ES2709362T3 - Piroglutamato de vortioxetina - Google Patents

Abstract

Piroglutamato de vortioxetina

Description

DESCRIPCION

Piroglutamato de vortioxetina

Campo tecnico

La presente invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina y a su uso en composiciones farmaceuticas.

Antecedentes

Las solicitudes de la patente internacional que incluye la WO 03/029232 y la WO 2007/144005 divulgan el compuesto 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina y sales aceptables farmaceuticamente del mismo. La OMS ha publicado que vortioxetina es el nombre comun internacional (INN, de sus siglas en ingles) recomendado para el 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. La vortioxetina anteriormente se denominaba en la bibliograffa como Lu AA21004. En Septiembre y Diciembre de 2013 la FDA (Administracion de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) aprobaron, respectivamente, la vortioxetina para el tratamiento de los episodios depresivos mayores/trastornos depresivos mayores bajo el nombre comercial de Brintellix™. De particular interes, la vortioxetina ha demostrado tambien efecto sobre ancianos que padecen de un trastorno depresivo mayor recurrente [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012].

La vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT-id, un agonista del receptor 5-HT-ia y un agonista parcial del receptor 5-HT-ib y un inhibidor del transportador de serotonina. Adicionalmente, la vortioxetina ha demostrado mejorar los niveles de los neurotransmisores de serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en areas espedficas del cerebro. Todas estas actividades se consideran por ser de relevancia clmica y estar potencialmente implicadas en el mecanismo de accion del compuesto [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012]. El perfil farmacologico proporciona una razon para creer que la vortioxetina puede tener un efecto pro-cognitivo. Esta idea parece apoyarse por la evidencia clmica donde la vortioxetina ha demostrado tener un efecto beneficioso directo sobre las habilidades cognitivas independientes de sus efectos antidepresivos [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012; Int. J. Neurophysopharm., 17, 1557-1567, 2014; Neuropsychopharmacol, 40, 2025-2037, 2015].

La vortioxetina esta disponible en el mercado como comprimidos recubiertos de liberacion instantanea (IR, de su siglas en ingles) que contienen 5, 10, 15 y 20 mg de vortioxetina como sales de HBr y como una disolucion en gotas orales que comprende 20 mg/ml de vortioxetina como la sal de lactato DL.

Esta bien establecido que la deglucion de comprimidos y de capsulas puede ser un problema para un numero significativo de pacientes, y esto puede conducir finalmente a la falta de cumplimiento con el consecuente riesgo de una respuesta inadecuada al tratamiento o a la recafda. Los estudios han demostrado que una de cada tres mujeres y uno de cada seis hombres presentan problemas con la deglucion de los comprimidos. Especialmente, las dificultades con la deglucion de los comprimidos parecen ser mas extensos en la poblacion anciana y entre los ninos [Pharm World Sci, 23, 185-188, 2001]. Se han aplicado diferentes tecnologfas para solucionar los problemas con la deglucion de comprimidos y capsulas. Por ejemplo, se pueden emplear alternativas a la administracion oral, tal como la administracion parenteral, transdermica, nasal, bucal, sublingual o rectal. Alternativamente, se pueden aplicar formas de administracion oral faciles de deglutir, tal como disoluciones orales, comprimidos dispersables orales, polvos o granulos para espolvorear en la comida o geles orales.

Las composiciones en gel para la administracion oral son alternativas atractivas a los comprimidos y a las capsulas ya que combinan la facilidad y simplicidad de la administracion oral con la poca o ninguna resistencia a la deglucion. Debido a la inherente reduccion de la estabilidad de los productos farmaceuticos en composiciones lfquidas o semisolidas (por ejemplo, en forma de gel), las composiciones en gel se proporcionan a menudo como polvos secos que se mezclan con un lfquido, normalmente agua o saliva, inmediatamente antes de su uso para formar el gel. La Patente US 6.709.678 divulga una composicion farmaceutica que comprende un ingrediente activo en combinacion con polfmeros hidratables, tal como alginatos o carboximetilcelulosa que en contacto con la saliva forma un gel en la boca. La Patente WO 01/76610 divulga una composicion que comprende vitamina D y derivados del almidon que al mezclarse con agua forman una suspension gelificada similar al pudding. La Patente WO 2005/107713 divulga una composicion que comprende un ingrediente activo junto con goma gellan que en adicion con agua o geles tienen una textura similar a la de un pudding blando. Tal forma de administracion se ha desarrollado para el uso comercial bajo la marca de Parvulet™. El Parvulet™ aparece como una cuchara precargada con el ingrediente activo y con un polfmero gelificante y envuelto en papel. El usuario desenvuelve la cuchara y anade agua para formar el gel. Es una caractenstica comun de estas tecnologfas que la gelificacion o el hinchamiento se obtenga mediante el empleo de polfmeros gelificantes. La aplicacion de excipientes adicionales en cualquier composicion farmaceutica es siempre problematica ya que incrementa el riesgo de falta de compatibilidad entre el ingrediente activo y los excipientes o entre los excipientes.

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar sales de vortioxetina que se puedan administrar como un gel oral sin necesidad de polfmeros geligicantes.

Las Patentes WO 2011/023194 y WO 2011/136376 divulgan formulaciones recubiertas entericas (EC, de sus siglas en ingles) que comprenden vortioxetina. Un objetivo de la presente invencion es proporcionar formulaciones recubiertas entericas con superiores propiedades farmacocineticas.

Compendio de la invencion

Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que una sal de adicion de acido de vortioxetina, principalmente piroglutamato de vortioxetina en sus distintas formas, en disolucion acuosa forma un gel en presencia de una sal. Por consiguiente, en una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina.

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina para el uso en terapia.

En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende piroglutamato de vortioxetina.

En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion en gel que comprende piroglutamato de vortioxetina, una sal y agua.

En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para preparar un gel, dicho metodo comprende las etapas de mezclar el priroglutamato de vortioxetina, una sal y una disolucion acuosa.

En una realizacion, la invencion se refiere al uso de piroglutamato de vortioxetina en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del ^s N^c .

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina para el uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad del SNC.

Figuras

Figura 1: Espectro de difraccion de rayos-X (XRPD, de sus siglas en ingles) de (L)-piroglutamato de vortioxetina. Figura 2: Termograma de analisis termogravimetrico (TGA, de sus siglas en ingles) de (L)-piroglutamato de vortioxetina.

Figura 3: Calorimetna de barrido diferencial (DCS, de sus siglas en ingles) de (L)-piroglutamato de vortioxetina. Figura 4: Espectro de adsorcion de vapor dinamico (DVS, de sus siglas en ingles) para (L)-piroglutamato de vortioxetina.

(------): Cambio en la masa (%) relativo al estado seco. (— ) Humedad relativa objetivo (%).

Figura 5: Espectro de difraccion de rayos-X de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH.

Figura 6: Calorimetna de barrido diferencial de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH.

Figura 7: Termograma de analisis termogravimetrico de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH.

Figura 8: Espectro de adsorcion de vapor dinamico de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH.

(------): Cambio en la masa (%) relativo al estado seco. (— ) Humedad relativa objetivo (%).

Figura 9: Espectro de difraccion de rayos-X de (DL)-piroglutamato de vortioxetina forma-a.

Figura 10: Calorimetna de barrido diferencial de (DL)-piroglutamato de vortioxetina forma-a.

Figura 11: Termograma de analisis termogravimetrico de (DL)-piroglutamato de vortioxetina forma-a.

Figura 12: Espectro de adsorcion de vapor dinamico para (DL)-piroglutamato de vortioxetina forma-a.

(-): Cambio en la masa (%) relativo al estado seco. (— ) Humedad relativa objetivo (%).

Figura 13: Perfiles de concentracion plasmatica-tiempo para vortioxetina en humanos. El eje X es el tiempo en horas despues de la dosificacion. El eje Y es la concentracion plasmatica en ng/ml. □ IR (20 mg); A pH 5,5 (20 mg); □ pH 6,0 (20 mg); □ pH 7,0 (20 mg).

Figura 14: Perfiles de concentracion plasmatica para vortioxetina en perros. El eje X es el tiempo en horas despues de la dosificacion. El eje Y es la concentracion plasmatica en ng/ml. □ 20 mg de disolucion; 020 mg EC HBr; ^20 mg IR HBr; ▲ 20 mg de piroglutamato EC.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere a sales de piroglutamato de vortioxetina. La vortioxetina esta comercialmente disponible o se puede sintetizar como se divulga en, por ejemplo, las Patentes WO 03/029232, WO 2007/144005 o WO 2014/128207. La estructura molecular de vortioxetina se representa a continuacion.

Las sales de piroglutamato de la presente invencion se pueden obtener en una reaccion entre la base libre vortioxetina y el acido piroglutamico seguido por precipitacion, como se muestra en los ejemplos.

