TW201706255A - 焦谷氨酸沃替西汀 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了沃替西汀焦谷氨酸鹽以及包含所述鹽之醫藥組成物。

Description

焦谷氨酸沃替西汀
本發明涉及焦谷氨酸沃替西汀(vortioxetine pyroglutamate)及其在醫藥組成物中之用途。
包括WO 03/029232和WO 2007/144005在內的國際專利申請揭露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌及其藥學上可接受的鹽。WHO曾經公佈沃替西汀係1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌的推薦的國際非專有名稱(INN)。沃替西汀從前在文獻中被稱為Lu AA21004。在2013年9月和12月，FDA和EMA分別批准沃替西汀在商品名BrintellixTM下用於治療重性憂鬱症/重性抑鬱發作。令人特別感興趣的是，沃替西汀在患有復發性重性憂鬱症的老年人中也已經顯示出效果[Int.Clin.Psychopharm.(《國際臨床精神藥理學》)，27，215-227，2012]。
沃替西汀係5-HT3、5-HT7和5-HT1D受體的拮抗劑，係5-HT1A受體的激動劑和5-HT1B受體的部分激動劑並且係血清素轉運體抑制劑。另外，已經證明沃替西汀在腦的特定區域中增強神經遞質血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙醯膽鹼以及組胺的水平。所有該等活性被認為係臨床相關的並且可能涉及該化合物的作用機制[J.Med.Chem.(《藥物化學雜誌》)，54，3206-3221，2011；Eur.Neuropshycopharmacol.(《歐洲神經精神藥理學》)， 18(增刊4)，S321，2008；《歐洲神經精神藥理學》，21(增刊4)，S407-408，2011；Int.J.Psychiatry Clin Pract.(《精神病學與臨床實踐國際雜誌》)5，47，2012]。藥理學特性使人們有理由相信沃替西汀可能具有促認知效果。這種觀點似乎得到以下臨床證據的支持，即已經顯示沃替西汀獨立於其抗抑鬱效果對認知具有直接的有益作用[Int.Clin.Psychopharm.(《國際臨床精神藥理學》)，27，215-227，2012；Int J neurophychopharm(《國際神經精神藥理學雜誌》)17，1557-1567，2014；Neuropsychopharmacol(《神經精神藥理學》)，40，2025-2037，2015]。
沃替西汀作為薄膜包衣速釋(IR)片劑以及作為口服滴劑溶液在市場上是可獲得的，所述片劑含有作為HBr鹽的5、10、15和20mg沃替西汀，所述滴劑溶液包含作為DL乳酸鹽的20mg/ml沃替西汀。
非常確定的是，吞嚥片劑和膠囊劑對於相當數量的患者而言可能會有問題，並且這可能最終導致缺乏順應性以及隨之發生的增加的治療應答不足或復發風險。研究表明三分之一的女性和六分之一的男性報告吞嚥片劑有問題。值得注意的是，片劑吞嚥困難似乎在老年人群和兒童之中更廣泛[Pharm World Sci(《世界藥學與科學》)，23，185-188，2001]。已應用不同技術來克服吞嚥片劑和膠囊劑的問題。例如，可以使用口服給藥的替代方案，如腸胃外、經皮、經鼻、經頰、舌下或直腸給藥。可替代地，可以應用易於吞嚥的口服給予形式，例如口服溶液、口服分散片、撒在食物上的粉劑或顆粒劑或口服凝膠。
用於口服給藥的凝膠組成物係片劑和膠囊劑的有吸引力的替代物，因為它們將口服給藥的容易性和簡單性與有很少或沒有吞嚥阻力 組合。由於藥物產品在液體或半固體(例如凝膠形式)組成物中的固有穩定性下降，通常將凝膠組成物提供為乾粉劑，該等乾粉劑在使用之前立即與液體(典型地是水或唾液)混合以形成凝膠。US 6,709,678揭露了包含與能水合聚合物(例如海藻酸鹽或羧甲基纖維素)組合的活性成分的醫藥組成物，其在與唾液接觸後在口中形成凝膠。WO 01/76610揭露了包含維生素D和澱粉衍生物的組成物，其在與水混合後形成布丁樣膠化懸浮液。WO 2005/107713揭露了包含活性成分連同結冷膠的組成物，其在添加水後膨脹或膠化成具有類似軟布丁的質地。這樣的給予形式已經在商品名ParvuletTM下開發用於商業用途。ParvuletTM作為預裝有活性成分和成膠聚合物並被包在箔中的匙劑出現。使用者將匙劑打開並且添加水以形成凝膠。藉由使用成膠聚合物來達到膠化或膨脹係該等技術的共同特徵。在任何醫藥組成物中應用另外的賦形劑總是有問題的，因為這增加了活性成分與賦形劑之間的或賦形劑之間的缺乏相容性的風險。
本發明的一個目標在於提供在無需成膠聚合物的情況下可以作為口服凝膠給予的沃替西汀鹽。
WO 2011/023194和WO 2011/136376揭露了包含沃替西汀之腸溶包衣(EC)配製物。本發明的一個目標在於提供具有優越藥物動力學特性的腸溶包衣配製物。
諸位發明人已經出人意料地發現，處於其不同形式的沃替西汀的特定酸加成鹽(即焦谷氨酸沃替西汀)在水溶液中在鹽的存在下形成凝膠。因此，在一個實施方式中，本發明涉及焦谷氨酸沃替西汀。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在治療中使用的焦谷氨酸沃替西汀。
在一個實施方式中，本發明涉及包含焦谷氨酸沃替西汀之醫藥組成物。
