образец содержал 4% воды. Еще 2,7% постепенно абсорбировалось по мере увеличения влажности до 95% относительной влажности. При снижении влажности до 0% КН вся вода постепенно высвобождалась. Можно отметить, что образец по-видимому абсорбировал воду между определением содержания воды КР и измерением ЭУЗ.

К 500 мг (Ь)-пироглутамата вортиоксетина добавляли 900 мкл воды при 21°С. Вязкий раствор, содержащий небольшой осадок, центрифугировали, фильтровали и концентрацию супернатанта определяли с помощью НРЬС после разбавления.

- 13 032363

Способ НРЬС.

Колонка:..........

Подвижная фаза:

,Х-Вп6§е С18, 150*4,6 мм Ш, 3,5 мкм или эквивалентная .25 мМ фосфатный буфер рН 6,0/МеОН (35/65)

Температура колонки:

,45°С.

Детектор:

.УФ при 225 нм

Расход:

мл/мин.

Объем введения:

мкл

Время анализа:.........................15 минут.

Результаты продемонстрировали, что (Ь)-пироглутамат вортиоксетина характеризуется растворимостью, составляющей 225 мг/мл.

Пример 12: получение МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина.

Соль вортиоксетина НВг (750 г), (Ок)-пироглутаминовую кислоту (250 г) и метилтетрагидрофуран (10 л) смешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1М, 3,4 л), а затем смесь нагревали до приблизительно 40°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали водой (3 л), а затем раствором гидроксида натрия (1М, 2 л) и перемешивали в течение 30 мин, после чего перемешивание завершали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. К органической фазе добавляли (ЭЕ)-пироглутаминовую кислоту (0,250 кг), а затем уменьшали ее объем с помощью дистиллирования (прибл. 5,3 л удаляли с помощью дистиллирования). Обеспечивали охлаждение смеси и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2,5 л) и высушивали при сниженном давлении при 40°С с получением требуемой соли МН (ЭЩ-пироглутамата вортиоксетина (705 г). Изначальное добавление (1)1)пироглутаминовой кислоты было ошибкой. Такая ошибка не влияет на результат синтеза.

Пример 13: характеризация МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина.

Элементный анализ продукта, полученного в примере 12, давал следующие результаты: 61,94% С, 6,99% Н, 9,40% N (теоретические сведения для моногидрата: 62,00% С, 7,01% Н, 9,43% Ν).

Спектр ХК.РЭ для продукта, полученного в примере 12, показан на фиг. 5. Спектр демонстрирует, что продукт находился практически в кристаллической форме. МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина имеет характеристические отражения ХКРЭ при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 и 18,12 (° 2θ). Все значения составляли ±0,1° 2θ.

Термограмма Э8С для продукта, полученного в примере 12, показана на фиг. 6. После десольватации (1^й широкий пик при ~95°С) образовывалась α-форма, которая затем плавилась.

Потерю веса за две стадии, соответствующую десольватации, также можно идентифицировать на термограмме ΤΟΑ, показанной на фиг. 7, для продукта, полученного в примере 12.

Спектр О\'Ь для продукта, полученного в примере 12, показан на фиг. 8. МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина не являлся гигроскопическим до 80% относительной влажности при 25°С. При 90% относительной влажности некоторое количество воды абсорбировалось и при 95% относительной влажности он являлся гигроскопическим. Равновесие не достигалось, поэтому абсорбировалось более 10%, и образец, хранящийся при 95% относительной влажности в течение длительного периода времени, становился жидким.

200 мг МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина растворяли в 200 мкл воды при комнатной температуре. Из-за индуцированных изменений объема, концентрацию рассчитывали до 278 мг/мл. На основании этого определяли растворимость, составляющую по меньшей мере 278 мг/мл.

Пример 14: получение (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.