El acido piroglutamico, que es conocido tambien como 5-oxoprolina y acido pidolico, se forma cuando el grupo amino y la cadena lateral del acido carboxflico del acido glutamico se ciclan para formar una lactama, como se muestra en la figura de a continuacion.

Como se indica mediante el *, el piroglutamato contiene un atomo de carbono asimetrico, y por tanto, el piroglutamato existe en tres formas, es decir, las formas DL (la forma racemica) y D y L (los dos enantiomeros). Las propiedades ffsicas de las sales piroglutamato de vortioxetina pueden depender en principio de si el contraion es piroglutamato en su forma racemica o en su forma enantiomerica. Sin embargo, como se demuestra en los ejemplos, tanto las sales de vortioxetina el DL-piroglutamato como el L-piroglutamato pueden formar las composiciones de gel de la presente invencion. Ya que la vortioxetina en sf misma no contiene un atomo de carbono asimetrico, y por tanto, no existe en las formas enantiometicas, L-piroglutamato de vortioxetina y D-piroglutamato de vortioxetina tienen propiedades ffsicas identicas, que incluyen las propiedades de gelificacion observadas por los inventores. Por tanto, la invencion proporciona piroglutamato de vortioxetina y emplea el mismo como se describe en la presente memoria, en donde piroglutamato es DL-piroglutamato, D-piroglutamato o L-piroglutamato o cualquier combinacion de los mismos. Tanto la forma acida DL- como L-piroglutamato forma una sal 1:1 con vortioxetina. Como se evidencia mediante las reflexiones de XRPD mostradas en los ejemplos, estas sales son cristalinas y existen formas tanto hidratadas como anhidras. Sin embargo, como el piroglutamato de vortioxetina se disuelve antes o como parte de la formacion del gel, la propiedad de formacion de gel del piroglutamato de vortioxetina es poco probable que dependa de una forma cristalina particular del piroglutamato de vortioxetina.

En una realizacion, la invencion se refiere a vortioxetina D-piroglutamato o L-piroglutamato con reflexiones XRPD a 10,72, 12,14, 16,22 y 18,59 (°20); tal como 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 y 18,59 (°20), tal como 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 y 18,59 (°20). Todos los valores son ±0,1 (°20). En una realizacion, la invencion se refiere a D-piroglutamato o L-piroglutamato de vortioxetina con reflexion de XRPD como se muestra en la Figura 1.

En una realizacion, la invencion se refiere a (DL)-piroglutamato vortioxetina MH (es decir, monohidrato) con reflexiones XRPD en 6,16, 9,25, 17,68 y 18,12 (°20), tal como en 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 y 18,12 (°20), tal como en 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 y 18,12 (°20). Todos los valores son ±0,1 °20. En una realizacion, la invencion se refiere a (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH con reflexion de XRPD como se muestra en la Figura 5.

En una realizacion, la invencion se refiere a la forma a de (DL)-piroglutamato vortioxetina con reflexiones XRPD en 14,27, 15,75, 17,06 y 18,59 (°20), tal como 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 y 18,59 (°20), tal como en 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 y 18,59 (°20). Todos los valores son ±0,1 °20. En una realizacion, la invencion se refiere a la forma a de (DL)-piroglutamato vortioxetina con reflexion de XRPD como se muestra en la Figura 9.

Como se muestra en los ejemplos, la solubilidad acuosa del piroglutamato de vortioxetina es notablemente mas alta que la de cualquier sal de vortioxetina conocida. La solubilidad de DL-piroglutamato de vortioxetina MH y DL-piroglutamato vortioxetina en la forma a es de al menos 278 mg/ml, y la solubilidad de D-piroglutamato de vortioxetina o L-piroglutamato vortioxetina es de 225 mg/ml. Estos valores de solubilidad se determinan en agua a aproximadamente 20°C. Esto se compara con los datos de solubilidad para las sales de vortioxetina conocidas como se muestra en la tabla a continuacion.

Es evidente que el piroglutamato de vortioxetina tiene una solubilidad incomparable que es ~5 veces mas soluble que la segunda sal mas soluble (mesilato) y ~200 y ~25 veces mas soluble que las sales comercializadas (HBr y DL-lactato). Esta alta solubilidad es beneficiosa si la vortioxetina se administra o vende en, por ejemplo, formulaciones lfquidas en altas concentraciones, tales como concentrados de infusion y gotas orales.

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina para uso en terapia.

En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende piroglutamato de vortioxetina. Una formulacion farmaceutica de la invencion se puede preparar mediante metodos convencionales en la tecnica. Los comprimidos se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con vehfculos y/o diluyentes habituales y posteriormente comprimiendo la mezcla en una maquina convencional de fabricacion de comprimidos. Ejemplos de vetnculos o diluyentes comprenden: fosfato calcico de hidrogeno anhidor, PVP, copolfmeros de PVP-VA, celulosa microcristalina, glicolato sodico de almidon, almidon de mafz, manitol, almidon de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Pueden utilizarse cualquier otro vehfculo o aditivo de uso habitual para tales fines, tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre y cuando sean compatibles con los principios activos.

Las disoluciones para inyeccion se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyeccion, preferiblemente agua esteril, ajustando la disolucion hasta el volumen deseado, esterilizando la disolucion, y llenandola en ampollas o viales adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la tecnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.

Una composicion farmaceutica de la presente invencion se puede administrar por cualquier via adecuada, por ejemplo, por via oral en forma de comprimidos, capsulas, polvos, jarabes, etc., o por via parenteral en forma de disoluciones para inyeccion. Para preparar tales composiciones, se pueden emplear metodos bien conocidos en la tecnica, y se pueden usar veldculos, diluyentes, excipientes u otros aditivos aceptables farmaceuticamente empleados de manera habitual en la tecnica.

Convenientemente, el piroglutamato de vortioxetina se administra en una forma de dosificacion unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 mg (como base libre). La dosis diaria total generalmente esta en el intervalo de aproximadamente 1 a 20 mg, tal como aproximadamente de 1 a 10 mg, aproximadamente de 5 a 10 mg, aproximadamente de 10 a 20 mg, o aproximadamente de 10 a 15 mg del compuesto de la invencion. Se hace una mencion particular a las dosis diarias de 5, 10, 15 o 20 mg.

La extrema solubilidad de las sales de piroglutamato de vortioxetina hace que estas sales sean utiles en la preparacion de formulaciones lfquidas destinadas, por ejemplo, a concentrados de infusion o gotas orales. Las gotas orales son una formulacion lfquida altamente concentrada disenada para una facil administracion oral. Cuando se administran gotas orales, el paciente o el cuidador miden un volumen pre-determinado de las gotas orales cuyo volumen se mezcla con un vaso de lfquido bebible (agua, zumo, etc), y el paciente bebe el lfquido. La forma de administracion puede ser beneficiosa para, por ejemplo, pacientes ancianos que tienen dificultades para tragar comprimidos o capsulas.

La concentracion de vortioxetina en formulaciones de gotas orales esta determinada por la cantidad de gotas (es decir, el volumen) que se desea recolectar y la cantidad de vortioxetina que se desea administrar. En general, se considera que medir alrededor de 5-20 gotas es un optimo compromiso entre la seguridad/eficacia del tratamiento por un lado y la comodidad por el otro. Si la concentracion de piroglutamato de vortioxetina es demasiado alta, es decir, si solo hay que medir un numero bajo de gotas, se puede poner en peligro la seguridad o la eficacia del tratamiento. Con un numero bajo de gotas, una o dos gotas mas o menos de lo deseado incrementaran significativamente la incertidumbre en la dosis suministrada. Por otro lado, si la concentracion de la vortioxetina es demasiado baja, el numero de gotas a medir es alto, lo que es un inconveniente para el paciente o el cuidador. Ademas del piroglutamato de vortioxetina, la formulacion de gotas orales de la presente invencion puede comprender disolventes aceptables farmaceuticamente, modificadores de la tension superficial, modificadores de la viscosidad, conservantes, antioxidantes, colorantes, enmascaradores del sabor, saborizantes, etc.

Ejemplos de disolventes incluyen agua y otros disolventes, que son miscibles con agua o agentes solubilizantes y adecuados para fines orales. Ejemplos de disolventes adecuados son etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, poloxameros, sorbitol y alcohol bendlico. La solubilidad acuosa del ingrediente activo puede mejorarse ademas mediante la adicion a la disolucion de un co-disolvente aceptable farmaceuticamente, una ciclodextrina o un derivado del mismo.

Se pueden incluir modificadores de la tension superficial para ajustar el numero de gotas para formulaciones orales concentradas. Un ejemplo de un modificador de la tension superficial es el etanol, que disminuye la tension superficial y aumenta el numero de gotas.

Se pueden incluir modificadores de la viscosidad para ajustar la velocidad de cafda para una formulacion oral concentrada. La velocidad de cafda para una formulacion que se mide en gotas discretas desde un contenedor equipado con un agregado de gotas no debe exceder de 2 gotas por segundo.