在一個實施方式中，本發明涉及包含焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水的凝膠組成物。
在一個實施方式中，本發明涉及用於製備凝膠之方法，所述方法包括混合焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水溶液的步驟。
在一個實施方式中，本發明涉及焦谷氨酸沃替西汀在製造用於治療CNS疾病的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在治療CNS疾病之方法中使用的焦谷氨酸沃替西汀。
在一個實施方式中，本發明涉及用於治療CNS疾病之方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的焦谷氨酸沃替西汀。
在一個實施方式中，本發明涉及用於治療CNS疾病之方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的本發明之凝膠組成物。
圖1：沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽之X射線粉末衍射(XRPD)譜。
圖2：沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽之熱重分析(TGA)熱譜圖。
圖3：沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽之微差掃描熱量法(DCS)。
圖4：沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽之動態蒸汽吸附(DVS)譜。 (──)：相對於乾燥狀態的質量變化(%)。(---)目標相對濕度(%)。
圖5：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH之X射線粉末衍射譜。
圖6：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH之微差掃描熱量法。
圖7：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH之熱重分析熱譜圖。
圖8：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH之動態蒸汽吸附譜。(──)：相對於乾燥狀態的質量變化(%)。(---)目標相對濕度(%)。
圖9：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式之X射線粉末衍射譜。
圖10：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式之微差掃描熱量法。
圖11：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式之熱重分析熱譜圖。
圖12：沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式之動態蒸汽吸附譜。(──)：相對於乾燥狀態的質量變化(%)。(---)：目標相對濕度(%)。
圖13：沃替西汀在人類中的血漿濃度-時間曲線。X-軸係給藥後時間(以小時計)。Y-軸係血漿濃度(以ng/ml計)。˙IR(20mg)；△pH 5.5(20mg)；■pH 6.0(20mg)；□pH 7.0(20mg)
圖14：沃替西汀在狗中的血漿濃度曲線。X-軸係給藥後時間(以小時計)。Y-軸係血漿濃度(以ng/ml計)。˙20mg溶液；◇20mg EC HBr；□20mg IR HBr；▲20mg EC焦谷氨酸鹽。
本發明涉及沃替西汀的焦谷氨酸鹽。沃替西汀係可商購的或 者可以如揭露於例如WO 03/029232、WO 2007/144005或WO 2014/128207中的合成。下面描繪了沃替西汀的分子結構。
本發明的焦谷氨酸鹽可以在沃替西汀游離鹼與焦谷氨酸之間的反應以及隨後的沈澱中獲得，如實例中所示的。
當谷氨酸的胺基基團與側鏈羧酸環化形成內醯胺時形成焦谷氨酸(其又稱5-羥脯氨酸和氧脯氨酸)，如下圖所示的
如由*所指示的，焦谷氨酸鹽包含不對稱碳原子並且因此焦谷氨酸鹽以三種形式存在，即DL(外消旋形式)以及D和L(兩種鏡像異構)形式。沃替西汀焦谷氨酸鹽的物理特性原則上可以取決於反離子係處於外消旋形式還是任一鏡像異構形式的焦谷氨酸鹽。然而，如實例所示的，DL-焦谷氨酸和L-焦谷氨酸沃替西汀鹽兩者均可以形成本發明之凝膠組成物。由於沃替西汀自身不包含不對稱碳原子並且因此不會以其鏡像異構形式存在，沃替西汀L-焦谷氨酸鹽和沃替西汀D-焦谷氨酸鹽具有相同的物理特性，包括諸位發明人所觀察的膠化特性。因此，本發明提供了如在此所述的焦谷氨酸沃替西汀及其用途，其中焦谷氨酸鹽係DL-焦谷氨酸鹽、D-焦谷氨酸鹽或L-焦谷氨酸鹽或其任何混合物。
DL-焦谷氨酸和L-焦谷氨酸兩者與沃替西汀均形成1：1鹽。如藉由示於實例中的XRPD反射所證明的，該等鹽係結晶的並且水合形式和無水形式兩者均存在。然而，因為焦谷氨酸沃替西汀先於凝膠形成溶解或作為凝膠形成的一部分，焦谷氨酸沃替西汀的成凝膠特性不可能依賴於焦谷氨酸沃替西汀的特定結晶形式。