Соль вортиоксетина НВг (750 г) и метилтетрагидрофурана (10 л) смешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1М, 3,4 л) и затем смесь нагревали до приблизительно 40°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали водой (3 л) и (ЭЕ)-пироглутаминовую кислоту (0,250 кг) добавляли к органической фазе, а затем уменьшали ее объем с помощью дистиллирования (приблизительно 7 л удаляли с помощью дистиллирования). Добавляли дополнительный метилтетрагидрофуран (2 л) и дистиллировали еще немного до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигала приблизительно 77°С. Затем смесь охлаждали до приблизительно 10°С и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2 л) и высушивали при сниженном давлении с получением требуемой соли (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы (807 г).

- 14 032363

Пример 15: характеризация (БЬ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.

Элементный анализ продукта, полученного в примере 14, давал следующие результаты: 64,52% С, 6,83% Н, 9,73% N (теоретические сведения: 64,61% С, 6,84% Н, 9,83% Ν).

Спектр ΧΚΡΌ для продукта, полученного в примере 14, показан на фиг. 9. Спектр демонстрирует, что α-форма ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина находилась практически в кристаллической форме. αФорма ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина имела характеристические отражения ΧΚΡΌ при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляли ±0,1° 2θ.

Термограмма О8С для продукта, полученного в примере 14, показана на фиг. 10. α-форма (ΌΕ)пироглутамата вортиоксетина имела точку плавления 178,2°С (начальное значение).

Термограмма ТОЛ для продукта, полученного в примере 14, показана на фиг. 11. Как подтверждено данными, α-форма ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина не характеризовалась потерей веса перед точкой плавления.

Спектр Όνδ для продукта, полученного в примере 14, показан на фиг. 12. Спектр демонстрирует, что α-форма (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина не является гигроскопической. Менее 0,3% абсорбировалось до 95% относительной влажности.

200 мг ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы растворяли в 200 мкл воды при комнатной температуре. Из-за индуцированных изменений объема концентрацию рассчитывали до 278 мг/мл. На основании этого определяли растворимость, составляющую по меньшей мере 278 мг/мл.

Пример 16: получение (ПБ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.

Соль вортиоксетина НВг (750 г), метилтетрагидрофуран (10,5 л) и воду (3 л) перемешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (27,7%, 3,8 л) и смесь нагревали до приблизительно 70°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. ПБ-Пироглутаминовую кислоту (0,263 кг) добавляли к органической фазе, объем которой затем уменьшали с помощью дистиллирования (прибл. 8 л удаляли с помощью дистиллирования). Затем смесь охлаждали до приблизительно 10°С и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2 л) и высушивали при сниженном давлении с получением требуемой соли (НН)-пироглутамата вортиоксетина α-формы (803 г). Кристаллическую форму подтверждали с помощью ΧΚΡΌ.

Пример 17: клиническое исследование с вортиоксетином НВг в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой.

Получали три разных состава, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с идентичными ядрами, показанными ниже

Доза (мг)	1
Масса таблетки (мг)	15
	% вес/вес
Вортиоксетин НВг	8,47
Микрокристаллическая целлюлоза	15,00
Маннит	69,53
Г идроксипропилцеллюлоза	з,о
Натрия крахмалгликолят (тип А)	з,о
Стеарат магния	1,0
Сумма	100

Вортиоксетин НВг (распределение частиц по размеру Χ₁₀ 1,9 мкм; Χ₅₀ 9,3 мкм; Χ₉₀ 49 мкм; Χ₉₉ 150 мкм, все объемы означают диаметр) смешивали с маннитом, микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилцеллюлозой в кипящем слое и добавляли воду для гранулирования, а также обеспечивали гранулирование смеси, после которого гранулы высушивали и просеивали. Гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой и натрия крахмалгликолятом (тип А) в блендере вместе со стеаратом магния. Полученные гранулы прессовали в ядра таблеток, используя 3 мм пуансоны.