Ejemplos de modificadores de la viscosidad incluyen etanol, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y glicerina.

Se pueden agregar agentes conservantes para prevenir el crecimiento de microorganismos, tales como bacterias, levaduras y hongos, en formulaciones lfquidas, que probablemente se usaran repetidamente.

Los conservantes adecuados deben ser estables fisicoqmmicamente y eficaces en el intervalo de pH deseado. Ejemplos de agentes conservantes incluyen etanol, metilparabeno, propilparabeno y alcohol bendlico.

Una sustancia farmacologica es normalmente mas sensible a la degradacion qrnmica en forma disuelta que en forma solida; por lo tanto, puede ser necesario incluir un antioxidante en la formulacion lfquida. Ejemplos de antioxidantes incluyen galato de propilo, palmitato de ascorbilo, acido ascorbico, sulfito de sodio, acido dtrico y EDTA.

En algunas formulaciones se pueden usar agentes colorantes para introducir una uniformidad de apariencia al producto. Algunos ingredientes activos pueden ser ademas muy sensibles a la luz y puede ser necesario agregar agentes colorantes a las formulaciones de gotas para protegerlas de la luz y con fines de estabilizacion. Agentes colorantes adecuados incluyen, por ejemplo, tartrazina y amarillo anaranjado.

Los agentes edulcorantes pueden enmascarar el sabor desagradable asociado con algunas formulaciones o conseguir un sabor deseado. Ejemplos de agentes edulcorantes son glucosa, sorbitol, glicerol, acesulfamo de potasio y neohesperidina dihidrocalcona. Ademas, el sabor se puede mejorar mediante la adicion de una o mas sustancias aromatizantes. Sustancias aromatizantes adecuadas son los sabores frutales, tal como el sabor a cereza, frambuesa, grosella negra, limon o fresa u otros sabores, tal como regaliz, ams, menta, caramelo, etc.

Una formulacion en gotas orales de la presente invencion puede comprender

7,2% de piroglutamato de vortioxetina (~5% de base libre)

0,08% de metilparahidroxibenzoato

0,2% de propilparahidroxibenzoato

Agua c.s.p 100%.

En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica gelificable que comprende piroglutamato de vortioxetina y una sal. En el presente contexto, "gelificable" indica que una composicion despues de la adicion de una disolucion acuosa, tal como agua, forma un gel. Esta composicion seca es facil de almacenar y transportar y, por lo tanto, es util como producto comercializable.

En una realizacion, dicha composicion farmaceutica comprende piroglutamato de vortioxetina y una sal en una proporcion molar de piroglutamato de vortioxetina:sal entre 1:0,1 y 1:100, tal como 1:0,5 a 1:50, tal como 1:1 a 1:20. La composicion farmaceutica gelificable de la presente invencion no requiere polfmeros gelificantes para formar un gel. En una realizacion, la composicion farmaceutica gelificable de la presente invencion no comprende polfmeros de gelificacion. En el presente contexto, "no comprende" esta destinado a indicar que tales polfmeros no estan presentes en una cantidad que causa la gelificacion de la formulacion.

Un "polfmero gelificante" en el presente contexto es un polfmero que, al mezclarse con una fase acuosa, como agua o agua con geles de iones Ca + se hincha para formar un gel.

Ejemplos de polfmeros gelificantes incluyen almidon, gellan, carboximetilcelulosa, pectina, alginato y gelatina. Se pueden encontrar mas ejemplos de polfmeros gelificantes, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion, Lippincott, Williams & Wilkins, 2005.

En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion gelificable que comprende piroglutamato de vortioxetina y una sal en una dosis unitaria, en donde dicha dosis unitaria comprende 1 mg - 50 mg de vortioxetina (como base libre), tal como 1, 5, 10, 15 o 20 mg de vortioxetina (como base libre).

Sin estar vinculado a una teona espedfica, se especula que la formacion del gel observado por los inventores es el resultado de la extrema solubilidad del piroglutamato de vortioxetina y la solubilidad marcadamente inferior de otras sales. La vortioxetina se formula inicialmente en disolucion como la sal de piroglutamato. Eventualmente, la vortioxetina precipitara con el anion de la sal; sin embargo, primero se forma un gel metaestable que es lo suficientemente estable como para dar el gel util para la administracion oral. Por lo tanto, en el presente contexto, "sal" se destina a indicar una sal formada en una reaccion entre un acido aceptable farmaceuticamente y una base aceptable farmaceuticamente. Acidos aceptables farmaceuticamente incluyen el acido clortudrico, acido bromtudrico, acido fosforico, acido nitroso, acido sulfurico, acido benzoico, acido dtrico, acido gluconico, acido lactico, acido maleico, acido sucdnico, acido tartarico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido maleico, acido glutamico, acido piroglutamico, acido salidlico, acido salidlico y acidos sulfonicos, tales como acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico y acido bencenosulfonico. Bases aceptables farmaceuticamente incluyen bases de metales alcalinos, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de litio, hidroxido de potasio, bases alcalinoterreas, tales como el hidroxido de calcio y el hidroxido de magnesio, y bases organicas, como amoniaco, trimetilamina, trietil amina. Ejemplos adicionales de acidos y bases utiles para formar sales aceptables farmaceuticamente se pueden encontrar, por ejemplo, en Stahl y Wermuth (Eds) “Handbook of Pharmaceuticals salts. Properties, selection, and use”, Wiley-VCH, 2008. En particular, "sal" esta destinada a indicar una sal con un anion seleccionado de cloruro, bromuro, fumarato, maleato, meso-tartrato, L-tartrato, D-tartrato, sulfato, fosfato y nitrato. En particular, "sal" esta destinada a indicar una sal con un cation seleccionado de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, tri-metil amonio y tri-etil amonio. En particular, "sal" esta destinado a indicar KBr, NaCI o NaBr. Para evitar dudas, la "sal" no incluye piroglutamato de vortioxetina.

Ademas del piroglutamato de vortioxetina y una sal, una composicion farmaceutica gelificable de la presente invencion puede comprender otros ingredientes conocidos en la ciencia farmaceutica. Otros ingredientes pueden incluir modificadores del sabor, tal como edulcorantes y saborizantes. Ejemplos de edulcorantes incluyen aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato, glicirricina, lactosa, manitol, sacarina, sacarosa y sucralosa. Ejemplos de aromas incluyen etil vainillina, mentol, regaliz, hinojo y cascara de limon.

En una realizacion, la invencion se refiere a un gel que comprende piroglutamato de vortioxetina, una sal y agua. Un gel de la presente invencion no requiere polfmeros de gelificacion para formarse. En una realizacion, un gel de la presente invencion no comprende poKmeros gelificantes. Un gel de la presente invencion es particularmente util para administracion oral porque se traga facilmente en comparacion con otras formas de administracion oral, en particular comprimidos y capsulas. Un gel de la presente invencion puede comprender otros ingredientes conocidos en la ciencia farmaceutica, en particular los modificadores del sabor, como se discutio anteriormente. En el presente contexto y en lmea con la definicion de gel de la USP (Farmacopea de los Estados Unidos), un gel esta destinado a indicar un sistema semisolido que consiste bien en pequenas partfculas organicas o bien en moleculas organicas grandes interpenetradas por un lfquido. Por tanto, un gel se presenta como una fase coherente, viscosa, plastica o no disgregante. En terminos practicos, si se mezcla piroglutamato de vortioxetina, una sal y una disolucion acuosa en un vial de 4 ml como se describe en el ejemplo 1 y despues de agitar el vial se le permite que forme una fase viscosa, se puede dejar al reves durante 5 minutos, durante los cuales dicha fase viscosa mantiene esencialmente su forma ffsica, y se forma un gel sin que dicha fase viscosa se desintegre o salga del vial. En una realizacion, dicho gel comprende 1,5 mg - 20 mg de piroglutamato de vortioxetina por ml, tal como 2 mg -15 mg por ml, tal como 3 mg - 10 mg por ml. En una realizacion, dicho gel comprende una sal 0,1 M - 1 M, tal como una sal 0,1 M - 0,5 M, tal como una sal 0,1 M - 0,3 M. En una realizacion, dicho gel comprende 0,5 - 20 mg de piroglutamato de vortioxetina por ml y una sal de 0,1 M -1 M, tal como una sal de 0,1 M - 0,5 M, tal como una sal de 0,1 M - 0,3 M. Las cantidades de piroglutamato de vortioxetina estan indicadas como base libre. Es la experiencia de los inventores que el volumen de la fase acuosa y el gel final sean aproximadamente similares cuando el gel comprende una dosis relevante terapeuticamente en un volumen relevante terapeuticamente.

