EA032363B1 - Пироглутамат вортиоксетина - Google Patents
Пироглутамат вортиоксетина Download PDFInfo
- Publication number
- EA032363B1 EA032363B1 EA201792262A EA201792262A EA032363B1 EA 032363 B1 EA032363 B1 EA 032363B1 EA 201792262 A EA201792262 A EA 201792262A EA 201792262 A EA201792262 A EA 201792262A EA 032363 B1 EA032363 B1 EA 032363B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- disorder
- vortioxetine
- cognitive impairment
- pyroglutamate
- disease
- Prior art date
Links
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 216
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 190
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 title claims description 159
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims description 148
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 53
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 50
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 23
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 17
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- -1 vortioxetine pyroglutamate salt Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 87
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical group C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical group CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 2
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 2
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BSYNFGPFPYSTTM-DKWTVANSSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical compound O.C[C@H](O)C(O)=O BSYNFGPFPYSTTM-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- LFWGYTIGZICTTE-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O LFWGYTIGZICTTE-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWVVHOWNGDGETN-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)OCCCO Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)OCCCO TWVVHOWNGDGETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011146 organic particle Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005358 pidolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предусматривается соль пироглутамата вортиоксетина и фармацевтические композиции, содержащие указанную соль.
Description
Настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина и его применению в фармацевтических композициях.
Уровень техники изобретения
В международных патентных заявках, в том числе в \7О 03/029232 и \7О 2007/144005, раскрывается соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. После этого \7НО опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным названием (ΙΝΝ) для 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как Ьи АА21004. В сентябре и декабре 2013 г. соответственно ΡΌΆ и ЕМА одобрили вортиоксетин под торговым названием Вгш1еШх™ для лечения депрессивного расстройства тяжелой степени/депрессивного эпизода тяжелой степени. Особый интерес представляет то, что вортиоксетин продемонстрировал эффект у пожилых людей, страдающих рецидивирующим депрессивным расстройством тяжелой степени [Ιηΐ. Сйи. Ркусйорйатт., 27, 215-227, 2012].
Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ3, 5-НТ7 и 5-НТш. агонистом рецептора 5НТ1А и частичным агонистом рецептора 5-НТ1В, а также ингибитором транспортера серотонина. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни содержания нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в конкретных участках головного мозга. Все данные виды активности считаются клинически значимыми и потенциально вовлеченными в механизм действия соединения [1. Меб. С1ет., 54, 3206-3221, 2011; Еиг. №игор8усорйаттасо1., 18(§ирр1 4), §321, 2008; Еиг. №игор8усорйаттасо1., 21 (§ирр1 4), §407-408, 2011; Ιηΐ. 1. Р5ус1иа1гу С1ш Ргас1. 5, 47, 2012]. Фармакологический профиль дает основание полагать, что вортиоксетин может обладать прокогнитивным эффектом. Такое представление, по-видимому, подтверждается клиническими данными, в которых было показано, что вортиоксетин оказывает прямой положительный эффект в отношении когнитивной деятельности, независимо от его антидепрессивных эффектов [Ιηΐ. С1ш. Ркусйорйатт., 27, 215-227, 2012; Ιηΐ. 1. иеигорйусйорйатт 17, 1557-1567, 2014; №игор8усйорйаттасо1, 40, 2025-2037, 2015].
Вортиоксетин доступен на рынке в форме покрытых пленкой таблеток немедленного высвобождения (ΙΚ), содержащих 5, 10, 15 и 20 мг вортиоксетина в качестве соли НВг, и в форме раствора для перорального применения, содержащего 20 мг/мл вортиоксетина в качестве соли ОЬ-лактата.
Хорошо известно, что проглатывание таблеток и капсул может представлять проблему для значительного числа пациентов, и это может в конечном итоге привести к недостаточному соблюдению режима терапии с последующим повышенным риском неадекватной ответной реакции на лечение или рецидива. Исследования показали, что каждая третья женщина и каждый шестой мужчина сообщают о проблемах с проглатыванием таблеток. В частности, сложности с проглатыванием таблеток, по-видимому, более широко распространены у пожилых людей и среди детей [Рйатт \7ог1б §с1, 23, 185-188, 2001]. Для преодоления проблем с проглатыванием таблеток и капсул применяют различные технологии. Например, можно применять альтернативы к пероральному введению, такие как парентеральное, трансдермальное, назальное, буккальное, сублингвальное или ректальное введение. Как альтернативу можно применять формы для перорального введения, которые легко проглатывать, такие как растворы для перорального введения, диспергируемые таблетки для перорального введения, порошки или гранулы, подлежащие посыпанию на пищу, или гели для перорального введения.
Гелевые композиции для перорального введения являются привлекательной альтернативной таблеткам и капсулам, так как они сочетают легкость и простоту перорального введения с небольшим сопротивлением к проглатыванию или без такового. Из-за присущей сниженной стабильности фармацевтических продуктов в жидких или полутвердых (например, гелевая форма) композициях, гелевые композиции часто предоставляются в виде сухих порошков, которые подлежат смешиванию с жидкостью, обычно водой или слюной, непосредственно перед применением с целью образования геля. В и§ 6709678 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент в комбинации с гидратируемыми полимерами, такими как альгинаты или карбоксиметилцеллюлоза, которая при контакте со слюной образует гель в полости рта. В \7О 01/76610 раскрывается композиция, содержащая витамин Ό и производные крахмала, которые при смешивании с водой образуют похожую на пудинг гелеобразную суспензию. В \7О 2005/107713 раскрывается композиция, содержащая активный ингредиент вместе с геллановой камедью, которая при добавлении воды разбухает или превращается в гель с получением текстуры, подобной текстуре мягкого пудинга. Такая форма для введения была разработана для коммерческого применения под торговым названием РагуиЩ™. Рагун1е1'™ поставляется в виде ложки, предварительно загруженной активным ингредиентом и гелеобразующим полимером и завернутой в фольгу. Потребитель разворачивает ложку и добавляет воду для образования геля. Общей характеристикой данных технологий является то, что образование геля или набухание достигается с помощью применения гелеобразующих полимеров. Применение дополнительных вспомогательных веществ в любой фармацевтической композиции всегда является проблематичным, поскольку это увеличивает риск отсутствия совместимости между активным ингредиентом и вспомогательными веществами или между вспомогательными веществами.
Одной из целей настоящего изобретения является получение солей вортиоксетина, которые можно
- 1 032363 применять в виде геля для перорального применения без необходимости в гелеобразующих полимерах.
В \νϋ 2011/023194 и νθ 2011/136376 раскрываются составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (ЕС), содержащие вортиоксетин. Одной из целей настоящего изобретения является получение составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с превосходными фармакокинетическими свойствами.
Краткое описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что конкретная соль присоединения кислоты вортиоксетина, а именно пироглутамат вортиоксетина, в своих различных формах в водном растворе образует гель в присутствии соли. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в терапии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелевой композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина, соль и воду.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения геля, при этом указанный способ предусматривает стадии смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания ЦНС.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в способе лечения заболевания ЦНС.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества гелевой композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Описание чертежей
Фиг. 1 - спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΧΚΡΌ) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 2 - термограмма термогравиметрического анализа (ТОА) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 3 - дифференциальная сканирующая калориметрия (ЭС8) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 4 - спектр динамической сорбции паров (Όνδ) (Ь)-пироглутамата вортиоксетина: (---) изменение массы (%) относительно сухого состояния, (---) целевая относительная влажность (%), фиг. 5 - спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 6 - дифференциальная сканирующая калориметрия МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 7 - термограмма термогравиметрического анализа МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина, фиг. 8 - спектр динамической сорбции паров МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина: (----) изменение массы (%) относительно сухого состояния, (---) целевая относительная влажность (%), фиг. 9 - спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина αформы, фиг. 10 - дифференциальная сканирующая калориметрия (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина αформы, фиг. 11 - термограмма термогравиметрического анализа (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина αформы, фиг. 12 - спектр динамической сорбции паров (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы: (---) изменение массы (%) относительно сухого состояния, (---) целевая относительная влажность (%), фиг. 13 - профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина у человека; ось X представляет собой время в часах после введения дозы; ось Υ представляет собой концентрацию в плазме крови в нг/мл; · ΙΕ (20 мг); Δ рН 5,5 (20 мг); рН 6,0 (20 мг); ” рН 7,0 (20 мг), фиг. 14 - профили концентрация в плазме крови для вортиоксетина у собак; ось X представляет собой время в часах после введения дозы, ось Υ представляет собой концентрацию в плазме крови в нг/мл; • 20 мг раствора; 20 мг ЕС НВг; □ 20 мг ΙΕ НВг; А 20 мг ЕС пироглутамата.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к солям пироглутамата вортиоксетина.
Вортиоксетин является коммерчески доступным или может быть синтезирован, как описано, например, в νθ 03/029232, νθ 2007/144005 или νθ 2014/128207. Молекулярная структура вортиоксетина показана ниже.
- 2 032363
Соли пироглутамата по настоящему изобретению можно получить с помощью реакции вортиоксетина в виде свободного основания с пироглутаминовой кислотой с последующим осаждением, как показано в примерах.