在一個實施方式中，本發明涉及在10.72、12.14、16.22和18.59(°2θ)；例如10.72、12.14、16.05、16.22、17.53、17.70、18.45和18.59(°2θ)，例如7.02、10.72、12.14、14.45、14.61、15.56、16.05、16.22、17.53、17.70、18.45和18.59(°2θ)處具有XRPD反射的沃替西汀D-焦谷氨酸鹽或L-焦谷氨酸鹽。所有值都是±0.1°2θ。在一個實施方式中，本發明涉及具有如圖1所示的XRPD反射的沃替西汀D-焦谷氨酸鹽或L-焦谷氨酸鹽。
在一個實施方式中，本發明涉及在6.16、9.25、17.68和18.12(°2θ)處，例如在6.16、9.25、14.61、15.02、15.88、16.33、17.68和18.12(°2θ)處，例如在6.16、9.25、9.38、12.10、14.03、14.61、15.02、15.88、16.33、16.91、17.68和18.12(°2θ)處具有XRPD反射的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH(即一水合物)。所有值都是±0.1°2θ。在一個實施方式中，本發明涉及具有如圖5所示的XRPD反射的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH。
在一個實施方式中，本發明涉及在14.27、15.75、17.06和18.59(°2θ)處，例如在7.42、10.78、13.58、14.27、14.60、15.75、17.06和18.59(°2θ)處，例如在7.42、10.78、13.58、13.99、14.27、14.60、15.75、15.90、16.89、17.06、17.87和18.59(°2θ)處具有XRPD反射的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式。所有值都是±0.1°2θ。在一個實施方式中，本發明涉 及具有如圖9所示的XRPD反射的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式。
如實例所示的，焦谷氨酸沃替西汀的水溶解度顯著高於任何已知沃替西汀鹽的水溶解度。沃替西汀DL-焦谷氨酸鹽MH和沃替西汀DL-焦谷氨酸鹽α-形式的溶解度係至少278mg/ml，並且沃替西汀D-焦谷氨酸鹽或沃替西汀L-焦谷氨酸鹽的溶解度係225mg/ml。該等溶解度值係在大約20℃下在水中確定的。如下表所描繪的，將其與已知沃替西汀鹽的溶解度數據進行比較
顯而易見的是焦谷氨酸沃替西汀具有空前的溶解度，其可溶性係第二種最具可溶性的鹽(甲磺酸鹽)的約5倍並且是市售鹽(HBr和Dl-乳酸鹽)的可溶性的約200倍和約25倍。如果將沃替西汀以較高的濃度在例如液體配製物(如輸注濃縮物和口服滴劑)中給予或銷售，這種高溶解度係有益的。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在治療中使用的焦谷氨酸沃替西汀。
在一個實施方式中，本發明涉及包含焦谷氨酸沃替西汀的醫藥組成物。可以藉由本領域的常規方法製備本發明的藥物配製物。可以藉由混合活性成分與普通載體和/或稀釋劑並且隨後在常規壓片機中壓緊混合物來製備片劑。載體或稀釋劑的實例包括：無水磷酸氫鈣、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、甘露醇、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及類似物。可以使用通常用於此類目的的任何其他載體或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與活性成分相容。
可以藉由將活性成分和可能的添加劑溶解在注射用溶劑(較佳的是無菌水)的一部分中，將溶液調節至希望的體積，將溶液滅菌並且將它填入適合的安瓿或小瓶中來製備注射用溶液。可以添加本領域常規使用的任何適合的添加劑，例如張度劑、防腐劑、抗氧化劑等。
可以藉由任何適合的途徑給予本發明的醫藥組成物，例如口服給予的形式片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑等，或腸胃外給予的形式注射用溶液。用於製備此類組成物，可以使用本領域熟知的方法，並且可以使 用藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或本領域通常使用的其他添加劑。
便利地，以單位劑型給予焦谷氨酸沃替西汀，所述單位劑型含有量為約1至50mg的所述化合物(作為游離鹼)。每日總劑量通常處於約1-20mg，例如約1至10mg、約5-10mg、約10-20mg或約10-15mg的本發明化合物範圍內。特別提及的每日劑量係5、10、15或20mg。
沃替西汀焦谷氨酸鹽的極端溶解度使得該等鹽有用於製備針對例如輸注濃縮物和口服滴劑之液體配製物。口服滴劑係旨在用於容易地口服給藥的高度濃縮的液體配製物。當給予口服滴劑時，患者或陪護者量出預定體積的口服滴劑，將該體積與一杯可飲用液體(水、飲料等)混合，並且患者飲用該液體。這種給藥形式對於例如吞嚥片劑或膠囊劑有困難的老年患者而言可以是有益的。
藉由希望收集的滴數(即體積)和希望給予的沃替西汀的量確定口服滴劑配製物中的沃替西汀濃度。人們普遍認為，量出5-20滴左右係一方面的安全性/療效與另一方面的便利性之間的最佳折衷。如果焦谷氨酸沃替西汀的濃度太高，即如果僅僅量出少數幾滴，則可能危害治療的安全性或療效。就少數幾滴而言，比希望的多或少一滴或兩滴將顯著增加提供的劑量的不確定性。另一方面，如果沃替西汀的濃度太低，則有待量出的滴數較高，這對於患者或陪護者而言是不方便的。