El gel de la presente invencion se forma mezclando piroglutamato de vortioxetina, una sal y una disolucion acuosa, normalmente agua. La formacion de gel no es sensible al orden de mezclado, y el piroglutamato de vortioxetina y/o la sal pueden formular en disolucion antes del mezclado con los demas ingredientes. En una realizacion, la invencion se refiere a un gel formado mezclando piroglutamato de vortioxetina, una sal y agua. En una realizacion, el piroglutamato de vortioxetina y una sal se mezclan en un estado esencialmente seco y en una disolucion acuosa, tal como anadir agua para formar el gel.

En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para formar un gel, el metodo que comprende mezclar piroglutamato de vortioxetina, una sal y una disolucion acuosa, tal como agua.

Las solicitudes de patente internacionales publicadas como WO 2011/023194 y WO

2011/136376 describen formulaciones con recubrimiento enterico que comprenden vortioxetina. En particular la Patente WO 2011/023194 describe un experimento en el que una capsula guiada por radio (Enterion™) se administro a sujetos como parte de un estudio cruzado de 5 vfas (vease el ejemplo 1 de 194). En dicho estudio se compararon la biodisponibilidad y los eventos adversos del tracto gastrointestinal (GI, de sus siglas en ingles) entre 20 mg de vortioxetina HBr de liberacion instantanea (IR), 9 mg de vortioxetina HBr IV, y 20 mg de disolucion de HBr liberada al intestino delgado (ya sea en el intestino proximal o en el intestino distal). El quinto grupo estaba sin compuesto activo.

Los resultados mostraron inesperadamente que los perfiles de la concentracion plasmatica-tiempo son casi identicos para la formulacion IR HBr de 20 mg de vortioxetina y la disolucion HBr de 20 mg de vortioxetina liberada al intestino proximal o distal. Dicho de otra manera, las tres formulaciones eran bioequivalentes. Por otra parte, los resultados mostraron un nivel notablemente mas bajo de los eventos adversos del tracto GI, en particular un menor nivel de nauseas y diarrea para las dos formulaciones liberadas en los intestinos en comparacion con la formulacion IR. En combinacion los resultados divulgados en la Patente WO 2011/023194 muestran que la vortioxetina que se libera a los intestinos (por ejemplo, en una formulacion enterica) se asocia con un perfil de eventos adversos del tracto Gl superior en comparacion con vortioxetina administrada en una formulacion IR aunque se administre la misma concentracion plasmatica, logrando, por tanto, el mismo efecto terapeutico.

Sin embargo, como se muestra en el Ejemplo 17, vortioxetina HBr tiene una biodisponibilidad inadecuada en un comprimido con recubrimiento enterico y, por lo tanto, deja de ser util como tal. El ejemplo 17 es una seccion 4 de un estudio humano en voluntarios sanos que compara los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo para 20 mg de vortioxetina HBr administrados como formulaciones IR y con recubrimiento enterico con liberaciones a pH 5,5, 6,0 y 7,0 en el pH del estomago que es muy acido y alrededor de 1-1,5 el pH aumenta bruscamente del estomago al intestino delgado y aumenta alrededor de 5,5 a 7,5 desde la parte proximal a la distal [Adv Drug Deliv, 25, 3-14, 1997]. En las formulaciones con recubrimiento enterico al pH de liberacion investigado la liberacion abarca, por lo tanto, toda la longitud del intestino delgado. Como se muestra en la Figura 13, las formulaciones con recubrimiento enterico tienen una marcada disminucion de la biodisponibilidad con AUC0 -72h (area bajo la curva) alrededor del 50% para las dos formulaciones con recubrimiento enterico con un pH de liberacion de 5,5 y 6,0 y alrededor del 10% para la formulacion con recubierto enterico con liberacion a pH 7,0 (con respecto a AUC0 -72h para el comprimido IR).

El recubierto enterico del comprimido de vortioxetina HBr es, por lo tanto, no bioequivalente a una formulacion IR HBr de vortioxetina y, como consecuencia de esto, no proporcionara el mismo efecto terapeutico. No se puede descartar que el aumento de la cantidad de vortioxetina HBr en un comprimido con recubrimiento enterico podna aumentar el AUC; sin embargo, por varias razones esto puede no ser posible o deseable. Primero, aumentar la dosis en un comprimido con recubrimiento enterico puede dar como resultado una diferente forma del perfil de concentracion plasmatica-tiempo, razon por la cual no se puede obtener bioequivalencia. Segundo, cada paciente tiene una absorcion diferente de cualquier farmaco dado, y la exposicion de todos los pacientes a altas dosis aumenta el riesgo de una absorcion farmacologica inesperada alta y no deseada y de las preocupaciones de seguridad asociadas con la misma.

Las pendientes de las partes ascendentes de los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo representados en la Figura 13 indican que la velocidad de disolucion de vortioxetina HBr en los intestinos es marcadamente mas baja que la del estomago. Esto sugiere que una tasa de disolucion inadecuada de vortioxetina HBr en el pH relevante para el intestino hace que el compuesto no este disponible para la absorcion desde los intestinos hacia el plasma y, por lo tanto, no es adecuada para la administracion en una formulacion con recubrimiento enterico.

Los datos presentados en el Ejemplo 18 muestran la tasa de disolucion de vortioxetina HBr y de piroglutamato de vortioxetina. Los resultados muestran que la sal de acido piroglutamico de vortioxetina tiene una tasa de disolucion marcadamente mas alta en comparacion con la sal de HBr.

El experimento presentado en el Ejemplo 19 se realizo para comprobar la hipotesis de que una alta tasa de disolucion para una sal de vortioxetina es indicativa de bioequivalencia en comparacion con un comprimido IR de vortioxetina HBr cuando dicha sal se proporciona en una formulacion con recubrimiento enterico. El estudio es un estudio cruzado de 4 secciones en perros que comparan los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo para vortioxetina HBr administrada en una formulacion IR, vortioxetina HBr administrada en una formulacion EC; vortioxetina HBr administrada como una disolucion oral, y piroglutamato de vortioxetina administrado como una formulacion de EC. Como se ve a partir de los datos presentados en la Figura 14, los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo para vortioxetina HBr en la formulacion IR y el piroglutamato de vortioxetina en la formulacion EC son similares al margen de un cambio de tiempo debido a la liberacion retardada. En comparacion con esto, la vortioxetina HBr en la formulacion EC tiene un perfil muy diferente con un AUC mucho menor. Las pendientes iniciales en la concentracion plasmatica-pendientes de tiempo en la Figura 14, tambien confirman que la tasa de disolucion de vortioxetina HBr en la formulacion IR y el piroglutamato de vortioxetina en la formulacion EC son casi identicas y mucho mayor que para vortioxetina HBr en la formulacion EC. La similitud entre los datos obtenidos en los Ejemplos 17 y 19 sirve para validar los resultados obtenidos en el estudio con perros.

Los datos obtenidos en el Ejemplo 19 muestran que el piroglutamato de vortioxetina en una formulacion EC proporciona un perfil de concentracion plasmatica-tiempo que es similar al de vortioxetina HBr en un comprimido IR. En base a esta similitud se concluye que se obtiene un efecto terapeutico similar a partir de dos de tales formulaciones. Ademas, los datos divulgados en la Patente WO 2011/023194 muestran que si se libera vortioxetina en los intestinos en lugar de en el estomago, se asocia con una marcada disminucion en los eventos adversos gastrointestinales. Como resultado, el tratamiento de pacientes con sal de piroglutamato de vortioxetina en una formulacion de recubrimiento enterico solido se espera que proporcione el mismo efecto terapeutico y con un nivel mas bajo de eventos adversos gastrointestinales en comparacion con el tratamiento con vortioxetina HBr en una formulacion IR solida. Esto contrasta con el tratamiento con vortioxetina HBr en comprimidos con recubierto enterico que se asocia con una absorcion mucho menor del ingrediente activo, y un consecuente menor efecto terapeutico. La vortioxetina HBr en una formulacion IR esta aprobada actualmente en muchos mercados importantes. Una nueva formulacion de vortioxetina que es bioequivalente a la formulacion IR existente y aprobada, fue aprobada en muchos pafses en base a los datos de seguridad y eficacia regulatorios en los que se aprobo la formulacion de HBr IR de vortioxetina para su propia aprobacion. Por lo tanto, se puede producir la formulacion de un recubrimiento enterico de piroglutamato de vortioxetina en el mercado sin la necesidad de estudios clmicos largos y caros.

En una realizacion, la invencion proporciona una formulacion con recubrimiento enterico que comprende piroglutamato de vortioxetina. En particular, dicha formulacion enterica es solida y para administracion oral. En una realizacion, dicho piroglutamato de vortioxetina es o (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a, (L)-piroglutamato de vortioxetina, (D)-piroglutamato vortioxetina, (DL)-piroglutamato monohidrato de vortioxetina, o mezclas de los mismos.

La dosis diaria total es normalmente de entre 1 y 50 mg de vortioxetina (base libre), tal como 1-10 mg, tal como 5, 10, 15 o 20 mg.