Пироглутаминовая кислота, которая также известна как 5-оксопролин и пидоловая кислота, образуется в случае, если аминогруппа и карбоновая кислота боковой цепи глютаминовой кислоты циклизируются с образованием лактама, как показано на фигуре ниже
Как показано с помощью *, пироглутамат содержит асимметрический атом углерода, и таким образом пироглутамат существует в трех формах, т.е. ЭЬ-(рацемическая форма) и Ό- и I.- (две энантиомерные) формы. Физические свойства солей пироглутамата вортиоксетина могут, по существу, зависеть от того, является ли противоион пироглутаматом в его рацемической форме или любой из его энантиомерных форм. Однако, как показано в примерах, гелевые композиции по настоящему изобретению способны образовывать соли как ОЬ-пироглутамата, так и Ь-пироглутамата вортиоксетина. Поскольку вортиоксетин как таковой не содержит асимметрический атом углерода и таким образом не существует в энантиомерных формах, то Ь-пироглутамат вортиоксетина и Ό-пироглутамат вортиоксетина характеризуются идентичными физическими свойствами, включая гелеобразующие свойства, наблюдаемые авторами настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает пироглутамат вортиоксетина и его применения, как описано в данном документе, где пироглутамат представляет собой ΌΕпироглутамат, Ό-пироглутамат или Ь-пироглутамат или любую их смесь.
Как ΌΙ.-, так и Ь-пироглутаминовая кислота образуют соль 1:1 с вортиоксетином. Как подтверждено с помощью отражений ΧΚΡΌ, показанных в примерах, такие соли являются кристаллическими и существуют в виде как гидратной, так и безводной формы. Однако поскольку пироглутамат вортиоксетина растворяется до или во время образования геля, то маловероятно, что гелеобразующее свойство пироглутамата вортиоксетина зависит от конкретной кристаллической формы пироглутамата вортиоксетина.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Ό-пироглутамату или I.пироглутамату вортиоксетина с отражениями ΧΚΡΌ при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (° 2θ); как, например, 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ), как, например, 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляют ±0,1° 2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Ό-пироглутамату или Ь-пироглутамату вортиоксетина с отражением ΧΚΡΌ, показанным на фиг. 1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к МН (т.е. моногидрату) (ΌΙ/)пироглутамата вортиоксетина с отражениями ΧΚΡΌ при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 и 18,12 (° 2θ). Все значения составляют ±0,1° 2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к МН ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина с отражением ΧΚΡΌ, показанным на фиг. 5.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к α-форме ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина с отражениями ΧΚΡΌ при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляют ±0,1° 2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к α-форме ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина с отражением ΧΚΡΌ, показанным на фиг. 9.
Как показано в примерах, растворимость в воде пироглутамата вортиоксетина значительно превышает растворимость любой известной соли вортиоксетина. Растворимость МН ΌΡ-пироглутамата вортиоксетина и α-формы ΌΡ-пироглутамата вортиоксетина составляет по меньшей мере 278 мг/мл, и растворимость Ό-пироглутамата вортиоксетина или Ь-пироглутамата вортиоксетина составляет 225 мг/мл. Эти значения растворимости определены в воде при приблизительно 20°С. Это следует сравнить с данными растворимости для известных солей вортиоксетина, показанных в таблице ниже.
- 3 032363
Соль | Растворимость (мг/мл) | Литературный источник |
Свободное основание | 0,1 | \¥О 2007/144005 |
НВг а-формы | 2 | \¥О 2007/144005 |
НВг β-формы | 1,2 | \¥О 2007/144005 |
НВг γ-формы | Н. д. | \¥О 2007/144005 |
Гидрат НВг | Н. д. | \УО 2007/144005 |
Сольват этилацетата НВг | Н. д. | \¥О 2007/144005 |
НС1 | 3 | \¥О 2007/144005 |
Моногидрат НС1 | 2 | \¥О 2007/144005 |
Мезилат | >45 | \¥О 2007/144005 |
Фумарат | 0,4 | \¥О 2007/144005 |
Малеат | 1 | \¥Ο 2007/144005 |
Мезо-тартрат | 0,7 | \¥Ο 2007/144005 |
Ь-тартрат | 0,4 | \¥Ο 2007/144005 |
ϋ-тартрат | 0,4 | \¥Ο 2007/144005 |
Сульфат | 0,1 | \¥Ο 2007/144005 |
Фосфат | 1 | \¥Ο 2007/144005 |
Нитрат | 0,8 | \¥Ο 2007/144005 |
НВг с отражениями ΧΚΡΌ при 5,5, 14,8, 16,7 и 20,0 (°2θ) | 3-3,8 (рассчитанная) | XV Ο 2014/044721 |
Моногидрат Ь-лактата 2 | 26 | \¥Ο 2010/121621 |
ОЬ-лактат β-формы | 8 | \¥Ο 2010/121621 |
Очевидно, что пироглутамат вортиоксетина характеризуется уникальной растворимостью, он в ~5 раз более растворим, чем вторая наиболее растворимая соль (мезилат) и в ~200 и ~25 раз более растворим, чем доступные на рынке соли (НВг и ОЬ-лактат). Данная высокая растворимость является полезной, если вортиоксетин подлежит введению или продается, например, в жидких составах при высоких концентрациях, таких как концентраты для инфузии и капли для перорального введения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в терапии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина. Фармацевтический состав по настоящему изобретению можно получить с помощью общепринятых в данной области техники способов. Таблетки можно получать с помощью смешивания активного ингредиента с обычными носителями и/или разбавителями и с последующим прессованием смеси в стандартной таблеточной машине. Примеры носителей или разбавителей включают безводный гидрофосфат кальция, сополимеры РУР, РУР-УЛ, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Можно применять любые другие носители или добавки, обычно применяемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций можно получать с помощью растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, регулирования раствора до требуемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или сосудов. Можно добавлять любую подходящую добавку, традиционно применяемую в данной области техники, такую как средства, регулирующие тоничность, консерванты, антиоксиданты и т.д.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в виде растворов для инъекции. Для получения таких композиций можно применять способы, хорошо известные из уровня техники, а также можно применять фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества или другие добавки, обычно применяемые в данной области техники.
Как правило, пироглутамат вортиоксетина вводят в единичной лекарственной форме, содержащей
- 4 032363 указанные соединения в количестве приблизительно 1-50 мг (в виде свободного основания). Общая суточная доза обычно находится в диапазоне приблизительно 1-20 мг, как, например, приблизительно 1-10 мг, приблизительно 5-10 мг, приблизительно 10-20 мг или приблизительно 10-15 мг соединения по настоящему изобретению. Особенно следует отметить суточную дозу, составляющую 5, 10, 15 или 20 мг.
Чрезвычайная растворимость солей пироглутамата вортиоксетина делает эти соли пригодными для получения жидких составов, предназначенных, например, для концентратов для инфузии или капель для перорального введения. Капли для перорального введения представляют собой высококонцентрированный жидкий состав, предназначенный для перорального введения, не требующего усилий. При введении капель для перорального введения пациент или его опекун заранее отмеряют определенный объем капель для перорального введения, объем которых смешивают со стаканом жидкости для питья (вода, сок и т.д.), и пациент выпивает жидкость. Данная форма для введения может быть полезной, например, для пожилых пациентов, у которых имеются сложности с проглатыванием таблеток или капсул.
Концентрацию вортиоксетина в составах капель для перорального введения определяют с помощью количества капель (т.е. объема), которое желательно получить, и количества вортиоксетина, которое желательно ввести. Обычно считается, что дозирование примерно 5-20 капель является оптимальным компромиссом между безопасностью и эффективностью лечения, с одной стороны, и удобством - с другой. Если концентрация пироглутамата вортиоксетина слишком высокая, т.е. если нужно отмерить лишь небольшое количество капель, то это может поставить под угрозу безопасность или эффективность лечения. При небольшом количестве капель на одну или две капли больше или меньше, чем требуется, значительно увеличивает неопределенность в дозе. С другой стороны, если концентрация вортиоксетина слишком низкая, то нужно отмерить большое количество капель, что неудобно для пациента или его опекуна.
В дополнение к пироглутамату вортиоксетина, состав капель для перорального введения по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые растворители, модификаторы поверхностного натяжения, модификаторы вязкости, консерванты, антиоксиданты, красители, вещества, маскирующие вкус, ароматизаторы и т.д.
Примеры растворителей включают воду и другие растворители, которые представляют собой совместимые с водой или солюбилизирующие средства и подходят для пероральных назначений. Примерами подходящих растворителей являются этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, полоксамеры, сорбит и бензиловый спирт. Растворимость в воде активного ингредиента можно дополнительно повысить с помощью добавления к раствору фармацевтически приемлемого сорастворителя, циклодекстрина или их производного.
С целью регулирования количества капель в концентрированных составах для перорального введения можно включать модификаторы поверхностного натяжения. Примером модификатора поверхностного натяжения является этанол, который уменьшает поверхностное натяжение и увеличивает количество капель.
С целью регулирования скорости капель в концентрированных составах для перорального введения можно включать модификаторы вязкости. Скорость капель в составе, подлежащем измерению в дискретных каплях из контейнера, заполненного совокупным количеством капель, предпочтительно не должна превышать 2 капли в секунду. Примеры модификаторов вязкости включают этанол, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и глицерин.
С целью предотвращения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы, в жидкие составы, которые вероятно будут использоваться повторно, можно добавлять консервирующие средства. Подходящие консерванты должны быть физико-химически стабильными и эффективными в требуемом диапазоне рН. Примеры консервирующих средств включают этанол, метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт.
Как правило, лекарственное вещество в растворенной форме более чувствительно к химическому разрушению, чем в твердой форме; следовательно, может потребоваться включить антиоксидант в жидкий состав. Примеры антиоксидантов включают пропилгаллат, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, лимонную кислоту и ΕΌΤΆ.