除焦谷氨酸沃替西汀之外，本發明的口服滴劑配製物還可以包括藥學上可接受的溶劑、表面張力調節劑、粘度調節劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、掩味劑、調味劑等。
溶劑的實例包括水以及與水或增溶劑可混溶並且適於口服 目的的其他溶劑。適合的溶劑的實例係乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、山梨醇以及苯甲醇。可以藉由添加藥學上可接受的共溶劑、環糊精或其衍生物的溶液來進一步增強活性成分的水溶解度。
可以包括表面張力調節劑，以針對濃縮口服配製物調節滴數。表面張力調節劑的實例係乙醇，其降低表面張力並且增加滴數。
可以包括粘度調節劑，以針對濃縮口服配製物調節滴速。有待從配備有液滴集料器的容器中以不連續滴量出的配製物的滴速較佳的是應該不超過每秒2滴。粘度調節劑的實例包括乙醇、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇以及甘油。
可以添加可能會重複使用的防腐劑，以防止微生物(例如細菌、酵母和真菌)在液體配製物中的生長。適合的防腐劑在希望的pH範圍內應該是物理化學穩定的且有效的。防腐劑的實例包括乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯以及苯甲醇。
藥品在溶解形式時典型地比在固體形式時對化學降解更敏感；因此在液體配製物中包括抗氧化劑可能是必要的。抗氧化劑的實例包括沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、亞硫酸鈉、檸檬酸以及EDTA。
在一些配製物中可以使用著色劑，以便為產品引入均勻的外觀。一些活性成分還可能對光非常敏感並且可以證明向滴劑配製物中添加著色劑係必要的，以防止它們受光影響並且用於穩定化的目的。適合的著色劑包括例如酒石黃和日落黃。
甜味劑可以掩蔽與一些配製物相關的使人不愉快的味道或用於實現希望的味道。甜味劑的實例係葡萄糖、山梨醇、甘油、乙醯磺胺酸鉀以及新橙皮苷二氫查爾酮。可以藉由添加一種或多種食用香料來進一步優化味道。適合的食用香料係水果香精(例如櫻桃、覆盆子、紅醋栗、檸檬或草莓香精)或其他香精(例如甘草、八角、薄荷、焦糖等)。
本發明之口服滴劑配製物可以包括7.2%焦谷氨酸沃替西汀(約5%游離鹼)
0.08%對羥基苯甲酸甲酯
0.2%對羥基苯甲酸丙酯
水適量補足至100%。
在一個實施方式中，本發明涉及包含焦谷氨酸沃替西汀和鹽的可膠化醫藥組成物。在本發明上下文中，“可膠化”指示當添加水溶液(例如水)後組成物形成凝膠。這種乾燥組成物易於儲存和運輸並且因此作為可銷售產品係有用的。在一個實施方式中，所述醫藥組成物包括焦谷氨酸沃替西汀和鹽，其中焦谷氨酸沃替西汀：鹽的莫耳比在1：0.1至1：100，例如1：0.5至1：50，例如1：1至1：20之間。本發明之可膠化醫藥組成物不需要成膠聚合物來形成凝膠。在一個實施方式中，本發明之可膠化醫藥組成物不包括成膠聚合物。在本發明上下文中，“不包括”旨在指示此類聚合物不以導致配製物膠化的量存在。
在本發明上下文中，“成膠聚合物”係在與水相(例如水或具有Ca++-離子的水)混合後膠化或膨脹形成凝膠的聚合物。成膠聚合物的實例包括澱粉、結冷膠、羧甲基纖維素、果膠、海藻酸鹽以及明膠。成膠 聚合物的更多實例可以例如在Remington：The science and Practice of Pharmacy(《雷明頓：藥學科學與實踐》)，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins(利平科特‧威廉斯‧威爾金斯出版公司)，2005中找到。
在一個實施方式中，本發明涉及包含單位劑量的焦谷氨酸沃替西汀和鹽之可膠化組成物，其中所述單位劑量包括1mg-50mg沃替西汀(作為游離鹼)，例如1、5、10、15或20mg沃替西汀(作為游離鹼)。
不受具體理論的束縛，據推測諸位發明人所觀察到的凝膠形成係焦谷氨酸沃替西汀的極端溶解度和其他鹽的顯著更低的溶解度的結果。沃替西汀最初作為焦谷氨酸鹽被納入溶液中。最終，沃替西汀將與陰離子一起從鹽中沈澱出來；然而，首先形成亞穩的凝膠，其對於使得凝膠有用於口服給藥而言是足夠穩定的。因此，在本發明上下文中，“鹽”旨在指示在藥學上可接受的酸與藥學上可接受的鹼之間的反應中形成的鹽。藥學上可接受的酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水楊酸、水楊酸以及磺酸(例如乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸)。藥學上可接受的鹼包括鹼金屬鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀)、鹼土金屬鹼(例如氫氧化鈣和氫氧化鎂)以及有機鹼(例如氨、三甲胺、三乙胺)。有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼的另外實例可以例如在Stahl(斯特爾)和Wermuth(韋穆特)(編輯)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use(《藥用鹽手冊：特性，選擇和使用》)”，Wiley-VCH(威利-VCH出版社)，2008中找到。具體而言，“鹽”旨在指示具有選自氯離子、溴離子、富馬酸根、蘋果酸根、內消旋-酒石酸 根、L-酒石酸根、D-酒石酸根、硫酸根、磷酸根和硝酸根的陰離子的鹽。具體而言，“鹽”旨在指示具有選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨、三甲基銨和三乙基銨的陽離子的鹽。具體而言，“鹽”旨在指示KBr、NaCl或NaBr。為免生疑，“鹽”不包括焦谷氨酸沃替西汀。