Затем ядра таблеток покрывали подслоем из Орабгу Р1пк (3,5% вес./вес.) и тремя разными кишечнорастворимыми оболочками для достижения высвобождения при значениях рН выше 5,5, рН выше 6,0 и рН выше 7,0. Суспензии для покрытия указаны ниже. Еибгадб Ь 30 Ό-55, Еибгадб Г100 и Еибгадб Е8 30 Ό наносили в соответствии с 15,3 мг/см², 18 мг/см² и 11 мг/см² соответственно.

- 15 032363

Подслой наносили, чтобы сделать мини-таблетку более сферической для достижения более гомогенного покрытия с помощью кишечнорастворимого полимера. Орабгу Р1'мк представляет собой окрашенное покрытие, содержащее гипромеллозу типа 2910, диоксид титана, полиэтиленгликоль 400 и железа оксид красный. Композиции Еибгадб Е 30 Ό-55, Еибгадб Ы00 и ЕибгадВ Г§ 30 Ό описаны выше. Р1а§Асгу1 Т20 является коммерчески доступным пластификатором, содержащим глицеринмоностеарат, триэтилцитрат и полисорбат 80.

		ш й к	* К	к
		ш о о. ω	о о, й	_ о о, й
% вес/вес		ю к д ® § ω 2	ю к 3 о § ω 3	гаюсд о 2 ω Λ
	Λ	о о К и	о о К га	ео о К и
	а.	2 5 К Υ	® °	ю га £ Д о
	О	га η аш	га паю	И Ч р. ьГ
Орабгу	15
Еибга§й Е 30 Ό-55		57,9
Еибгадй Е100			9,95
Еибга§йЕ8 30 ϋ				60,6
Триэтилцитрат		0,9	4,98
Тальк			4,98
Г лицеринмоностеарат				0,72
1 н. ΝΗ3			5,6
Р1азАсгу1 Т20		8,7		9,1
Вода	85	32,5	74,49	29,58
Всего (%)	100	100	100	100

Капсулы, содержащие мини-таблетки, полученные как указанно выше (20 мг вортиоксетина в виде свободного основания), тестировали вместе с 20 мг таблеткой ΙΚ (коммерческая, заключенная в капсулу) в одноцентровом рандомизированном двойном слепом 4-стороннем перекрестном исследовании однократной дозы у здоровых женщин. Каждое введение дозы разделяли по меньшей мере 21-дневным периодом вымывания. После введения дозы образцы крови отбирали в заранее определенные моменты времени до 72 ч для анализа уровней содержания вортиоксетина в плазме крови.

Коммерческая 20 мг таблетка содержала маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия крахмалгликолят, стеарат магния и пленочное покрытие, которое состоит из гипромеллозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля 400 и красителя.

В таблице ниже представлены средние данные по фармакокинетике для каждой из четырех групп, а профили концентрация в плазме крови-время показаны на фиг. 17.

	20 м г1К N=37	20 мг, покрытая кишечнорастворимо й оболочкой (рН 5,5) N=36	20 мг, покрытая кишечнорастворимо й оболочкой (рН 6,0) N=38	20 мг, покрытая кишечнорастворимо й оболочкой (рН 7,0) N=35
Аис0- 72 ч. (НГ ч./мл)	366	201	214	46,8
Смаке (нг/мл )	9,84	4,37	4,77	0,797

Значимые статистические данные показаны ниже

- 16 032363

Параметр	Сравнение (тест по сравнению с эталоном)	Соотношение и 90% С1 соотношения (тест : эталон)
АиСо-72 ч.(нг ч./мл)	20 мг ЕС, рН 5,5, по сравнению с 20 мг ΙΚ.	0,555 (0,505, 0,610)
	20 мг ЕС, рН 6,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ.	0,599 (0,556, 0,646)
	20 мг ЕС, рН 7,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ.	0,0991 (0,0802, 0,122)

Смаке (нг/мл)	20 мг ЕС, рН 5,5, по сравнению с 20 мг ΙΚ.	0,404 (0,330, 0,494)
	20 мг ЕС, рН 6,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ.	0,484 (0,444, 0,528)
	20 мг ЕС, рН 7,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ.	0,0497 (0,0372, 0,0664)

С1: доверительный интервал.