Чтобы добиться однородности внешнего вида продукта, в некоторых составах можно применять окрашивающие средства. Некоторые активные ингредиенты могут дополнительно быть весьма чувствительными к свету, и может оказаться необходимым добавить окрашивающие средства в составы капель, чтобы защитить их от света и с целью стабилизации. Подходящие окрашивающие средства включают, например, тартразин и желтый закат.
Подслащивающие средства могут маскировать неприятный вкус, связанный с некоторыми составами, или обеспечивать требуемый вкус. Примерами подслащивающих средств являются глюкоза, сорбит, глицерин, ацесульфам калия и неогесперидин дигидрохалкон. Вкус можно дополнительно оптимизировать с помощью добавления одного или нескольких ароматизирующих веществ. Подходящими ароматизирующими веществами являются фруктовые ароматизаторы, такие как ароматизаторы со вкусом вишни, малины, черной смородины, лимона или клубники, или другие ароматизаторы, такие как ароматиза
- 5 032363 торы со вкусом лакрицы, аниса, мяты, карамели и т.д.
Состав капель для перорального введения по настоящему изобретению может содержать: 7,2% пироглутамата вортиоксетина (~5% свободного основания), 0,08% метилпарагидроксибензоата, 0,2% пропилпарагидроксибензоата, воду сколько потребуется до 100%.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способной к гелеобразованию фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина и соль. В данном контексте выражение способная к гелеобразованию указывает на то, что композиция при добавлении водного раствора, как, например, воды, образует гель. Данную сухую композицию легко хранить и транспортировать, и таким образом она является пригодной в качестве реализуемого на рынке продукта. В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит пироглутамат вортиоксетина и соль в молярном соотношении пироглутамат вортиоксетина:соль, составляющем от 1:0,1 до 1:100, как, например, от 1:0,5 до 1:50, как, например, 1:1 до 1:20. Для образования геля способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не нуждается в гелеобразующих полимерах. В одном варианте осуществления способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содержит гелеобразующих полимеров. В данном контексте выражение не содержит предназначено для обозначения того, что такие полимеры не присутствуют в количестве, которое вызывает гелеобразование в составе.
В данном контексте гелеобразующий полимер представляет собой полимер, который при смешивании с водной фазой, такой как вода или вода с ионами Са++, превращается в гель или набухает с образованием геля. Примеры гелеобразующих полимеров включают крахмал, геллан, карбоксиметилцеллюлозу, пектин, альгинат и желатин. Больше примеров гелеобразующих полимеров можно найти, например, в Кешшдоп: ТНе 8С1епсе алй Ртасйсе о£ РНагшасу. 2Г1 Εάίίίοη, Ырршсой, ^1Шаш8 & \νί11<ίη5. 2005.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способной к гелеобразованию композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина и соль в однократной дозе, где указанная однократная доза содержит 1-50 мг вортиоксетина (в виде свободного основания), например, 1, 5, 10, 15 или 20 мг вортиоксетина (в виде свободного основания).
Не будучи привязанным к конкретной теории, предполагают, что гелеобразование, наблюдаемое авторами настоящего изобретения, является результатом чрезвычайной растворимости пироглутамата вортиоксетина и заметно более низкой растворимости других солей. Вортиоксетин изначально вводят в раствор в виде соли пироглутамата. В итоге, вортиоксетин будет осаждаться с анионом соли; однако сначала образуется метастабильный гель, который является достаточно стабильным, чтобы сделать гель пригодным для перорального введения. Таким образом, в данном контексте выражение соль предназначено для обозначения соли, образованной с помощью реакции фармацевтически приемлемой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, азотистую кислоту, серную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, глутаминовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту и сульфоновые кислоты, такие как этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основания включают основания щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, щелочно-земельные основания, такие как гидроксид кальция и гидроксид магния, и органические основания, такие как аммиак, триметиламин, триэтиламин. Дополнительные примеры пригодных кислот и оснований для образования фармацевтически приемлемых солей можно найти, например, в §1аЫ и Vе^шиιΗ (Εάδ) НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 5а115. РгореШек, 8е1есйоп, апй иве, νί^-ΫΟΗ, 2008. В частности, выражение соль предназначено для обозначения соли с анионом, выбранным из хлорида, бромида, фумарата, малеата, мезотартрата, Ьтартрата, Ό-тартрата, сульфата, фосфата и нитрата. В частности, выражение соль предназначено для обозначения соли с катионом, выбранным из натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония, триметиламмония и триэтиламмония. В частности, выражение соль предназначено для обозначения КВг, ЫаС1 или ЫаВт. Во избежание сомнений выражение соль не включает пироглутамат вортиоксетина.
В дополнение к пироглутамату вортиоксетина и соли способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты, известные в фармации. Другие ингредиенты могут включать модификаторы вкуса, такие как подсластители и ароматизаторы. Примеры подсластителей включают аспартам, ацесульфам калия, цикламат, глицирризин, лактозу, маннит, сахарин, сахарозу и сукралозу. Примеры ароматизаторов включают этилванилин, ментол, солодку, фенхель и лимонную цедру.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелю, содержащему пироглутамат вортиоксетина, соль и воду. Гель по настоящему изобретению для его образования не нуждается в гелеобразующих полимерах. В одном варианте осуществления гель по настоящему изобретению не содержит гелеобразующих полимеров. Гель по настоящему изобретению является особенно пригодным для перорального введения, поскольку его легче глотать по сравнению с другими формами для перо
- 6 032363 рального введения, в частности таблетками и капсулами. Гель по настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты, известные в фармации, в частности модификаторы вкуса, рассмотренные выше. В данном контексте и в соответствии с определением геля по И8Р гель предназначен для обозначения полутвердой структуры, состоящей либо из небольших органических частиц, либо из больших органических молекул, через которые проникает жидкость. Таким образом, гель представляет собой когерентную, вязкую, пластичную или нераспадающуюся фазу. Из практических соображений, если пироглутамат вортиоксетина, соль и водный раствор смешивают в сосуде объемом 4 мл, как описано в примере 1, и сосуд после встряхивания для обеспечения образования вязкой фазы можно оставить верх дном на 5 мин, в течение которых указанная вязкая фаза практически сохраняет свою физическую форму, и без указанной вязкой фазы распадается или выходит из флакона, то образуется гель. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 1,5-20 мг пироглутамата вортиоксетина на 1 мл, как, например, 2-15 мг на 1 мл, как, например, 3-10 мг на 1 мл. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 0,1-1М соли, как, например, 0,1-0,5М соли, как, например, 0,1-0,3М соли. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 0,5-20 мг пироглутамата вортиоксетина на 1 мл и 0,1-1М соли, как, например, 0,1-0,5М соли, как, например, 0,1-0,3М соли. Количества пироглутамата вортиоксетина указаны в качестве свободного основания. Опыт изобретателей показывает, что объем водной фазы и конечного геля примерно одинаковый, в случае если гель содержит терапевтически значимую дозу в терапевтически значимом объеме.
Гель по настоящему изобретению образуется с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как правило воды. Образование геля нечувствительно к порядку смешивания, и пироглутамат вортиоксетина и/или соль могут быть введены в раствор перед смешиванием с другими ингредиентами. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелю, образованному с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и воды. В одном варианте осуществления пироглутамат вортиоксетина и соль смешивают в практически сухом состоянии и добавляют водный раствор, как, например, воду, с образованием геля.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу образования геля, при этом способ включает смешивание пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как, например, воды.
В международных заявках на патент, опубликованных как \УО 2011/023194 и \УО 2011/136376, раскрыты составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие вортиоксетин. В частности, в \УО 2011/023194 раскрывается эксперимент, в котором радиоуправляемую капсулу (Еп1етюп™) вводят субъекту в качестве части 5-стороннего перекрестного исследования (см., пример, 1 из '194). В указанном исследовании биодоступность и побочные эффекты в желудочно-кишечном (ΟΙ) тракте сравнивали у 20 мг вортиоксетина НВг немедленного высвобождения (ΙΚ.), 9 мг вортиоксетина НВг IV и 20 мг раствора НВг, высвобождаемого в тонкий кишечник (либо в проксимальный кишечник, либо в дистальный кишечник). Пятая группа была без активного соединения.
Результаты неожиданно продемонстрировали, что профили концентрация в плазме крови-время являются почти идентичными для состава ΙΚ. на основе 20 мг вортиоксетина НВг и раствора 20 мг вортиоксетина НВг, высвобождаемого в проксимальный или дистальный кишечник. Иными словами, три состава были биоэквивалентными. Кроме того, результаты продемонстрировали заметно более низкий уровень побочных эффектов в ΟΙ тракте, в частности более низкий уровень тошноты и диареи для двух составов, высвобождаемых в кишечник, по сравнению с составом ΙΚ В сочетании результаты, раскрытые в \УО 2011/023194, показывают, что вортиоксетин, высвобождаемый в кишечник (например, в кишечнорастворимом составе), связан с превосходным профилем побочных эффектов в ΟΙ тракте по сравнению с вортиоксетином, вводимым в составе ΙΚ, при достижении той же концентрации в плазме крови, следовательно, достигая того же терапевтического эффекта.