除焦谷氨酸沃替西汀和鹽之外，本發明之可膠化醫藥組成物還可以包括藥物科學中已知的其他成分。其他成分可以包括味道改良劑，例如甜味劑和調味劑。甜味劑的實例包括阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、賽克拉美、甘草酸(glycerrhizin)、乳糖、甘露醇、糖精、蔗糖以及蔗糖素。調味劑的實例包括乙基香蘭素、薄荷、甘草、茴香以及檸檬皮。
在一個實施方式中，本發明涉及包含焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水的凝膠。本發明的凝膠的形成不需要成膠聚合物。在一個實施方式中，本發明的凝膠不包括成膠聚合物。本發明的凝膠對於口服給藥而言是特別有用的，因為它與其他口服給予形式(特別是片劑和膠囊劑)相比易於吞嚥。本發明的凝膠可以包括藥物科學中已知的其他成分(特別是味道改良劑)，如上所討論的。在本發明上下文中並且與凝膠的USP定義一致，凝膠旨在指示由被液體穿插的小有機顆粒或大有機分子組成的半固體系統。凝膠因此作為相干相、粘滯相、塑性相或非崩解相存在。實際上，如果如實例1所述的將焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水溶液混合在4ml小瓶中並且在振盪以允許形成粘滯相後將小瓶顛倒5分鐘，在此期間內所述粘滯相基本上維持其物理形狀並且在所述粘滯相不崩解或離開小瓶的情況下，則形成凝膠。在一個實施方式中，所述凝膠包括1.5mg-20mg焦谷氨酸沃替西汀/ml，例如2mg-15mg/ml，例如3mg-10mg/ml。在一個實施方式中，所述凝膠包 括0.1M-1M鹽，例如0.1M-0.5M鹽，例如0.1M-0.3M鹽。在一個實施方式中，所述凝膠包括0.5-20mg焦谷氨酸沃替西汀/ml和0.1M-1M鹽，例如0.1M-0.5M鹽，例如0.1M-0.3M鹽。焦谷氨酸沃替西汀的量作為游離鹼指示。諸位發明人的經驗係當凝膠在治療相關體積中包括治療相關劑量時，水相和最終凝膠的體積大致相似。
藉由混合焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水溶液(典型地是水)形成本發明的凝膠。凝膠形成對混合順序不敏感，並且可以在與其他成分混合之前，將焦谷氨酸沃替西汀和/或鹽納入溶液中。在一個實施方式中，本發明涉及藉由混合焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水形成的凝膠。在一個實施方式中，將基本上乾燥狀態的焦谷氨酸沃替西汀和鹽混合，並且添加水溶液(例如水)，以形成凝膠。
在一個實施方式中，本發明涉及形成凝膠的方法，該方法包括混合焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水溶液(例如水)。
作為WO 2011/023194和WO 2001/136376公開的國際專利申請揭露了包含沃替西汀的腸溶包衣配製物。具體而言，WO 2011/023194揭露了如下實驗，其中作為五路交叉研究的一部分，向受試者給予無線電控制的膠囊劑(EnterionTM)(參見‘194的實例1)。在所述研究中，在被釋放到小腸(近端腸或遠端腸)中的20mg沃替西汀HBr速釋(IR)、9mg沃替西汀HBr IV和20mg HBr溶液之間比較了生物可用度和胃腸(GI)道不良事件。第五組沒有活性化合物。
結果出人意料地顯示被釋放到近端或遠端腸中的20mg沃替西汀HBr IR配製物和20mg沃替西汀HBr溶液的血漿濃度-時間曲線幾乎 是相同的。換言之，這三種配製物係生物等效的。此外，結果示出了顯著更低水平的GI道不良事件，特別是與IR配製物相比被釋放到腸中的兩種配製物的更低水平的噁心和腹瀉。組合起來，揭露於WO 2011/023194中的結果顯示，在遞送相同的血漿濃度因此達到相同的治療效果時，與在IR配製物中給予的沃替西汀相比，被釋放到腸中的沃替西汀(例如在腸溶配製物中)與優越的GI道不良事件特性相關。
然而，如實例17所示的，沃替西汀HBr在腸溶包衣片劑中具有不足的生物可用度並且因此以此狀態不是有用的。實例17係在健康志願者中比較作為IR配製物給予的和在具有pH 5.5、6.0和7.0下的釋放的腸溶包衣配製物中給予的20mg沃替西汀HBr的血漿濃度-時間曲線的4-組人類研究。胃中的pH酸性很強並且在1-1.5左右。pH從胃進入小腸急劇增加並且從近端部分向遠端部分從5.5左右增加到7.5[Adv Drug Deliv(《先進藥物輸送評論》)，25，3-14，1997]。針對腸溶包衣配製物研究的釋放pH因此跨小腸的整個長度上的釋放。如圖13所示的，腸溶包衣配製物具有顯著降低的生物可用度，其中具有5.5和6.0的釋放pH的兩種腸溶包衣配製物的AUC0-72h(曲線下面積)係50%左右，並且具有7.0的釋放pH的腸溶包衣配製物的AUC0-72h係10%左右(相對於IR片劑的AUC0-72h)。