En el presente contexto, "recubrimiento enterico" se destina a indicar un recubrimiento sensible al pH que esencialmente no permite que la vortioxetina se libere o disuelva en el estomago, sino basicamente solo en los intestinos. Un ensayo de disolucion in vitro en dos etapas util es como sigue. Equipamiento: aparato de paletas rotativas estandar USP; velocidad de la paleta 75 rpm; 37°C. Primera etapa: se expone una dosis unitaria a 600 ml de HCl 0,1 M durante 2 horas. Segunda etapa: La dosis unitaria se transfiere a 900 ml de tampon TRIS (0,6 M) con 0,3% p/p de cetil trimetilamonio bromuro a un pH de o por encima de 5,5 durante 2 horas. Las muestras se apartaron en los puntos de tiempo adecuados y se analizo la vortioxetina para determinar la cantidad de vortioxetina liberada. El pH en la segunda etapa se puede ajustar para determinar mas espedficamente en que parte de los intestinos se libera el farmaco. Por ejemplo, el pH en la segunda etapa puede ser 5,5, 6,0, 6,5 o 7,0. Una dosis unitaria normalmente comprende entre 1-50 mg de vortioxetina. En una realizacion, si una formulacion recubierta libera menos del 10%, tal como menos del 5% de la dosis unitaria en la primera etapa, y el resto en la segunda etapa, se dice que dicha formulacion recubierta tiene un recubrimiento enterico. El uso del tampon TRIS no es cntico, y se pueden usar otros tampones.

El recubrimiento enterico incluye polfmeros sensibles al pH, tal como poliacrilamidas, derivados de ftalato, tal como los ftalatos acidos de carbohidratos, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de ester de celulosa, ftalatos de eter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, hidrogenoftalato acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sodica, ftalato acido de almidon, copolfmero dibutil-ftalato de acido maleico-estireno, copolfmero de estireno-ftalato de polivinilacetato de acido maleico, copolfmeros de estireno y acido maleico, derivados del acido poliacnlico, tal como el acido acnlico y copolfmeros del ester acnlico, acido polimetacnlico y sus esteres, copoKmeros del acido poliacnlico y metacnlico, goma laca, y acetato de vinilo y copolfmeros de acido crotonico.

Los copolfmeros acnlicos anionicos del acido metacnlico y metilmetacrilato o acrilato de etilo son materiales de revestimiento dependientes del pH particularmente utiles. Revestimientos entericos de este tipo estan disponibles en Degussa con el nombre comercial Eudragit. Son particularmente utiles los productos Eudragit L 30 D-55, que comprende poli(acido metacnlico-co-etil acrilato) 1:1 con un peso molecular de alrededor de 320.000 g/mol que proporciona una disolucion a un pH superior a 5,5; Eudragit L100 que contiene acido poli(metacnlico-cometilmetacrilato) 1:1 con un peso molecular entorno a 125.000 g/mol que proporciona una disolucion a un pH superior a 6,0; y Eudragit FS 30 D, que comprende poli(acrilato de metilo-co-metilmetacrilato-co-acido metacnlico) 7:3:1 con un peso molecular de alrededor de 280.000 g/mol que proporciona una disolucion por encima de pH 7,0. Por lo tanto, aplicando cualquiera de los polfmeros de Eudragit en forma pura o como mezclas de los mismos, es posible controlar en que parte del intestino tiene lugar la liberacion.

En una realizacion, una dosis unitaria de la formulacion con recubrimiento enterico de la presente invencion esta comprendida en un unico o en unos pocos comprimidos. Alternativamente, una dosis unitaria de la formulacion con recubrimiento enterico de la presente invencion esta comprendida en multiples (tal como, por ejemplo, 20-60) comprimidos mas pequenos. Dicho comprimido o comprimidos pueden presentarse en una capsula en la que dicha capsula tiene un recubrimiento enterico en lugar de un comprimido o comprimidos individuales.

En una realizacion, la formulacion con recubrimiento enterico de la presente invencion es una formulacion multiparticulada en la que una dosis unitaria de la formulacion con recubrimiento enterico esta comprendida en multiples comprimidos, estando cada comprimido con un recubrimiento enterico. Esto se refiere a menudo como mini-comprimidos con recubrimiento enterico. Esta realizacion tiene la ventaja anadida de ser menos sensible a los danos en el recubrimiento que podnan darse como resultado de la descarga de la dosis.

La formulacion con recubrimiento enterico de la presente invencion se puede preparar aplicando piroglutamato de vortioxetina en un nucleo inerte mediante tecnicas de estratificacion de farmacos, tales como el recubrimiento en polvo, o mediante pulverizacion de una solucion de piroglutamato de vortioxetina y un aglutinante adecuado en un nucleo, por ejemplo, en una maquina de recubrimiento de lecho fluidizado o un mezclador giratorio. Los nucleos resultantes se recubren posteriormente con un recubrimiento enterico adecuado. Estas partfculas se pueden comprimir en un comprimido o se pueden presentar en una capsula, como un polvo o en un sobre.

Los comprimidos con recubrimiento enterico pueden prepararse de varias maneras a disposicion del experto. Los comprimidos pueden prepararse mezclando piroglutamato de vortioxetina con adyuvantes y/o diluyentes habituales y posteriormente comprimiendo la mezcla en una maquina de compresion convencional. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes incluyen PVP, copolfmeros de PVP-VA, celulosa microcristalina, glicolato sodico de almidon, almidon de mafz, manitol, almidon de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, croscarmelosa sodica, y similares. Se puede emplear cualquier otro adyuvante o aditivo empleado generalmente para estos fines, tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc, siempre que sean compatibles con los otros ingredientes. Los comprimidos obtenidos se recubren posteriormente con un recubrimiento enterico adecuado, por ejemplo, pulverizando sobre los comprimidos una disolucion que comprende el material de recubrimiento.

En una realizacion, la invencion proporciona una formulacion enterica que comprende piroglutamato de vortioxetina en un comprimido, el comprimido esta recubierto con poli(acido metacnlico-co-acrilato de etilo) 1:1 con un peso molecular de alrededor de 320.000 g/mol, o poli(acido metacnlico-co-metilmetacrilato) 1:1 con un peso molecular de alrededor de 125.000 g/mol, o poli(acrilato de metilo-co-metilmetacrilato-co-acido metacnlico) 7:3:1 con un peso molecular de alrededor de 280.000 g/mol. En el presente contexto "peso molecular" se destina a indicar "peso masa molar media".

En una realizacion, la invencion proporciona una formulacion enterica que comprende piroglutamato de vortioxetina, manitol, celulosa microcristalina, glicolato sodico de almidon, hidroxipropil celulosa y estearato de magnesio en un comprimido, cuyo comprimido esta recubierto con poli(acido metacnlico-co-etilacrilato) 1:1 con un peso molecular de alrededor de 320.000 g/mol, o poli (acido metacnlico-co-metilmetacrilato) 1:1 con un peso molecular de alrededor de 125.000 g/mol, o poli(acrilato de metilo-co-metimetacrilato-co-acido metacnlico) 7:3:1 con un peso molecular alrededor de 280.000 g/mol.

En una realizacion, la invencion proporciona una formulacion con recubrimiento enterico que comprende piroglutamato de vortioxetina, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica y estearato de magnesio en un comprimido, cuyo comprimido esta recubierto con poli(acido metacnlico-co-etilacrilato) 1:1 con un peso molecular de alrededor de 320.000 g/mol, o poli (acido metacnlico-co-metilmetacrilato) 1:1 con un peso molecular de alrededor de 125.000 g/mol, o poli(acrilato de metilo-co-metilmetacrilato-co-acido metacnlico) 7:3:1 con un peso molecular alrededor 280.000 g/mol. En particular, dicha formulacion comprende 10% de piroglutamato de vortioxetina, 86% p/p de celulosa microcristalina, 3% p/p de croscarmelosa de sodio y 1% p/p de estearato de magnesio antes del recubrimiento. En particular, cada comprimido comprende 1 mg de vortioxetina (como base libre).

La vortioxetina esta aprobada por varias autoridades sanitarias para el tratamiento de la depresion mayor o episodio depresivo mayor. Como se describe en, por ejemplo, las Patentes WO 03/029232 y WO 2007/144005 se espera que el perfil farmacologico de vortioxetina haga tambien al compuesto util en el tratamiento del trastorno de ansiedad general; del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI, de sus siglas en ingles); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion o esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).