Однако, как показано в примере 17, вортиоксетин НВг характеризуется недостаточной биодоступностью в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, и таким образом не может быть пригоден как таковой. Пример 17 представляет собой 4-групповое исследование на людях у здоровых волонтеров, сравнивающее профили концентрация в плазме крови-время для 20 мг вортиоксетина НВг, вводимого в виде ΙΚ, и составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые высвобождаются при значениях рН 5,5, 6,0 и 7,0. Значение рН в желудке является очень кислым и составляет примерно 1-1,5. Значение рН резко повышается от желудка к тонкому кишечнику и повышается от примерно 5,5 до 7,5 от проксимальной до дистальной частей [Αάν Эгид Эейу. 25, 3-14, 1997]. Таким образом, исследуемое значение рН для высвобождения составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, охватывает высвобождение по всей длине тонкого кишечника. Как показано на фиг. 13, составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, характеризуются заметно сниженной биодоступностью с АИС0-72 ч (площадь под кривой), составляющей примерно 50% для двух составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с высвобождением при значениях рН 5,5 и 6,0, и примерно 10% для покрытого кишечнорастворимой оболочкой состава с высвобождением при значении рН 7,0 (относительно АИС0-72 ч для таблетки ΙΡ).
Таким образом, таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой с вортиоксетином НВг, не является биоэквивалентной составу ΙΡ на основе вортиоксетина НВг и, как следствие этого, не будет ока
- 7 032363 зывать такой же терапевтический эффект. Не исключено, что увеличение количества вортиоксетина НВг в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, могло бы увеличить ЛИС; однако по нескольким причинам это может быть невозможно или нежелательно. Во-первых, увеличение дозы в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, может привести к другой форме профиля концентрация в плазме крови-время, по данной причине биоэквивалентность не может быть достигнута. Во-вторых, каждый пациент характеризуется различным усвоением любого данного лекарственного средства, а воздействие на всех пациентов высокими дозами увеличивает риск неожиданной высокой и нежелательной абсорбции лекарственного средства и связанных с этим проблем безопасности.
Угловые коэффициенты поднимающихся частей профилей концентрация в плазме крови-время, показанных на фиг. 13, демонстрируют, что скорость растворения вортиоксетина НВг в кишечнике заметно ниже, чем в желудке. Предполагается, что недостаточная скорость растворения вортиоксетина НВг при соответствующем значении рН кишечника приводит к тому, что соединение не может доступным для абсорбции из кишечника в плазму крови, и, следовательно, не должно быть подходящим для введения в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой.
Данные, представленные в примере 18, показывают скорость растворения вортиоксетина НВг и пироглутамата вортиоксетина. Результаты показывают, что соль пироглутаминовой кислоты вортиоксетина имеет заметно более высокую скорость растворения по сравнению с солью НВг.
Эксперимент, описанный в примере 19, проводили с целью проверки гипотезы о том, что высокая скорость растворения для соли вортиоксетина является показателем биоэквивалентности по сравнению с таблеткой ΙΚ. с вортиоксетином НВг, в случае, если указанная соль предоставляется в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой. Данное исследование представляет собой 4-групповое перекрестное исследование на собаках, сравнивающее профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина НВг, вводимого в составе ΙΚ, вортиоксетина НВг, вводимого в составе ЕС; вортиоксетина НВг, вводимого в растворе для перорального введения, и пироглутамата вортиоксетина, вводимого в виде состава ЕС. Как видно из данных, представленных на фиг. 14, профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина НВг в составе ΙΚ. и пироглутамата вортиоксетина в составе ЕС являются аналогичными, за исключением сдвига во времени из-за задержки высвобождения. В сравнении с этим вортиоксетин НВг в составе ЕС имеет совершенно другой профиль с гораздо меньшей ЛИС. Изначальными угловыми коэффициентами на профилях концентрация в плазме крови-время на фиг. 14 также подтверждается, что скорость растворения для вортиоксетина НВг в составе ΙΡ и пироглутамата вортиоксетина в составе ЕС являются почти идентичными и намного большими, чем для вортиоксетина НВг в составе ЕС. Схожесть между данными, полученными в примерах 17 и 19, служит для подтверждения результатов, полученных в исследовании на собаке.
Данные, полученные в примере 19, демонстрируют, что пироглутамат вортиоксетина в составе ЕС обеспечивает профиль концентрация в плазме крови-время, который является аналогичным таковому для вортиоксетина НВг в таблетке ΙΚ Исходя из данного сходства, делается вывод о том, что от двух таких составов получают аналогичный терапевтический эффект. Кроме того, данные, раскрытые в ГСО 2011/023194, показывают, что если вортиоксетин высвобождается в кишечнике, а не в желудке, то это обуславливает заметное снижение желудочно-кишечных побочных эффектов. В результате ожидается, что лечение пациентов с помощью соли пироглутамата вортиоксетина в твердом составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой, обеспечит такой же терапевтический эффект и с более низким уровнем желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с лечением с помощью вортиоксетина НВг в твердом составе ΙΚ В отличие от лечения с помощью вортиоксетина НВг в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, что связано с гораздо более низкой абсорбцией активного ингредиента и, как следствие, ухудшением терапевтического эффекта.
Вортиоксетин НВг в составе ΙΚ. теперь одобрен на многих основных рынках. Новый состав на основе вортиоксетина, который является биоэквивалентным существующему одобренному составу ΙΡ. может во многих странах основываться на нормативных данных о безопасности и эффективности, на основе которых состав ΙΚ. на основе вортиоксетина НВг был одобрен в ходе его одобрения. Таким образом, введение на рынок состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой на основе пироглутамата вортиоксетина, можно осуществить без необходимости длительных и дорогостоящих клинических исследований.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержащий пироглутамат вортиоксетина. В частности, указанный кишечнорастворимый состав является твердым и предназначен для перорального введения. В одном варианте осуществления указанный пироглутамат вортиоксетина представляет собой любое из (ΌΕ)пироглутамата вортиоксетина α-формы, (Б)-глутамата вортиоксетина, (Э)-пироглутамата вортиоксетина, моногидрата (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина или их смеси.
Как правило, общая суточная доза составляет от 1 до 50 мг вортиоксетина (в виде свободного основания), как, например, 1-10 мг, как, например, 5, 10, 15 или 20 мг.
В данном контексте выражение покрытый кишечнорастворимой оболочкой предназначено для обозначения покрытия, чувствительного к значению рН, которое практически не позволяет высвобож
- 8 032363 дать или растворять вортиоксетин в желудке, но практически только в кишечнике. Пригодный двустадийный тест ίη νίΐΓΟ на растворимость является следующим.
Оборудование: стандартное устройство с вращающимися лопастями согласно И8Р; скорость лопастей 75 об/мин; 37°С. Первая стадия: однократную дозу подвергают воздействию 600 мл 0,1М НС1 в течение 2 ч. Вторая стадия: однократную дозу переносят в 900 мл трис-буфера (0,6М) с 0,3% вес./вес. бромида цетилтриметиламмония при значении рН, составляющем около или приблизительно 5,5 в течение 2 ч. Образцы вынимают в подходящие моменты времени и анализируют в отношении вортиоксетина с целью определения количества высвобождаемого вортиоксетина. Значение рН на второй стадии можно регулировать так, чтобы более точно определить, где в кишечнике высвобождается лекарственное средство. Например, значение рН на второй стадии может составлять 5,5, 6,0, 6,5 или 7,0. Как правило, однократная доза содержит 1-50 мг вортиоксетина. В одном варианте осуществления, если покрытый состав высвобождает менее 10%, как, например, менее 5%, однократной дозы на первой стадии и баланса на второй стадии, то считается, что указанный покрытый состав является покрытым кишечнорастворимым покрытием. Применение трис-буфера не является существенно важным, и можно применять другие буферы.
Кишечнорастворимое покрытие включает в себя полимеры, чувствительные к значению рН, такие как полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты углеводов, фталат ацетата амилозы, фталат ацетата целлюлозы, другие фталаты сложных эфиров целлюлозы, фталаты эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, гидрофталат поливинилацетата, ацетатфталат натриевой целлюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирола и дибутилфталата малеиновой кислоты, сополимер стирола и поливинилацетатфталата малеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как акриловая кислота и сополимеры сложных эфиров акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, полиакриловые сополимеры метакриловой кислоты, шеллак и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.
Анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилат являются особенно пригодными рН-зависимыми материалами для покрытия. Кишечнорастворимые покрытия данного типа доступны от Эсдивва под торговым названием Еийгадй. Особенно пригодными являются продукты Еийгадй Ь 30 Ό-55, которые содержат сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 5,5; Еийгадй Ь100, который содержит сополимер метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 6,0; и Еийгадй Е8 30 Ό, который содержит сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 28000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 7,0. Таким образом, с помощью применения любого из полимеров Еийгадй, в чистой форме или в виде их смесей, можно контролировать, где в кишечнике происходит высвобождение.
В одном варианте осуществления однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению содержится в одной или нескольких таблетках. Как альтернатива однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению содержится во множестве (как, например, 20-60) таблеток меньшего размера. Указанная таблетка(и) может быть представлена в виде капсулы, где указанная капсула, а не отдельная таблетка(и), покрыта кишечнорастворимой оболочкой.
В одном варианте осуществления состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению представляет собой состав в виде множества частиц, где однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, содержится во множестве таблеток, при этом каждая таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой. Их часто называют мини-таблетками, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой. Данный вариант осуществления имеет дополнительное преимущество в том, что он менее чувствителен к повреждениям покрытия, которое может привести к сбросу дозы.
Состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению можно получить с помощью нанесения пироглутамата вортиоксетина на инертное ядро с помощью методик наслоения лекарственных средств, таких как покрытие с помощью порошка, или с помощью распыления раствора пироглутамата вортиоксетина и подходящего связывающего вещества на ядро, например с помощью устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или роторного смесителя. Полученные ядра впоследствии покрывают подходящей кишечнорастворимой оболочкой. Эти частицы могут быть спрессованы в таблетку или могут находиться в капсуле в виде порошка или в саше.
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, можно получить разными способами, доступными специалисту в данной области техники. Таблетки можно получить с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующего прессования смеси в стандартной таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают сополимеры РУР, РУР-УА, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин,
- 9 032363 лактозу, смолы, кроскармеллозу натрия и т.п.
Можно применять любые другие вспомогательные вещества или добавки, обычно применяемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с другими ингредиентами. Полученные таблетки впоследствии покрывают подходящей кишечнорастворимой оболочкой, например, с помощью распыления на таблетки раствора, содержащего материал для покрытия.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает кишечнорастворимый состав, содержащий пироглутамат вортиоксетина в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль. В данном контексте выражение молекулярный вес предназначено для обозначения средневесовой молярной массы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает кишечнорастворимый состав, содержащий пироглутамат вортиоксетина, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержащий пироглутамат вортиоксетина, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль. В частности, перед покрытием указанный состав содержит 10% пироглутамата вортиоксетина, 86% вес./вес. микрокристаллической целлюлозы, 3% вес./вес. кроскармеллозы натрия и 1% вес./вес. стеарата магния. В частности, каждая таблетка содержит 1 мг вортиоксетина (в виде свободного основания).
Вортиоксетин одобрен несколькими органами здравоохранения для лечения депрессии тяжелой степени или депрессивного эпизода тяжелой степени. Как раскрыто, например, в АО 03/029232 и АО 2007/144005, ожидается, что фармакологический профиль вортиоксетина также сделает соединение пригодным для лечения генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией или шизофренией (С1А8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ).
Когнитивные расстройства, нарушение когнитивных функций или когнитивная дисфункция предусматривают ослабление когнитивных функций или ухудшение владения когнитивными функциями, например, рабочей памяти, внимания и бдительности, вербального обучения и памяти, зрительного обучения и памяти, суждения и решения проблем, например, способности к целенаправленной деятельности, скорости обработки информации и/или социального познания. В частности, когнитивные расстройства могут означать нарушения внимания, дезорганизованное мышление, замедленное мышление, трудности в понимании, недостаточную концентрацию, нарушение функции решения проблем, слабую память, трудности при высказывании мыслей и/или трудности при интегрировании мыслительных процессов, чувств и поведения или трудности в прекращении неуместных мыслительных процессов. Термины когнитивные расстройства, нарушение когнитивных функций и когнитивная дисфункция предназначены для обозначения одного и того же и применяются взаимозаменяемо.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией или шизофренией (С1А8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина и соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализо
- 10 032363 ванного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСП), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина и соли для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΛΌΗΌ), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, содержащего пироглутамат вортиоксетина, соль и воду, пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1Л8) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΛΌΗΌ), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, полученного с помощью смешивания терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как, например, воды, пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте осуществления пациенту, поддающемуся лечению в соответствии со способом по настоящему изобретению, был поставлен диагноз, с указанием на который указанный пациент получает лечение.
В данном контексте выражения лечение или лечить предназначены для обозначения контроля и ухода за пациентом с целью облегчения, прекращения, частичного прекращения или задержки развития клинического проявления заболевания или вылечивания заболевания. Пациентом, подлежащим лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.
В данном контексте терапевтически эффективное количество предназначено для обозначения количества соединения, которое при лечении, включающем введение указанного соединения пациенту, достигает лечебного эффекта.
Все литературные источники, в том числе публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждый литературный источник был отдельно и конкретно обозначен как включенный с помощью ссылки и приведен в данном документе во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом), вне зависимости от любого другого отдельно сделанного в любом месте данного документа включения конкретных документов.
Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие и единственное, и множест
- 11 032363 венное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно противоречит контексту. Например, выражение соединение следует понимать как относящееся к различным соединениям по настоящему изобретению или конкретному описанному аспекту, если не указано иное.
Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием терминов, таких как включающий, имеющий, в том числе или содержащий по отношению к элементу или элементам, предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспектов настоящего изобретения, который состоит из, состоит практически из данного конкретного элемента или элементов или практически содержит их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из данного элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).
Примеры
Рентгеновские порошковые дифрактограммы (ХЕРЭ) измеряли на рентгеновском дифрактометре ΡΑΝαΙνΙίοαΙ Х'Рей РЕО, используя СиК, излучение. Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 5-40°, с использованием детектора Х'ее1ега1ог.
Термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии получали на оборудовании от ТА Ιη51а1шеп15 (Э8С-О2000), откалиброванном при 5°С/мин, с получением точки плавления в качестве начального значения. Приблизительно 2 мг образца нагревали при 5°С/мин в закрытом сосуде с небольшим отверстием в крышке и в потоке азота.
Термограммы термогравиметрического анализа, применяемые для измерения содержания растворителя/воды в сухих образцах, получали с использованием ТА-1п551гитей5 ТСА-О500. В открытом сосуде нагревали 1-10 мг образца при 10°С/мин в потоке азота.
Спектры динамической сорбции паров получали на оборудовании от 8М8 БуЦепъ (Όνδ Абуайаде). Изменение массы (относительно сухого состояния) образца (10-20 мг) определяли как функцию относительной влажности (Р/Р0) при 25°С.
Эксперименты по гелеобразованию осуществляли в цилиндрическом сосуде объемом 4 мл с внутренним диаметром, составляющим приблизительно 1 см.
Пример 1: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 5,5 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида калия в воде (0,17М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 2: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 10,2 мг α-формы (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида калия в воде (0,23М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 3: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 6,2 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,15 мл) и раствор бромида калия в воде (0,307М, 0,85 мл, всего 0,26М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 4: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 10,7 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,35 мл) и раствор бромида калия в воде (0,307М, 0,65 мл, всего 0,20М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 5: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 0,80 г МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли раствор хлорида натрия в воде (0,20М, 100 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение 2 мин образовывался прозрачный гель. Колбу оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) колбы.
Пример 6: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 8,0 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,15 мл) и раствор хлорида натрия в воде (0,31 М, 0,85 мл, всего 0,26 М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение 6 минут образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 ч, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оста
- 12 032363 вался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 7: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 11,2 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,20 мл) и раствор хлорида натрия в воде (0,31М, 0,80 мл, всего 0,25М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение 5 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 8: гель на основе (Ь)-пироглутамата вортиоксетина.
К 7,6 мг (Ь)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида натрия в воде (0,18М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 9: гель на основе (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина.
К 14 мг МН (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли хлорид натрия (26 мг) и воду (2,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 с. После выдерживания в течение менее 1 мин образовывался гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 10 мин, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.
Пример 10: получение (Ь)-пироглутамата вортиоксетина.
Вортиоксетин (2,98 г) растворяли в 2-пропаноле (15 мл) при 60°С. К данной перемешанной реакционной смеси по каплям добавляли теплый раствор (60°С) Ь-пироглутаминовой кислоты (1,29 г) в 2пропаноле (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 2-часового периода и затем перед фильтрованием охлаждали до 0-5°С в течение 1,5 ч. (Ь)-Пироглутамат вортиоксетина выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали с помощью 2-пропанола (2^5 мл) и высушивали под вакуумом в течение ночи с получением 4,09 г (выход 96%).
Ή ЯМР (ΌΜ3Θ-ά6): 7,65 (з, 1Н), 7,33 (ά, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 7,10 (т, 3Н), 6,93 (άά, 1Н), 6,40 (ά, 1Н), 3,87 (άά, 1Н), 3,10 (Ьз, 8Н), 2,32 (з, 3Н), 2,24 (з, 3Н), 2,23 (тр, 1Н), 2,08 (тр, 2Н), 1,95 (тр, 1Н).
Пример 11: характеризация (Ь)-пироглутамата вортиоксетина.
Элементный анализ продукта, полученного в примере 10, давал следующие результаты: 63,5% С, 6,95% Н, 9,44% Ν, Карл Фишер (КР): 1,6% воды (теоретические сведения с поправкой на 1,6% воды: 63,58% С, 6,91% Н, 9,67% Ν).
Спектр ХКРО для продукта, полученного в примере 10, показан на фиг. 1. Спектр демонстрирует, что продукт находился практически в кристаллической форме. (Ь)-Пироглутамат вортиоксетина имел характеристические отражения ΧΚΓΌ при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (° 2θ); например 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ), как, например, 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляли ±0,1° 2θ.
Термограмма ТСЛ для продукта, полученного в примере 10, показана на фиг. 2. Изначальная потеря воды сопровождалась небольшой потерей веса, которая вероятно связана с растворителем, захваченным в кристаллах, высвобождаемых во время плавления.
Термограмма ЭЗС для продукта, полученного в примере 10, показана на фиг. 3. После изначальной потери воды наблюдался резкий пик плавления при 138,9°С (начальное значение).
Спектр ЭУЗ для продукта, полученного в примере 10, показан на фиг. 4. Когда начинали измерение, образец содержал 4% воды. Еще 2,7% постепенно абсорбировалось по мере увеличения влажности до 95% относительной влажности. При снижении влажности до 0% КН вся вода постепенно высвобождалась. Можно отметить, что образец по-видимому абсорбировал воду между определением содержания воды КР и измерением ЭУЗ.