Для биоэквивалентности обычно требуется, чтобы соотношение составляло от 0,8 до 1,15.

Пример 18: истинная скорость растворения для солей вортиоксетина.

Истинную скорость растворения (ГОК) выражали в мг вортиоксетина, растворенных на см² поверхности за мин. Истинную скорость растворения измеряли с применением способа вращающегося диска (μΌΙ88 РгоШег 1пз1гитеп1 от Рюп 1п81гитеп1з).

Для определения поверхности, с которой тестируемое соединение растворялось, получали миниатюризированные диски с уплотненным чистым тестируемым соединением (10 мг). Диски, вмещающие тестируемое соединение, помещали в тефлоновую чашу, содержащую встроенный магнит. Чашу помещали в сосуд, содержащий 20 мл среды-растворителя (37°С/200 об/мин). Растворенное тестируемое соединение измеряли с помощью оптико-волоконных систем обнаружения (200-400 нм). Концентрацию определяли с помощью сравнения со стандартным раствором и рассчитанное количество высвобождаемого тестируемого соединения (в виде свободного основания) на площадь поверхности наносили на график в зависимости от времени. Угловой коэффициент давал истинную скорость растворения. Измерения осуществляли в двух повторностях. Среда-растворитель представляла собой 50 мМ Трис при значении рН 6,8. β-Форма вортиоксетина НВг определена в ШО 2007/144005 (см., например, примеры 4с и 4ά).

Соль	ЮК (среднее от 2 определений (мг/см2/мин.)
НВг (β-форма)	0,10
Е-пироглутамат	14,9
ИЕ-пироглутамат	14,7

Пример 19: доклиническое исследование с солями вортиоксетина в составах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, у собак.

Два разных состава, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, сравнивали с коммерческой таблеткой ΙΚ и раствором вортиоксетина. Первый состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержал вортиоксетин НВг, высвобождаемый при значении рН выше 5,5, и его получали, как указано в примере 17. Второй состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержал α-форму (1)1.)пироглутамата вортиоксетина с композицией ядра, как указано ниже.

- 17 032363

Доза (мг)	1
Масса таблетки (мг)	15
	% вес/вес
Пироглутамат вортиоксетина	9,55
Микрокристаллическая целлюлоза	86,45
Кроскармеллоза натрия	з,о
Стеарат магния	1,0
Сумма	100

Ядра таблеток получали с помощью прямого прессования. Предварительную смесь получали с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина с микрокристаллической целлюлозой в соотношении 1:1. Оставшуюся микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия добавляли в блендер. И, наконец, добавляли стеарат магния. Ядра таблеток прессовали с применением 3 мм пуансонов.

На ядра таблеток наносили подслой из Ораёгу Ртк (20% вес./вес.) перед нанесением покрытия с помощью ЕиёгадД Ь30 Ό-55 для достижения высвобождения при значении рН выше 5,5. Суспензии для покрытия указаны ниже.

% вес/вес	ь. Ό Я О. о	ю ю Д о еп
Еис1гадН Б 30 Ό-55		57,9
Орас1гу Ипк	15
Триэтилцитрат		0,9
Р1а8Асгу1 Т20		8,7
Вода	85	32,5
Всего (%)	100	100

Протокол, используемый для исследований ΐη νίνο у собак, был одобрен ведомственным этическим комитетом в соответствии с законодательством Дании, регулирующим эксперименты на животных, а также в соответствии с директивой ЕС 2010/63/ЕИ и рекомендациями ΝΙΙI по защите прав животных. Самцов собак породы бигль со средним весом 9,23-11,2 кг использовали для нерандомизированного перекрестного исследования. Животных ежедневно кормили дважды в день сертифицированным рационом для собак в количестве приблизительно 240 г (Вецтд νίΐαΙ Кеао Еееё Со., ЫД. Вещпд, Р.К. Китай) и содержали в помещениях с контролируемой и измеряемой относительной влажностью (от 40 до 70% КН) и температурой от 18 до 26°С с 10-20 воздухообменами/ч. В помещении поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота за исключением случаев, когда требовались перерывы из-за исследовательской деятельности.