腸溶包衣沃替西汀HBr片劑因此與沃替西汀HBr IR配製物不是生物等效的，並且其結果係它將不提供相同的治療效果。不能排除增加腸溶包衣片劑中的沃替西汀HBr的量可以增加AUC；然而，由於若干原因，這可能是不可能的或不合宜的。首先，增加腸溶包衣片劑的劑量可以導致血漿濃度-時間曲線的形狀不同，由於這個原因不能獲得生物等效性。 其次，每位患者對任何給定的藥物具有不同的攝取，並且將所有患者都暴露於高劑量增加了出人意料的高的和不想要的藥物吸收風險以及與其相關的安全性憂慮。
描繪在圖13中的血漿濃度-時間曲線的上升部分的斜率指示對於沃替西汀HBr而言，在腸中的溶解速率顯著低於在胃中的溶解速率。據建議在腸相關pH下沃替西汀HBr的溶解速率不足可以導致該化合物無法從腸吸收到血漿中並且因此不適於在腸溶包衣配製物中給予。
報告於實例18中的數據示出了沃替西汀HBr和焦谷氨酸沃替西汀的溶解速率。結果顯示與HBr鹽相比，沃替西汀的焦谷氨酸鹽具有顯著更高的溶解速率。
進行報告於實例19中的實驗來檢驗以下假設，即當在腸溶包衣配製物中提供所述鹽時，與沃替西汀HBr IR片劑相比，沃替西汀鹽的高溶解速率指示生物等效性。該研究係在狗中比較在IR配製物中給予的沃替西汀HBr、在EC配製物中給予的沃替西汀HBr；作為口服溶液給予的沃替西汀HBr以及作為EC配製物給予的焦谷氨酸沃替西汀的血漿濃度-時間曲線的4-組交叉研究。如從圖14中呈現的數據所見的，歸因於延遲釋放，IR配製物形式的沃替西汀HBr和EC配製物形式的焦谷氨酸沃替西汀的血漿濃度-時間曲線除時移之外是相似的。與其相比較，EC配製物形式的沃替西汀HBr具有非常不同的曲線，其AUC低得多。圖14中的血漿濃度-時間斜率的初始斜率也確認，IR配製物形式的沃替西汀HBr和EC配製物形式的焦谷氨酸沃替西汀的溶解速率幾乎是相同的並且比EC配製物形式的沃替西汀HBr的溶解速率大得多。在實例17和19中獲得的數據之間的相似 性用於驗證在狗研究中獲得的結果。
在實例19中獲得的數據顯示，EC配製物形式的焦谷氨酸沃替西汀提供了與來自IR片劑形式的沃替西汀HBr的相似的血漿濃度-時間曲線。基於這種相似性，得出的結論係從兩種這樣的配製物獲得相似的治療效果。另外，揭露於WO 2011/023194中的數據顯示，如果沃替西汀被釋放在腸中而非被釋放在胃中，這與胃腸不良事件的顯著減少相關。在結果中，預期用固體腸溶包衣配製物形式的沃替西汀焦谷氨酸鹽對患者進行治療提供與用固體IR配製物形式的沃替西汀HBr進行治療相同的治療效果以及與其相比更低水平的胃腸不良事件。這與用腸溶包衣片劑中的沃替西汀HBr進行治療形成對照，其與活性成分的低得多的吸收和隨之發生的差的治療效果相關。
IR配製物形式的沃替西汀HBr現在已經在許多主要市場得到批准。沃替西汀的新配製物(其與現存的得到批准的IR配製物係生物等效的)在許多國家可以依賴於監管安全性和療效數據，依賴於此數據沃替西汀HBr IR配製物被批准其自身得到認可。因此，可以將焦谷氨酸沃替西汀的腸溶包衣配製物引入市場而無需漫長而昂貴的臨床研究。
在一個實施方式中，本發明提供了包含焦谷氨酸沃替西汀的腸溶包衣配製物。具體而言，所述腸溶配製物係固體並且用於口服給藥。在一個實施方式中，所述焦谷氨酸沃替西汀係任一沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式、沃替西汀(L)-谷氨酸鹽、沃替西汀(D)-焦谷氨酸鹽、沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽一水合物或其混合物。
每日總劑量典型地在1與50mg沃替西汀之間(游離鹼)， 例如1-10mg，例如5、10、15或20mg。
在本發明上下文中，“腸溶包衣”旨在指示pH敏感包衣，其基本上不允許沃替西汀在胃中被釋放或溶解而基本上僅在腸中被釋放或溶解。有用的兩階段體外溶解測試如下。設備：標準USP旋轉葉片儀；槳葉速度75rpm；37℃。第一階段：將單位劑量暴露於600ml 0.1M HCl持續2小時。第二階段：將單位劑量轉移到具有0.3w/w-%溴化十六烷基三甲基銨的900ml TRIS緩衝液(0.6M)中，在5.5或5.5以上的pH下持續2小時。將樣品在適合的時間點取出並且針對沃替西汀進行分析，以確定釋放的沃替西汀的量。在第二階段中可以調節pH，以便更確切地確定藥物被釋放在腸的何處。例如，第二階段的pH可以是5.5、6.0、6.5或7.0。單位劑量典型地包括1-50mg沃替西汀。在一個實施方式中，如果包衣配製物在第一階段中釋放少於10%(例如小於5%)的單位劑量並且在第二階段中釋放餘量，則所述包衣配製物被認為是腸溶包衣的。TRIS緩衝液的使用不是關鍵的，並且可以使用其他緩衝液。