К 500 мг (Ь)-пироглутамата вортиоксетина добавляли 900 мкл воды при 21°С. Вязкий раствор, содержащий небольшой осадок, центрифугировали, фильтровали и концентрацию супернатанта определяли с помощью НРЬС после разбавления.
- 13 032363
Способ НРЬС.
Колонка:..........
Подвижная фаза:
,Х-Вп6§е С18, 150*4,6 мм Ш, 3,5 мкм или эквивалентная .25 мМ фосфатный буфер рН 6,0/МеОН (35/65)
Температура колонки:
,45°С.
Детектор:
.УФ при 225 нм
Расход:
мл/мин.
Объем введения:
мкл
Время анализа:.........................15 минут.
Результаты продемонстрировали, что (Ь)-пироглутамат вортиоксетина характеризуется растворимостью, составляющей 225 мг/мл.
Пример 12: получение МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина.
Соль вортиоксетина НВг (750 г), (Ок)-пироглутаминовую кислоту (250 г) и метилтетрагидрофуран (10 л) смешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1М, 3,4 л), а затем смесь нагревали до приблизительно 40°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали водой (3 л), а затем раствором гидроксида натрия (1М, 2 л) и перемешивали в течение 30 мин, после чего перемешивание завершали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. К органической фазе добавляли (ЭЕ)-пироглутаминовую кислоту (0,250 кг), а затем уменьшали ее объем с помощью дистиллирования (прибл. 5,3 л удаляли с помощью дистиллирования). Обеспечивали охлаждение смеси и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2,5 л) и высушивали при сниженном давлении при 40°С с получением требуемой соли МН (ЭЩ-пироглутамата вортиоксетина (705 г). Изначальное добавление (1)1)пироглутаминовой кислоты было ошибкой. Такая ошибка не влияет на результат синтеза.
Пример 13: характеризация МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина.
Элементный анализ продукта, полученного в примере 12, давал следующие результаты: 61,94% С, 6,99% Н, 9,40% N (теоретические сведения для моногидрата: 62,00% С, 7,01% Н, 9,43% Ν).
Спектр ХК.РЭ для продукта, полученного в примере 12, показан на фиг. 5. Спектр демонстрирует, что продукт находился практически в кристаллической форме. МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина имеет характеристические отражения ХКРЭ при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 и 18,12 (° 2θ), как, например, при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 и 18,12 (° 2θ). Все значения составляли ±0,1° 2θ.
Термограмма Э8С для продукта, полученного в примере 12, показана на фиг. 6. После десольватации (1й широкий пик при ~95°С) образовывалась α-форма, которая затем плавилась.
Потерю веса за две стадии, соответствующую десольватации, также можно идентифицировать на термограмме ΤΟΑ, показанной на фиг. 7, для продукта, полученного в примере 12.
Спектр О\'Ь для продукта, полученного в примере 12, показан на фиг. 8. МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина не являлся гигроскопическим до 80% относительной влажности при 25°С. При 90% относительной влажности некоторое количество воды абсорбировалось и при 95% относительной влажности он являлся гигроскопическим. Равновесие не достигалось, поэтому абсорбировалось более 10%, и образец, хранящийся при 95% относительной влажности в течение длительного периода времени, становился жидким.
200 мг МН (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина растворяли в 200 мкл воды при комнатной температуре. Из-за индуцированных изменений объема, концентрацию рассчитывали до 278 мг/мл. На основании этого определяли растворимость, составляющую по меньшей мере 278 мг/мл.
Пример 14: получение (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.
Соль вортиоксетина НВг (750 г) и метилтетрагидрофурана (10 л) смешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1М, 3,4 л) и затем смесь нагревали до приблизительно 40°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали водой (3 л) и (ЭЕ)-пироглутаминовую кислоту (0,250 кг) добавляли к органической фазе, а затем уменьшали ее объем с помощью дистиллирования (приблизительно 7 л удаляли с помощью дистиллирования). Добавляли дополнительный метилтетрагидрофуран (2 л) и дистиллировали еще немного до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигала приблизительно 77°С. Затем смесь охлаждали до приблизительно 10°С и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2 л) и высушивали при сниженном давлении с получением требуемой соли (ЭЕ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы (807 г).
- 14 032363
Пример 15: характеризация (БЬ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.
Элементный анализ продукта, полученного в примере 14, давал следующие результаты: 64,52% С, 6,83% Н, 9,73% N (теоретические сведения: 64,61% С, 6,84% Н, 9,83% Ν).
Спектр ΧΚΡΌ для продукта, полученного в примере 14, показан на фиг. 9. Спектр демонстрирует, что α-форма ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина находилась практически в кристаллической форме. αФорма ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина имела характеристические отражения ΧΚΡΌ при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ), как, например, при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 и 18,59 (° 2θ). Все значения составляли ±0,1° 2θ.
Термограмма О8С для продукта, полученного в примере 14, показана на фиг. 10. α-форма (ΌΕ)пироглутамата вортиоксетина имела точку плавления 178,2°С (начальное значение).
Термограмма ТОЛ для продукта, полученного в примере 14, показана на фиг. 11. Как подтверждено данными, α-форма ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина не характеризовалась потерей веса перед точкой плавления.
Спектр Όνδ для продукта, полученного в примере 14, показан на фиг. 12. Спектр демонстрирует, что α-форма (ОЬ)-пироглутамата вортиоксетина не является гигроскопической. Менее 0,3% абсорбировалось до 95% относительной влажности.
200 мг ЩЬ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы растворяли в 200 мкл воды при комнатной температуре. Из-за индуцированных изменений объема концентрацию рассчитывали до 278 мг/мл. На основании этого определяли растворимость, составляющую по меньшей мере 278 мг/мл.
Пример 16: получение (ПБ)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.
Соль вортиоксетина НВг (750 г), метилтетрагидрофуран (10,5 л) и воду (3 л) перемешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (27,7%, 3,8 л) и смесь нагревали до приблизительно 70°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. ПБ-Пироглутаминовую кислоту (0,263 кг) добавляли к органической фазе, объем которой затем уменьшали с помощью дистиллирования (прибл. 8 л удаляли с помощью дистиллирования). Затем смесь охлаждали до приблизительно 10°С и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2 л) и высушивали при сниженном давлении с получением требуемой соли (НН)-пироглутамата вортиоксетина α-формы (803 г). Кристаллическую форму подтверждали с помощью ΧΚΡΌ.
Пример 17: клиническое исследование с вортиоксетином НВг в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой.
Получали три разных состава, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с идентичными ядрами, показанными ниже
Доза (мг) | 1 |
Масса таблетки (мг) | 15 |
% вес/вес | |
Вортиоксетин НВг | 8,47 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15,00 |
Маннит | 69,53 |
Г идроксипропилцеллюлоза | з,о |
Натрия крахмалгликолят (тип А) | з,о |
Стеарат магния | 1,0 |
Сумма | 100 |
Вортиоксетин НВг (распределение частиц по размеру Χ10 1,9 мкм; Χ50 9,3 мкм; Χ90 49 мкм; Χ99 150 мкм, все объемы означают диаметр) смешивали с маннитом, микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилцеллюлозой в кипящем слое и добавляли воду для гранулирования, а также обеспечивали гранулирование смеси, после которого гранулы высушивали и просеивали. Гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой и натрия крахмалгликолятом (тип А) в блендере вместе со стеаратом магния. Полученные гранулы прессовали в ядра таблеток, используя 3 мм пуансоны.
Затем ядра таблеток покрывали подслоем из Орабгу Р1пк (3,5% вес./вес.) и тремя разными кишечнорастворимыми оболочками для достижения высвобождения при значениях рН выше 5,5, рН выше 6,0 и рН выше 7,0. Суспензии для покрытия указаны ниже. Еибгадб Ь 30 Ό-55, Еибгадб Г100 и Еибгадб Е8 30 Ό наносили в соответствии с 15,3 мг/см2, 18 мг/см2 и 11 мг/см2 соответственно.
- 15 032363
Подслой наносили, чтобы сделать мини-таблетку более сферической для достижения более гомогенного покрытия с помощью кишечнорастворимого полимера. Орабгу Р1'мк представляет собой окрашенное покрытие, содержащее гипромеллозу типа 2910, диоксид титана, полиэтиленгликоль 400 и железа оксид красный. Композиции Еибгадб Е 30 Ό-55, Еибгадб Ы00 и ЕибгадВ Г§ 30 Ό описаны выше. Р1а§Асгу1 Т20 является коммерчески доступным пластификатором, содержащим глицеринмоностеарат, триэтилцитрат и полисорбат 80.