Los deficits cognitivos, el deterioro cognitivo o la disfuncion cognitiva incluyen una disminucion en las funciones cognitivas o dominios cognitivos, por ejemplo, memoria funcional, atencion y vigilancia, aprendizaje verbal y memoria, aprendizaje visual y memoria, razonamiento y resolucion de problemas, por ejemplo, funcion ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognicion social. En particular, los deficits cognitivos pueden indicar deficits en la atencion, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad en la comprension, falta de concentracion, deterioro de la resolucion de problemas, mala memoria, dificultades al expresar pensamientos y/o dificultades para integrar pensamientos, sentimientos y comportamientos, o dificultades en la extincion de pensamientos irrelevantes. Los terminos "deficits cognitivos", "deterioro cognitivo" y "disfuncion cognitiva" estan destinados a indicar lo mismo y se utilizan indistintamente.

En una realizacion, la invencion se refiere al uso de piroglutamato de vortioxetina en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, depresion o esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).

En una realizacion, la invencion se refiere a la utilizacion de piroglutamato de vortioxetina y una sal en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, depresion, esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad del (TDAH).

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion, esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina y una sal para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, depresion, esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetna para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC); trastorno de panico; trastorno de estres post traumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion, esquizofrenia (CIAS); y el trastorno del deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), el metodo comprende la administracion de una cantidad de piroglutamato de vortioxetina eficaz terapeuticamente a un paciente que lo necesita.

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres post traumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion, esquizofrenia (CIAS); y el trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), el metodo comprende la administracion una cantidad eficaz terapeuticamente de un gel que comprende pirolutamato de vortioxetina, una sal y agua a un paciente que lo necesita.

En una realizacion, la invencion se refiere a piroglutamato de vortioxetina para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres post traumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion, esquizofrenia (CIAS); y el trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), el metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz terapeuticamente de un gel preparado mezclando una cantidad eficaz terapeuticamente de piroglutamato de vortioxetina, una sal y una disolucion acuosa, tal como el agua, a un paciente que lo necesita.

En una realizacion, el paciente tratado segun el metodo de la presente invencion ha sido diagnosticado con la indicacion por la que dicho paciente recibe tratamiento.

En el presente contexto, "tratamiento" o "tratar" estan destinados a indicar el control y el cuidado de un paciente con el fin de aliviar, detener, detener parcialmente o retrasar el progreso de la manifestacion clmica de la enfermedad, o curar la enfermedad. El paciente a tratar es preferiblemente un mairnfero, en particular un ser humano.

En el presente contexto, "cantidad eficaz terapeuticamente" se destina a indicar en un tratamiento una cantidad de un compuesto que comprende la administracion de dicho compuesto a un paciente que logra el efecto del tratamiento.

El uso de los terminos "un" y "uno" y “el” y "los" y referentes similares en el contexto de la descripcion de la invencion debe interpretarse de modo que cubra tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. Por ejemplo, la frase "el compuesto" se entiende como que se refiere a varios compuestos de la invencion o un aspecto particular descrito, a menos que se indique lo contrario.

La descripcion en la presente memoria de cualquier aspecto o aspecto de la invencion usando terminos tales como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos esta destinado a proporcionar soporte para un aspecto o aspecto similar de la invencion que "consiste en", "consiste esencialmente en", o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que el contexto indique lo contrario o lo contradiga claramente (por ejemplo, una composicion descrita en la presente memoria como que comprende un elemento particular debe ser entendido tambien como la descripcion de una composicion que consiste en ese elemento, a menos que se indique lo contrario o sea claramente contradicho por el contexto).

Ejemplos

Se midieron los difractogramas de polvo de rayos X en un Difractometro PANalytical X'Pert PRO X-Ray utilizando radiacion CuKai. Las muestras se midieron en modo reflexion en el intervalo 20 a 5-40° utilizando un detector X'celerator.

Se obtuvieron los termogramas de calorimetna diferencial de barrido en equipos de TA instruments (DSC-Q2000) calibrados a 5°C/minuto para proporcionar el punto de fusion como valor de inicio.

Se calentaron aproximadamente 2 mg de la muestra a 5°C/minuto en un recipiente cerrado con un agujerito en la tapa y bajo flujo de nitrogeno.

Los termogramas de analisis termo gravimetricos utilizados para la medicion del contenido de disolvente/agua de las muestras secas se realizaron utilizando un TA-lnsstruments TGA-Q500. Se calentaron 1-10 mg de la muestra a 10°C/minuto en un recipiente abierto bajo flujo de nitrogeno.

Los espectros de adsorcion dinamica de vapor se obtuvieron en equipos de SMS Systems (DVS Advantage). El cambio en la masa (en relacion con el estado seco) de una muestra (10-20 mg) se determino en funcion de la humedad relativa (P/Po) a 25°C.

Los experimentos de gelificacion se llevaron a cabo en un vial cilmdrico de 4 ml con un diametro interior de aproximadamente 1 cm.

Ejemplo 1 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 5,5 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en un vial de 4 mL se le anadio una disolucion de bromuro de potasio en agua (0,17 M, 1,0 mL) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante menos de 1 minuto, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 1 hora durante la cual se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial.

Ejemplo 2 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 10,2 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma-a en un vial de 4 mL se le anadio una disolucion de bromuro de potasio en agua (0,23 M, 1,0 mL) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante menos de 1 minuto, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 1 hora durante la cual se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial.

Ejemplo 3 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 6,2 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en un vial de 4 mL se le anadio agua (0,15 mL) y una disolucion de bromuro de sodio en agua (0,307 M, 0,85 mL, 0,26 M total) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante menos de 1 minuto, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 30 minutos durante los cuales se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial.

Ejemplo 4 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 10,7 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en un vial de 4 mL se le anadio agua (0,35 mL) y una disolucion de bromuro de potasio en agua (0,307 M, 0,65 mL, 0,20 M total) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante menos de 1 minuto, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 1 hora durante la cual se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial.

Ejemplo 5 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 0,80 g de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le anadio una disolucion de cloruro de sodio en agua (0,20M, 100 mL) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante 2 minutos, se formo un gel transparente. El matraz se dejo boca abajo durante mas de 30 minutos durante la cual se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del matraz.

Ejemplo 6 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 8,0 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en un vial de 4 mL se le anadio agua (0,15 mL) y una disolucion de cloruro de sodio en agua (0,31 M, 0,85 mL, 0,26 M total) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante 6 minutos, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 1 hora durante la cual se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial. Ejemplo 7 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 11,2 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en un vial de 4 mL se le anadio agua (0,20 mL) y una disolucion de cloruro de sodio en agua (0,31 M, 0,80 mL, 0,25 M total) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante 5 minutos, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 30 minutos durante los cuales se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial.

Ejemplo 8 - Gel de (L)-piroglutamato de vortioxetina

A 7,6 mg de (L)-piroglutamato de vortioxetina en un vial de 4 mL se le anadio una disolucion de bromuro de sodio en agua (0,18 M, 1,0 mL) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante menos de 1 minuto, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 30 minutos durante los cuales se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial.

Ejemplo 9 - Gel de (DL)-piroglutamato de vortioxetina

A 14 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en un vial de 4 mL se le anadio cloruro de sodio (26 mg) y agua (2,0 mL) y la mezcla resultante se agito durante 5 segundos. Despues de reposar durante menos de 1 minuto, se formo un gel transparente. El vial se dejo boca abajo durante mas de 10 minutos durante los cuales se mantuvieron las propiedades del gel y el gel permanecio en la parte superior (fondo) del vial.

Ejemplo 10 - Preparacion de (L)-piroglutamato de vortioxetina

Se disolvio vortioxetina (2,98 g) en 2-propanol (15 ml) a 60°C. A esta mezcla de reaccion agitada se anadio gota a gota una disolucion caliente (60°C) de acido L-piroglutamico (1,29 g) en 2-propanol (15 mL). La reaccion se enfrio a temperature ambiente durante un penodo de 2 horas y despues se enfrio a 0-5°C durante 1,5 horas antes de la filtracion. El (L)-piroglutamato de vortioxetina se aislo por filtracion. La torta filtrante se lavo con 2-propanol (2 x 5 mL) y se seco a vado durante la noche para obtener 4,09 g (rendimiento del 96%).

1H NMR (DMSO-da): 7,65 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,10 (bs, 8H), 2,32 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (mp, 1H), 2,08 (mp, 2H), 1,95 (mp, 1H).

Ejemplo 11 - Caracterizacion (L)-piroglutamato de vortioxetina

El analisis elemental del producto obtenido en el Ejemplo 10 dio los siguientes resultados: 63,5 %C, 6,95 %H, 9,44 %N, Karl Fisher (KF): 1,6 % de agua (Teona corregida para 1,6 % de agua: 63,58 %C, 6,91 %H, 9,67 %N).

El espectro de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 10 se muestra en la Figura 1. El espectro muestra que el producto esta esencialmente en forma cristalina. El (L)-piroglutamato de vortioxetina tiene reflexiones caractensticas de XRPD en 10,72, 12,14, 16,22 y 18,59 (°20); tal como 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 y 18,59 (°20), tal como 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 y 18,59 (°20). Todos los valores son ±0,1 °20.