Перед введением составов животных кормили днем (с 15:30 до 16:00) перед днем введения дозы, а оставшуюся еду убирали утром. После введения дозы еду откладывали на 10 ч. Животные имели свободный доступ к питьевой воде на всем протяжении исследования. За 30 мин до введения состава для перорального введения животным внутримышечно вводили 6 мкг/кг пентагастрина в солевом растворе. Животным перорально вводили 20 мг вортиоксетина либо в виде трех таблеток, либо раствора для перорального введения, содержащего 1 мг/мл вортиоксетина, растворенного в 5% 2-гидроксипропил-вциклодекстрине. Немедленно после введения капсулы/таблетки в полость рта животных, вводили воду при объеме дозы, составляющем приблизительно 10 мл/животное с целью облегчения проглатывания капсулы.

Образцы крови отбирали после перорального введения вортиоксетина, перед введением дозы, через 5, 15 и 30 мин, а также через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч с целью анализа уровней содержания вортиоксетина в плазме крови. Профили концентрация в плазме крови-время указаны на фиг. 14, а в таблице ниже представлены средние данные по фармакокинетике.

- 18 032363

	20 мг НВг Ш N=4	20 мг НВг ЕС N=4	20 мг пироглутамата ЕС N=4	20 мг НВг раствор для перорального введения N=4
АиСо-24 ч. (нг ч./мл)	553	245	481	631
Смаке (НГ/МЛ)	49,9	19,4	45,5	58,6

Значимые статистические данные показаны в таблице ниже.

Параметр	Сравнение (тест по сравнению с эталоном)	Соотношение и 90% С1 соотношения (тест : эталон)
АиСо-72 ч.(нГ ч./мл)	20 мг Ж по сравнению с 20 мг НВг ЕС	0,44 (0,30, 0,65)
	20 мг Ж по сравнению с 20 мг пироглутамата ЕС	0,83 (0,65, 1,06)
	20 мг Ж по сравнению с 20 мг раствора	1,17(1,05, 1,30)
Смаке (НГ/МЛ)	20 мг Ж по сравнению с 20 мг НВг ЕС	0,39 (0,34, 0,45)
	20 мг Ж по сравнению с 20 мг пироглутамата ЕС	0,84 (0,51, 1,37)
	20 мг Ж по сравнению с 20 мг раствора	1,16(0,92, 1,44)

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Пироглутамат вортиоксетина.
2. 2. Соединение по п.1, выбранное из (Б)-пироглутамата вортиоксетина, (И)-пироглутамата вортиоксетина и (ИЕ)-пироглутамата вортиоксетина.
3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой (Б)-пироглутамат вортиоксетина или (Ό)пироглутамат вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями ΧΚΡΌ при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (° 2θ) (±0,1° 2θ).
4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой моногидрат (ИЕ)-пироглутамата вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями ΧΚΡΌ при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (° 2θ) (±0,1° 2θ).
5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой α-форму (ИЕ)-пироглутамата вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями ΧΚΡΌ при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ) (±0,1° 2θ).
6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСИ), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ), содержащая соединение по любому из пп.1-5 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
7. 7. Способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ), содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемую соль.
8. 8. Гель для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового рас

   - 19 032363 стройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНО), содержащий соединение по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемую соль и воду.
9. 9. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНО), содержащая соединение по любому из пп.1-5 и кишечнорастворимое покрытие.
10. 10. Способ получения геля для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ЛЭНЭ). при этом указанный способ предусматривает смешивание соединения по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемой соли и воды.
11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНО).
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-5 в смеси с фармацевтически приемлемой солью при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНЭ).
13. 13. Способ лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 пациенту, нуждающемуся в этом.
14. 14. Способ лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, содержащего соединение по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемую соль и воду, пациенту, нуждающемуся в этом.

    - 20 032363