ш й к | * К | к | ||
ш о о. ω | о о, й | _ о о, й | ||
% вес/вес | ю к д ® § ω 2 | ю к 3 о § ω 3 | гаюсд о 2 ω Λ | |
Λ | о о К и | о о К га | ео о К и | |
а. | 2 5 К Υ | ® ° | ю га £ Д о | |
О | га η аш | га паю | И Ч р. ьГ | |
Орабгу | 15 | |||
Еибга§й Е 30 Ό-55 | 57,9 | |||
Еибгадй Е100 | 9,95 | |||
Еибга§йЕ8 30 ϋ | 60,6 | |||
Триэтилцитрат | 0,9 | 4,98 | ||
Тальк | 4,98 | |||
Г лицеринмоностеарат | 0,72 | |||
1 н. ΝΗ3 | 5,6 | |||
Р1азАсгу1 Т20 | 8,7 | 9,1 | ||
Вода | 85 | 32,5 | 74,49 | 29,58 |
Всего (%) | 100 | 100 | 100 | 100 |
Капсулы, содержащие мини-таблетки, полученные как указанно выше (20 мг вортиоксетина в виде свободного основания), тестировали вместе с 20 мг таблеткой ΙΚ (коммерческая, заключенная в капсулу) в одноцентровом рандомизированном двойном слепом 4-стороннем перекрестном исследовании однократной дозы у здоровых женщин. Каждое введение дозы разделяли по меньшей мере 21-дневным периодом вымывания. После введения дозы образцы крови отбирали в заранее определенные моменты времени до 72 ч для анализа уровней содержания вортиоксетина в плазме крови.
Коммерческая 20 мг таблетка содержала маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия крахмалгликолят, стеарат магния и пленочное покрытие, которое состоит из гипромеллозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля 400 и красителя.
В таблице ниже представлены средние данные по фармакокинетике для каждой из четырех групп, а профили концентрация в плазме крови-время показаны на фиг. 17.
20 м г1К N=37 | 20 мг, покрытая кишечнорастворимо й оболочкой (рН 5,5) N=36 | 20 мг, покрытая кишечнорастворимо й оболочкой (рН 6,0) N=38 | 20 мг, покрытая кишечнорастворимо й оболочкой (рН 7,0) N=35 | |
Аис0- 72 ч. (НГ ч./мл) | 366 | 201 | 214 | 46,8 |
Смаке (нг/мл ) | 9,84 | 4,37 | 4,77 | 0,797 |
Значимые статистические данные показаны ниже
- 16 032363
Параметр | Сравнение (тест по сравнению с эталоном) | Соотношение и 90% С1 соотношения (тест : эталон) |
АиСо-72 ч.(нг ч./мл) | 20 мг ЕС, рН 5,5, по сравнению с 20 мг ΙΚ. | 0,555 (0,505, 0,610) |
20 мг ЕС, рН 6,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ. | 0,599 (0,556, 0,646) | |
20 мг ЕС, рН 7,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ. | 0,0991 (0,0802, 0,122) | |
Смаке (нг/мл) | 20 мг ЕС, рН 5,5, по сравнению с 20 мг ΙΚ. | 0,404 (0,330, 0,494) |
20 мг ЕС, рН 6,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ. | 0,484 (0,444, 0,528) | |
20 мг ЕС, рН 7,0, по сравнению с 20 мг ΙΚ. | 0,0497 (0,0372, 0,0664) |
С1: доверительный интервал.
Для биоэквивалентности обычно требуется, чтобы соотношение составляло от 0,8 до 1,15.
Пример 18: истинная скорость растворения для солей вортиоксетина.
Истинную скорость растворения (ГОК) выражали в мг вортиоксетина, растворенных на см2 поверхности за мин. Истинную скорость растворения измеряли с применением способа вращающегося диска (μΌΙ88 РгоШег 1пз1гитеп1 от Рюп 1п81гитеп1з).
Для определения поверхности, с которой тестируемое соединение растворялось, получали миниатюризированные диски с уплотненным чистым тестируемым соединением (10 мг). Диски, вмещающие тестируемое соединение, помещали в тефлоновую чашу, содержащую встроенный магнит. Чашу помещали в сосуд, содержащий 20 мл среды-растворителя (37°С/200 об/мин). Растворенное тестируемое соединение измеряли с помощью оптико-волоконных систем обнаружения (200-400 нм). Концентрацию определяли с помощью сравнения со стандартным раствором и рассчитанное количество высвобождаемого тестируемого соединения (в виде свободного основания) на площадь поверхности наносили на график в зависимости от времени. Угловой коэффициент давал истинную скорость растворения. Измерения осуществляли в двух повторностях. Среда-растворитель представляла собой 50 мМ Трис при значении рН 6,8. β-Форма вортиоксетина НВг определена в ШО 2007/144005 (см., например, примеры 4с и 4ά).
Соль | ЮК (среднее от 2 определений (мг/см2/мин.) |
НВг (β-форма) | 0,10 |
Е-пироглутамат | 14,9 |
ИЕ-пироглутамат | 14,7 |
Пример 19: доклиническое исследование с солями вортиоксетина в составах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, у собак.
Два разных состава, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, сравнивали с коммерческой таблеткой ΙΚ и раствором вортиоксетина. Первый состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержал вортиоксетин НВг, высвобождаемый при значении рН выше 5,5, и его получали, как указано в примере 17. Второй состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержал α-форму (1)1.)пироглутамата вортиоксетина с композицией ядра, как указано ниже.
- 17 032363
Доза (мг) | 1 |
Масса таблетки (мг) | 15 |
% вес/вес | |
Пироглутамат вортиоксетина | 9,55 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 86,45 |
Кроскармеллоза натрия | з,о |
Стеарат магния | 1,0 |
Сумма | 100 |
Ядра таблеток получали с помощью прямого прессования. Предварительную смесь получали с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина с микрокристаллической целлюлозой в соотношении 1:1. Оставшуюся микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия добавляли в блендер. И, наконец, добавляли стеарат магния. Ядра таблеток прессовали с применением 3 мм пуансонов.
На ядра таблеток наносили подслой из Ораёгу Ртк (20% вес./вес.) перед нанесением покрытия с помощью ЕиёгадД Ь30 Ό-55 для достижения высвобождения при значении рН выше 5,5. Суспензии для покрытия указаны ниже.
% вес/вес | ь. Ό Я О. о | ю ю Д о еп |
Еис1гадН Б 30 Ό-55 | 57,9 | |
Орас1гу Ипк | 15 | |
Триэтилцитрат | 0,9 | |
Р1а8Асгу1 Т20 | 8,7 | |
Вода | 85 | 32,5 |
Всего (%) | 100 | 100 |
Протокол, используемый для исследований ΐη νίνο у собак, был одобрен ведомственным этическим комитетом в соответствии с законодательством Дании, регулирующим эксперименты на животных, а также в соответствии с директивой ЕС 2010/63/ЕИ и рекомендациями ΝΙΙI по защите прав животных. Самцов собак породы бигль со средним весом 9,23-11,2 кг использовали для нерандомизированного перекрестного исследования. Животных ежедневно кормили дважды в день сертифицированным рационом для собак в количестве приблизительно 240 г (Вецтд νίΐαΙ Кеао Еееё Со., ЫД. Вещпд, Р.К. Китай) и содержали в помещениях с контролируемой и измеряемой относительной влажностью (от 40 до 70% КН) и температурой от 18 до 26°С с 10-20 воздухообменами/ч. В помещении поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота за исключением случаев, когда требовались перерывы из-за исследовательской деятельности.
Перед введением составов животных кормили днем (с 15:30 до 16:00) перед днем введения дозы, а оставшуюся еду убирали утром. После введения дозы еду откладывали на 10 ч. Животные имели свободный доступ к питьевой воде на всем протяжении исследования. За 30 мин до введения состава для перорального введения животным внутримышечно вводили 6 мкг/кг пентагастрина в солевом растворе. Животным перорально вводили 20 мг вортиоксетина либо в виде трех таблеток, либо раствора для перорального введения, содержащего 1 мг/мл вортиоксетина, растворенного в 5% 2-гидроксипропил-вциклодекстрине. Немедленно после введения капсулы/таблетки в полость рта животных, вводили воду при объеме дозы, составляющем приблизительно 10 мл/животное с целью облегчения проглатывания капсулы.
Образцы крови отбирали после перорального введения вортиоксетина, перед введением дозы, через 5, 15 и 30 мин, а также через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч с целью анализа уровней содержания вортиоксетина в плазме крови. Профили концентрация в плазме крови-время указаны на фиг. 14, а в таблице ниже представлены средние данные по фармакокинетике.
- 18 032363
20 мг НВг Ш N=4 | 20 мг НВг ЕС N=4 | 20 мг пироглутамата ЕС N=4 | 20 мг НВг раствор для перорального введения N=4 | |
АиСо-24 ч. (нг ч./мл) | 553 | 245 | 481 | 631 |
Смаке (НГ/МЛ) | 49,9 | 19,4 | 45,5 | 58,6 |
Значимые статистические данные показаны в таблице ниже.
Параметр | Сравнение (тест по сравнению с эталоном) | Соотношение и 90% С1 соотношения (тест : эталон) |
АиСо-72 ч.(нГ ч./мл) | 20 мг Ж по сравнению с 20 мг НВг ЕС | 0,44 (0,30, 0,65) |
20 мг Ж по сравнению с 20 мг пироглутамата ЕС | 0,83 (0,65, 1,06) | |
20 мг Ж по сравнению с 20 мг раствора | 1,17(1,05, 1,30) | |
Смаке (НГ/МЛ) | 20 мг Ж по сравнению с 20 мг НВг ЕС | 0,39 (0,34, 0,45) |
20 мг Ж по сравнению с 20 мг пироглутамата ЕС | 0,84 (0,51, 1,37) | |
20 мг Ж по сравнению с 20 мг раствора | 1,16(0,92, 1,44) |
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Пироглутамат вортиоксетина.
- 2. Соединение по п.1, выбранное из (Б)-пироглутамата вортиоксетина, (И)-пироглутамата вортиоксетина и (ИЕ)-пироглутамата вортиоксетина.