El termograma TGA del producto obtenido en el Ejemplo 10 se muestra en la Figura 2. Una perdida inicial de agua esta seguida por una pequena perdida de peso que es probablemente del disolvente atrapado en los cristales liberados durante la fusion.

El termograma de DSC del producto obtenido en el Ejemplo 10 se muestra en la Figura 3. Despues de una perdida inicial de agua, hay un pico de fusion agudo a 138,9°C (valor de inicio).

El espectro DVS del producto obtenido en el Ejemplo 10 se muestra en la Figura 4. La muestra conterna un 4% de agua cuando se inicio la medicion. Ademas el 2,7% se absorbe gradualmente a medida que la humedad aumenta hasta un 95 % de humedad relativa (HR). Toda el agua se libera gradualmente a medida que la humedad se reduce al 0 % de HR. Cabe senalar que la muestra parece haber absorbido agua entre la determinacion del contenido de agua KF y la medicion del DVS.

A 500 mg de (L)-piroglutamato de vortioxetina se anadieron 900 pl de agua a 21°C. La solucion viscosa que conterna precipitacion debil se centrifugo, se filtro y se determino la concentracion del sobrenadante mediante HPLC despues de la dilucion.

Metodo HPLC:

Columna:................................................. X-Puente C18, 150* 4,6 mm ID, 3,5 pm o equivalente Fase movil:............................................... 25 mM de tampon fosfato pH 6,0 / MeOH (35/65) Temperatura de la columna:.................... 45° C

Detector:.................................................. UV a 225 nm Flujo:......................................................... 1 ml/min

Volumen de inyeccion:............................. 10 pI

Tiempo de analisis:................................. 15 minutos

Los resultados mostraron que (L)-piroglutamato de vortioxetina tiene una solubilidad de 225 mg/ml.

Ejemplo 12 - Preparacion de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH

En un reactor se mezclaron sal HBr de vortioxetina (750 g), acido (DL)-piroglutamico (250 g) y metil tetrahidrofurano (10 L). A esta mezcla se le agrego una disolucion de hidroxido de sodio (1 M, 3,4 L) y la mezcla se calento despues a aproximadamente 40°C. Una vez que se formo una solucion clara, la agitacion se detuvo y se dejo permanecer la reaccion para permitir a las fases separarse. La fase organica se conservo y la fase acuosa se descarto. La fase organica se lavo con agua (3 L) y se siguio con una disolucion de hidroxido de sodio (1 M, 2 L) y se agito durante 30 minutos, despues de lo cual se detuvo la agitacion y se dejo permanecer la reaccion para permitir que las fases se separaran. La fase organica se conservo y la fase acuosa se descarto. A la fase organica se anadio acido (DL)-piroglutamico (0,250 kg) y despues se redujo en volumen por destilacion (se eliminaron aproximadamente 5,3 L por destilacion). La mezcla se dejo enfriar y el producto se aislo por filtracion. La torta filtrante se lavo con metil tetrahidrofurano frio (2,5 L) y se seco a presion reducida a 40°C para dar la sal MH de (DL)-piroglutamato de vortioxetina deseada (705 g). La adicion inicial de acido (DL)-piroglutamico fue un error. Este error no tiene impacto en el resultado de la smtesis.

Ejemplo 13 - Caracterizacion de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH

El analisis elemental del producto obtenido en el Ejemplo 12 dio los siguientes resultados: 61,94 %C, 6,99 %H, 9,40 %N (teona para un monohidrato: 62,00 %C, 7,01 %H, 9,43 %N).

El espectro de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 12 se muestra en la Figura 5. El espectro muestra que el producto esta esencialmente en forma cristalina. El (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH tiene reflexiones caractensticas de XRPD en 6,16, 9,25, 17,68 y 18,12 (°20), tal como en 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 y 18,12 (°20), tal como en 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 y 18,12 (°20). Todos los valores son ±0,1 °20.

El termograma de DSC del producto obtenido en el Ejemplo 12 se muestra en la Figura 6. Despues de la desolvatacion (primer pico amplio en ~95°C) se formo la forma alfa, que luego se funde.

La perdida de peso en dos etapas correspondiente a la desolvatacion tambien se puede identificar en el termograma TGA del producto obtenido en el ejemplo 12 que se muestra en la Figura 7.

El espectro DVS del producto obtenido en el ejemplo 12 se muestra en la Figura 8. El (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH no es higroscopico hasta una humedad relativa del 80% a 25°C. A una humedad relativa del 90% se absorbe un poco de agua y al 95% de humedad relativa es higroscopico. El equilibrio no se alcanza, por lo tanto, hasta que se absorbe mas del 10% y una muestra almacenada al 95% de humedad relativa durante un penodo prolongado de tiempo se convierte en lfquido.

Se disolvieron 200 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina MH en 200 pl de agua a temperatura ambiente. Debido a los cambios en el volumen inducido, la concentracion se calculo para 278 mg/ml. A partir de esto se determino una solubilidad de al menos 278 mg/ml.

Ejemplo 14 - Preparacion de (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a

En un reactor se mezclaron sal HBr de vortioxetina (750 g) y metil tetrahidrofurano (10 L). A esta mezcla se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio (1 M, 3,4 L) y la mezcla se calento despues a aproximadamente 40°C. Una vez que se formo una disolucion clara, se detuvo la agitacion y la reaccion se dejo reposar para permitir que las fases se separaran. La fase organica se conservo y se descarto la fase acuosa. La fase organica se lavo con agua (3 L) y se anadio acido (DL)-piroglutamico (0,250 kg) a la fase organica y despues se redujo en volumen por destilacion (se eliminaron aproximadamente 7 L por destilacion). Se anadio metil tetrahidrofurano adicional (2 L) y se destilo un poco mas hasta que la mezcla de reaccion estuvo a aproximadamente 77°C. La mezcla se enfrio despues hasta aproximadamente 10°C y el producto se aislo por filtracion. La torta filtrante se lavo con metil tetrahidrofurano fno (2 L) y se seco a presion reducida para proporcionar la sal deseada del (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a (807 g).

Ejemplo 15 - Caracterizacion de (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a

El analisis elemental del producto obtenido en el Ejemplo 14 dio los siguientes resultados: 64,52 %C, 6,83 %H, 9,73 %N (Teona: 64,61% C, 6,84% H, 9,83% N).

El espectro XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 14 se muestra en la Figura 9. El espectro muestra que el (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a esta esencialmente en una forma cristalina. El (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a tiene reflexiones caractensticas de XRPD en 14,27, 15,75, 17,06 y 18,59 (°20), tal como a 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 y 18,59 (°20), tal como a 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 y 18,59 (°20). Todos los valores son ± 0,1 °20.

El termograma DSC del producto obtenido en el Ejemplo 14 se muestra en la Figura 10. El (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a tiene un punto de fusion de 178,2°C (valor de inicio).

El termograma TGA del producto obtenido en el Ejemplo 14 se muestra en la Figura 11. Como se evidencia por los datos el (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a no tiene perdida de peso antes del punto de fusion.

El espectro DVS del producto obtenido en el ejemplo 14 se muestra en la Figura 12. El espectro muestra que el (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a no es higroscopico. Se absorbio menos del 0,3% hasta el 95% de humedad relativa.

Se disolvieron 200 mg de (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a en 200 pl de agua a temperatura ambiente. Debido a los cambios en el volumen inducido, se calculo la concentracion a 278 mg/ml. A partir de esto se determino una solubilidad de al menos 278 mg/ml.

Ejemplo 16 - Preparacion de (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a

En un reactor se agitaron sal HBr de vortioxetina, (750 g), metil tetrahidrofurano (10,5 L) y agua (3 L). A esta mezcla se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio (27,7%, 3,8 L) y la mezcla se calento hasta aproximadamente 70°C. Una vez que se formo una disolucion clara, se detuvo la agitacion y la reaccion se dejo reposar para permitir que las fases se separaran. La fase organica se conservo y la fase acuosa se descarto. A la fase organica se anadio acido DL-piroglutamico (0,263 kg) que despues se redujo en volumen por destilacion (se eliminaron aprox. 8 L por destilacion). La mezcla se enfrio despues hasta aproximadamente 10°C y el producto se aislo mediante filtracion. La torta filtrante se lavo con metil tetrahidrofurano fno (2 L) y se seco a presion reducida para proporcionar la sal deseada del (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a (803 g). La forma cristalina se confirmo mediante XRPD. Ejemplo 17 - Estudio clmico con vortioxetina HBr en una formulacion con recubrimiento enterico

Se prepararon tres formulaciones de recubrimiento enterico diferentes con nucleos identicos como se muestra a continuacion

La vortioxetina HBr (distribucion del tamano de partfcula X10 1,9 pm; X509,3 pm; X9049 pm; X99150 pm, todas volumen medio de diametro) se mezclo con manitol, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa en un lecho fluido y se anadio agua de granulacion, y la mezcla se dejo granular despues de que los granulos se secaran y tamizaran. Los granulos se mezclaron con celulosa microcristalina y glicolato sodico de almidon (tipo A) en una licuadora junto con el estearato de magnesio. Los granulos resultantes se prensaron en nucleos de comprimidos utilizando punzones de 3 mm.