腸溶包衣包括pH敏感聚合物，例如聚丙烯醯胺；鄰苯二甲酸酯衍生物，例如碳水化合物的酸式鄰苯二甲酸酯、直鏈澱粉乙酸鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、其他纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯氫鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、澱粉酸式鄰苯二甲酸酯、苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-馬來酸聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物； 聚丙烯酸衍生物，例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物；蟲膠以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙脂的陰離子丙烯酸共聚物係特別有用的pH依賴性包衣材料。這種類型的腸溶包衣在商品名Eudragit下可從德固賽公司(Degussa)獲得。特別有用的是產品Eudragit L 30 D-55，其包括分子量在320,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙脂)1：1，在高於5.5的pH下提供溶解；Eudragit L100，其包括分子量在125,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1，在高於6.0的pH下提供溶解；以及Eudragit FS 30 D，其包括分子量在280,00g/mol左右的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1，在高於7.0的pH下提供溶解。因此，藉由應用處於純形式或作為其混合物的Eudragit聚合物，可能的是控制釋放發生的腸的位置。
在一個實施方式中，本發明的腸溶包衣配製物的單位劑量被包含在單片或幾片片劑中。可替代地，本發明的腸溶包衣配製物的單位劑量被包含在多片(例如像20-60片)較小的片劑中。所述一片或多片片劑可以被呈現在膠囊劑中，其中所述膠囊劑而非一片或多片單獨的片劑被腸溶包衣。
在一個實施方式中，本發明的腸溶包衣配製物係多顆粒配製物，其中該腸溶包衣配製物的單位劑量被包含在多片片劑中，每片片劑都被腸溶包衣。這通常被稱為腸溶包衣迷你片。這個實施方式具有以下另外的優點，即對包衣的損害較不敏感，包衣的損害可以導致劑量傾釋。
可以藉由藥物層化技術(如粉末包衣)將焦谷氨酸沃替西汀 施加到惰性核心上，或藉由例如在流化床包衣機或旋轉式混合機中將焦谷氨酸沃替西汀和適合的粘合劑的溶液噴到核心上來製備本發明的腸溶包衣配製物。隨後將所得核心用適合的腸溶包衣進行包衣。該等顆粒可以被壓成片劑或在膠囊劑中、作為粉劑或在小袋中呈現。
腸溶包衣片劑可以藉由熟習該項技術者可獲得的多種方式來製備。可以藉由混合焦谷氨酸沃替西汀與普通佐劑和/或稀釋劑並且隨後在常規壓片機中壓緊混合物來製備片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括PVP、PVP-VA共聚物、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、甘露醇、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠、交聯羧甲基纖維素鈉以及類似物。可以使用通常用於該等目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與其他成分相容。隨後將獲得的片劑用適合的腸溶包衣進行包衣，例如藉由將包含包衣材料的溶液噴到片劑上。
在一個實施方式中，本發明提供了片劑形式的包含焦谷氨酸沃替西汀的腸溶配製物，該片劑被分子量在320,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1或分子量在125,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1或分子量在280,000g/mol左右的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1包衣。在本發明上下文中，“分子量”旨在指示“重量平均莫耳質量”。
在一個實施方式中，本發明提供了片劑形式的包含焦谷氨酸沃替西汀、甘露醇、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂的腸溶配製物，該片劑被分子量在320,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1或分子量在125,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-甲基 丙烯酸甲酯)1：1或分子量在280,000g/mol左右的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1包衣。
在一個實施方式中，本發明提供了片劑形式的包含焦谷氨酸沃替西汀、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂的腸溶包衣配製物，該片劑被分子量在320,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1或分子量在125,000g/mol左右的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1或分子量在280,000g/mol左右的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1包衣。具體而言，在包衣之前所述配製物包括10%焦谷氨酸沃替西汀、86w/w-%微晶纖維素、3w/w-%交聯羧甲基纖維素鈉以及1w/w-%硬脂酸鎂。具體而言，每片片劑包括1mg沃替西汀(作為游離鹼)。