- 3. Соединение по п.1, которое представляет собой (Б)-пироглутамат вортиоксетина или (Ό)пироглутамат вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями ΧΚΡΌ при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (° 2θ) (±0,1° 2θ).
- 4. Соединение по п.1, которое представляет собой моногидрат (ИЕ)-пироглутамата вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями ΧΚΡΌ при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (° 2θ) (±0,1° 2θ).
- 5. Соединение по п.1, которое представляет собой α-форму (ИЕ)-пироглутамата вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями ΧΚΡΌ при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (° 2θ) (±0,1° 2θ).
- 6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСИ), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ), содержащая соединение по любому из пп.1-5 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
- 7. Способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ), содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемую соль.
- 8. Гель для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового рас- 19 032363 стройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНО), содержащий соединение по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемую соль и воду.
- 9. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНО), содержащая соединение по любому из пп.1-5 и кишечнорастворимое покрытие.
- 10. Способ получения геля для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ЛЭНЭ). при этом указанный способ предусматривает смешивание соединения по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемой соли и воды.
- 11. Применение соединения по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНО).
- 12. Применение соединения по любому из пп.1-5 в смеси с фармацевтически приемлемой солью при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНЭ).
- 13. Способ лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 пациенту, нуждающемуся в этом.
- 14. Способ лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (МС1); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (С1А8); и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, содержащего соединение по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемую соль и воду, пациенту, нуждающемуся в этом.- 20 032363
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201500284 | 2015-05-13 | ||
PCT/EP2016/060540 WO2016180870A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-05-11 | Vortioxetine pyroglutamate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201792262A1 EA201792262A1 (ru) | 2018-04-30 |
EA032363B1 true EA032363B1 (ru) | 2019-05-31 |
Family
ID=55963369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201792262A EA032363B1 (ru) | 2015-05-13 | 2016-05-11 | Пироглутамат вортиоксетина |
Country Status (43)
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2018015759A (es) | 2016-07-01 | 2019-03-21 | H Lundbeck As | Regimenes de dosificacion de vortioxetina para el rapido inicio del efecto antidepresivo. |
US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
EP3582759A4 (en) * | 2017-02-17 | 2021-01-06 | Unichem Laboratories Ltd | BIOEQUIVALENT PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PRE-ORDIOXETINE HYDROBROMIDE |
US11377416B2 (en) * | 2017-07-31 | 2022-07-05 | Small Pharma Ltd. | Crystalline forms of hydroxynorketamine |
GB201715950D0 (en) | 2017-10-02 | 2017-11-15 | Croda Int Plc | Gel composition comprising a phase change material |
AU2021246973A1 (en) | 2020-04-03 | 2022-11-03 | H. Lundbeck A/S | 1-(2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl)piperazine for prevention or treatment of emotional blunting |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1006728A (en) * | 1962-12-31 | 1965-10-06 | Mundipharma Ag | Amine salts of pyrrolidone carboxylic acid |
WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
WO2014044721A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6160620A (ja) | 1984-09-03 | 1986-03-28 | Teijin Ltd | ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物 |
US4780667A (en) | 1985-06-25 | 1988-10-25 | Hewlett-Packard Company | Magnetostatic wave delay line discriminator with automatic quadrature setting and automatic calibration |
FR2694194B1 (fr) | 1992-07-31 | 1994-11-04 | Health Business Dev | Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel. |
CA2262595C (en) | 1996-08-15 | 2005-10-18 | Losan Pharma Gmbh | Easy to swallow oral medicament composition |
US6436946B1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-08-20 | Morris A. Mann | Xanthine-containing compositions for oral administration and uses related thereto |
SK284948B6 (sk) | 2000-04-06 | 2006-03-02 | Zentiva, A. S. | Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme |
UA81749C2 (ru) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА |
US8383154B2 (en) | 2004-05-11 | 2013-02-26 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
TW200932233A (en) * | 2007-11-13 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity |
NZ596431A (en) * | 2009-04-24 | 2012-12-21 | Lundbeck & Co As H | Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
SG178325A1 (en) * | 2009-08-24 | 2012-03-29 | Lundbeck & Co As H | New compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine |
JP5787882B2 (ja) * | 2010-04-30 | 2015-09-30 | 武田薬品工業株式会社 | 腸溶性錠剤 |
ME02671B (me) | 2013-02-22 | 2017-06-20 | H Lundbeck As | Postupak za proizvodnju vortioksetina |
-
2016
- 2016-05-10 JO JOP/2016/0091A patent/JO3456B1/ar active
- 2016-05-11 EA EA201792262A patent/EA032363B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-05-11 TR TR2019/01228T patent/TR201901228T4/tr unknown
- 2016-05-11 PE PE2017002418A patent/PE20180039A1/es unknown
- 2016-05-11 RU RU2017139002A patent/RU2713889C2/ru active
- 2016-05-11 JP JP2017558957A patent/JP6731001B2/ja active Active
- 2016-05-11 BR BR112017024039A patent/BR112017024039B8/pt active IP Right Grant
- 2016-05-11 RS RS20190108A patent/RS58263B1/sr unknown
- 2016-05-11 WO PCT/EP2016/060540 patent/WO2016180870A1/en active Application Filing
- 2016-05-11 MA MA043397A patent/MA43397A/fr unknown
- 2016-05-11 ME MEP-2019-11A patent/ME03312B/me unknown
- 2016-05-11 UA UAA201711057A patent/UA120779C2/uk unknown
- 2016-05-11 PT PT16721817T patent/PT3294719T/pt unknown
- 2016-05-11 KR KR1020177032520A patent/KR102551429B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-11 SI SI201630176T patent/SI3294719T1/sl unknown
- 2016-05-11 CA CA2984615A patent/CA2984615C/en active Active
- 2016-05-11 DK DK16721817.1T patent/DK3294719T3/en active
- 2016-05-11 HU HUE16721817A patent/HUE042893T2/hu unknown
- 2016-05-11 CR CR20170506A patent/CR20170506A/es unknown
- 2016-05-11 PL PL16721817T patent/PL3294719T3/pl unknown
- 2016-05-11 LT LTEP16721817.1T patent/LT3294719T/lt unknown
- 2016-05-11 AR ARP160101356A patent/AR104591A1/es unknown
- 2016-05-11 MX MX2017014390A patent/MX2017014390A/es active IP Right Grant
- 2016-05-11 ES ES16721817T patent/ES2709362T3/es active Active
- 2016-05-11 MY MYPI2017001636A patent/MY184965A/en unknown
- 2016-05-11 AU AU2016259762A patent/AU2016259762B2/en active Active
- 2016-05-11 GE GEAP201614622A patent/GEP20197020B/en unknown
- 2016-05-11 EP EP16721817.1A patent/EP3294719B1/en active Active
- 2016-05-11 CN CN201680025327.1A patent/CN107567440B/zh active Active
- 2016-05-11 IL IL255466A patent/IL255466B/en unknown
- 2016-05-11 TN TNP/2017/000453A patent/TN2017000453A1/en unknown
- 2016-05-11 TW TW105114554A patent/TWI700276B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-05-12 US US15/152,902 patent/US10287261B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-27 ZA ZA2017/07337A patent/ZA201707337B/en unknown
- 2017-11-02 CO CONC2017/0011295A patent/CO2017011295A2/es unknown
- 2017-11-03 DO DO2017000260A patent/DOP2017000260A/es unknown
- 2017-11-03 SV SV2017005560A patent/SV2017005560A/es unknown
- 2017-11-07 PH PH12017502028A patent/PH12017502028A1/en unknown
- 2017-11-09 CL CL2017002844A patent/CL2017002844A1/es unknown
- 2017-11-10 EC ECIEPI201774919A patent/ECSP17074919A/es unknown
-
2018
- 2018-09-05 HK HK18111409.2A patent/HK1252099B/zh unknown
-
2019
- 2019-01-16 HR HRP20190089TT patent/HRP20190089T1/hr unknown
- 2019-01-24 CY CY20191100089T patent/CY1121171T1/el unknown
- 2019-03-06 US US16/294,647 patent/US11279682B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1006728A (en) * | 1962-12-31 | 1965-10-06 | Mundipharma Ag | Amine salts of pyrrolidone carboxylic acid |
WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
WO2014044721A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2713889C2 (ru) | Пироглутамат вортиоксетина | |
AU2005225283B2 (en) | Controlled-release pharmaceutical composition and method for producing the same | |
AU2006220100B2 (en) | Pharmaceutical forms with improved pharmacokinetic properties | |
AU2003289320C1 (en) | Solid drug for oral use | |
CA2873961C (en) | Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives | |
US20210369624A1 (en) | Solid oral dosage form having excellent dissolution properties | |
US20230381109A1 (en) | Orally disintegrating tablet comprising benzimidazole derivative compound and preparation method thereof | |
JP2009209137A (ja) | 服用性が改善された錠剤 | |
WO2012148225A2 (en) | Sustained-release pharmaceutical composition comprising donepezil or pharmaceutically acceptable salt thereof having improved dissolution stability and method for manufacturing the same | |
EP2558079B1 (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition | |
OA18808A (en) | Vortioxetine Pyroglutamate. | |
WO2021100728A1 (ja) | 6,7-不飽和-7-カルバモイルモルヒナン誘導体含有固形製剤 | |
AU2011250768A1 (en) | Pharmaceutical forms with improved pharmacokinetic properties | |
TW201309296A (zh) | 包含屈他維林(drotaverine)之醫藥組合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG TJ TM |