Los nucleos de los comprimidos se recubrieron posteriormente con una subcubierta de Opadry Pink (3,5 % p/p) y tres recubrimientos entericos diferentes para lograr la liberacion a un pH superior a 5,5, pH superior a 6,0 y pH superior a 7,0. Las suspensiones de recubrimiento se indican a continuacion. Se aplicaron Eudragit L 30 D-55, Eudragit L100 y Eudragit FS 30 D correspondientes a 15,3 mg/cm2, 18 mg/cm2 y 11 mg/cm2, respectivamente. La capa secundaria se aplica para hacer que el mini-comprimido sea mas esferico para lograr un recubrimiento mas homogeneo con el polfmero enterico. El Opadry Pink es un recubrimiento coloreado que comprende hipromelosa tipo 2910, dioxido de titanio, polietilenglicol 400 y oxido de hierro rojo. Las composiciones de Eudragit L 30 D-55, Eudragit L100 y Eudragit FS 30 D se discuten anteriormente. El PlasAcryl T20 es un plastificante disponible comercialmente que comprende monoestearato de glicerol, trietilcitrato y polisorbato 80.

Las capsulas que contienen mini-comprimidos como los que se prepararon anteriormente (20 mg de base libre de vortioxetina) se ensayaron junto con 20 mg de un comprimido IR (comercial, encapsulado) en un unico centro, en un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 4 vfas, de dosis unica en mujeres sanas. Cada dosificacion se separo al menos durante un penodo de lavado de 21 dfas. Despues de la dosificacion se extrajeron muestras de sangre en puntos pre-determinados de hasta 72 horas para el analisis de los niveles plasmaticos de vortioxetina.

El comprimido comercial de 20 mg comprende manitol, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, glicolato sodico de almidon, estearato de magnesio y una pelfcula de recubrimiento que consiste en hipromelosa, dioxido de titanio, polietilenglicol 400 y colorante.

La siguiente tabla muestra los datos farmacocineticos medios para cada uno de los cuatro grupos, y los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo se muestran en la Figura 17.

Los datos estad^sticos relevantes se muestran a continuacion.

IC: intervalo de confianza.

La bioequivalencia requiere normalmente tener la proporcion de entre 0,8 y 1,15.

Ejemplo 18 - Tasa de disolucion intrmseca para sales de vortioxetina

La tasa de disolucion intrmseca (IDR, de sus siglas en ingles) se expresa como los mg de vortioxetina disueltos por cm2 de superficie por min. La tasa de disolucion intrmseca se mide utilizando el "metodo de disco giratorio" (Instrumento perfilador pDISS de Pion Instruments).

Para definir la superficie desde la que se disuelve el compuesto de ensayo, se fabrican discos miniaturizados del compuesto de ensayo puro compactado (10 mg). El disco que contiene el compuesto de ensayo se inserta en una taza de teflon que contiene un iman incrustado. La taza se inserta en un vial que contiene 20 ml de medio de disolucion (37°C/ 200 RPM). El compuesto de ensayo disuelto se mide mediante un sistema de deteccion de fibra optica (200 - 400 nm). La concentracion se determina por comparacion con una disolucion estandar,y la cantidad calculada del compuesto de ensayo liberado (como base libre) por area de superficie se representa en una grafica en funcion del tiempo. La pendiente proporciona la tasa de disolucion intrmseca. Las mediciones se realizan por duplicado. El medio de disolucion fue Tris 50 mM a pH 6,8. La vortioxetina HBr en forma p se define en la patente WO 2007/144005 (vease, por ejemplo, el ejemplo 4c y 4d).

Ejemplo 19 - Estudio preclmico en perros con sales de vortioxetina en formulaciones con recubrimiento enterico Se compararon dos formulaciones diferentes de vortioxetina con recubrimiento enterico con el comprimido IR comercial y una disolucion de vortioxetina. La primera formulacion con recubrimiento enterico comprendfa vortioxetina HBr, liberada a un pH superior a 5,5 y que se preparo como se indica en el Ejemplo 17. La segunda formulacion con recubrimiento enterico comprendfa (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a con una composicion de nucleo como se indica a continuacion.

Los nucleos de los comprimidos se prepararon por compresion directa. Se preparo una pre-mezcla mezclando piroglutamato de vortioxetina con celulosa microcristalina en una proporcion de 1:1. El resto de la celulosa microcristalina y la croscarmelosa de sodio se agrego en un mezclador. Finalmente, se anadio el estearato de magnesio. Los nucleos de los comprimidos se prensaron utilizando punzones de 3 mm.

Los comprimidos del nucleo se recubrieron con una sub-capa de Opadry Pink (20% p/p) antes de recubrirlos con Eudragit L30 D-55 para lograr un pH de liberacion superior a 5,5. A continuacion se indican suspensiones de recubrimiento.

El protocolo utilizado para los estudios in vivo en perros se aprobo por el comite etico institucional en conformidad con la legislacion danesa que regula los experimentos con animales y en cumplimiento con la directiva de la UE 2010/63/UE, y las directrices de los NIH sobre bienestar animal. Se emplearon perros beagle macho para el diseno de un estudio cruzado no aleatorio, con una media de peso de 9,23-11,2 kg. Los animales se alimentaron dos veces al dfa con aproximadamente 240 gramos de Dieta de perro certificada diariamente (Beijing Vital Keao Feed Co., Ltd. Beijing, P. R. China) y se les mantuvo en habitaciones con control y monitoreo de la humedad relativa (40% a 70% HR) y de la temperatura de 18°C a 26°C con de 10 a 20 cambios de aire/hora. La habitacion estaba en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas excepto cuando las actividades de estudio requenan interrupciones.

Antes de la administracion de las formulaciones, los animales se alimentaron por la tarde (3:30 a 4:00 pm) antes del dfa de la dosificacion y la comida sobrante se retiro por la manana. Se les denego la comida hasta 10 horas despues de la dosificacion. Los animales teman libre acceso al agua potable a lo largo de todo el estudio. 30 minutos antes de la administracion de la formulacion oral a los animales se les inyecto por via intramuscular una disolucion salina con 6 |jg/kg de pentagastrina. A

los animales se les administro por via oral 20 mg de vortioxetina bien con uno de los tres comprimidos o bien con una disolucion oral que contiene 1 mg/mL de vortioxetina solubilizada en 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina al 5%. Inmediatamente despues de la administracion de la capsula/comprimido, se administro agua por la boca de los animales a un volumen de dosis de aproximadamente 10 mL/animal para ayudar a tragar la capsula.

Se recogieron muestras de sangre despues de la administracion oral de vortioxetina en la dosis previa, a los 5, 15 y 30 minutos, asf como despues de 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas para el analisis de los niveles plasmaticos de vortioxetina. Los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo se muestran en la Figura 14, y la siguiente tabla proporciona los datos farmacocineticos medios.

Los datos estad^sticos relevantes se muestran en la tabla a continuacion.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Piroglutamato de vortioxetina.

2. El compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado de (L)-piroglutamato de vortioxetina, (D)-piroglutamato de vortioxetina y (DL)-piroglutamato de vortioxetina.

3. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es (L)-piroglutamato de vortioxetina o

(D)-piroglutamato de vortioxetina en forma cristalina con reflexiones de XRPD a 10,72, 12,14, 16,22 y 18,59 (°20) (±0,1 °20).

4. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es (DL)-piroglutamato de vortioxetina monohidrato en forma cristalina con reflexiones de XRPD en 6,16, 9,25, 17,68 y 18,12 (°20) (±0,1 °20).

5. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es (DL)-piroglutamato de vortioxetina en forma a en forma cristalina con reflexiones de XRPD a 14,27, 15,75, 17,06 y 18,59 (°20) (±0,1 °20).

6. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso en terapia.

7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con al menos un vetuculo o diluyente aceptable farmaceuticamente.

8. Una composicion farmaceutica gelificable que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y una sal.

9. Un gel que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal y agua.

10. Una composicion farmaceutica solida para administracion oral que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un recubrimiento enterico.

11. Un metodo para preparar un gel, comprendiendo dicho metodo mezclar un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal y una disolucion acuosa.

12. El uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion o esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).

13. El uso de un compuesto segun la reivindicacion 12 y una sal en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion o esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).

14. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso en un metodo para el tratamiento de un enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion o esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).

15. Un compuesto segun la reivindicacion 14 junto con una sal para el uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del trastorno depresivo mayor; episodio depresivo mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico; trastorno de estres postraumatico; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo leve (MCI); deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, depresion o esquizofrenia (CIAS); y el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).