沃替西汀被若干衛生當局批准用於治療重性抑鬱或重性抑鬱發作。如在例如WO 03/029232和WO 2007/144005揭露的，預期沃替西汀的藥理學特性還使得該化合物有用於治療廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱或精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
認知缺陷、認知損傷或認知功能障礙包括在認知功能或認知域例如工作記憶、注意力和警覺、言語學習和記憶、視覺學習和記憶、推理和問題解決(例如執行功能、處理速度和/或社會認知)方面的下降。具體而言，認知缺陷可以指示注意力缺陷、思維瓦解、思維遲鈍、理解困難、注意力不集中、解決問題的能力損害、記憶力差、思維表達困難和/或思維、感覺和行為整合困難或無關思維消退困難。術語“認知缺陷”、“認知損 傷”和“認知功能障礙”旨在指示相同含義並且可互換地使用。
在一個實施方式中，本發明涉及焦谷氨酸沃替西汀在製造用於治療選自以下各項的疾病的藥物中之用途：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱或精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
在一個實施方式中，本發明涉及焦谷氨酸沃替西汀和鹽在製造用於治療選自以下各項的疾病的藥物中之用途：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在治療選自以下各項的疾病的方法中使用的焦谷氨酸沃替西汀：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在治療選自以下各項的疾病的方法中使用的焦谷氨酸沃替西汀和鹽：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
在一個實施方式中，本發明涉及用於治療選自以下各項的疾 病之方法：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的焦谷氨酸沃替西汀。
在一個實施方式中，本發明涉及用於治療選自以下各項的疾病之方法：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的凝膠，該凝膠包含焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水。
在一個實施方式中，本發明涉及用於治療選自以下各項的疾病之方法：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的凝膠，該凝膠係藉由混合治療有效量的焦谷氨酸沃替西汀、鹽和水溶液(例如水)而製備的。
在一個實施方式中，根據本發明之方法治療的患者已經被診斷患有所述患者接受針對其的治療的適應症。
在本發明上下文中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”旨在指示管理並護理患者，用於緩解、抑制、部分抑制疾病的 臨床表現或延遲其進展或者治癒疾病的目的。有待治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人。
在本發明上下文中，“治療有效量”旨在指示化合物的以下量，該量在包括向患者給予所述化合物的治療中達到治療效果。
在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請案、以及專利案)均藉由引用以其全部內容由此結合，並且引用的程度如同每個文獻被個別地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度)，而不考慮在此其他地方做出的特定文件的任何單獨提供的結合。
除非在此另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明的上下文中，術語“一個/種”和“該”以及類似指稱物件的使用應解釋為包括單數和複數二者。例如，除非另外指示，否則短語“該化合物”應理解為係指本發明的多種化合物或具體描述的方面。
除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此使用涉及一種或多種要素的術語如“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”或“包含(containing)”的本發明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供對“由那一種或多種特定要素組成”、“基本上由那一種或多種特定要素組成”或“基本上包括那一種或多種特定要素”的本發明的類似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此所述的包含特定要素的組成物應理解為也描述由那種要素組成的組成物)。
【實例】
將X射線粉末衍射圖在PANalytical X’Pert PRO X射線衍射儀上使用CuKα1輻射來測量。將樣品以反射模式在2θ-角5°-40°內使用X’加速(X’celerator)檢測器來測量。
在來自TA儀器(TA Instruments)的以5℃/分鐘校準的設備(DSC-Q2000)上獲得微差掃描熱量法熱譜圖，以給出作為起始值的熔點。將大約2mg的樣品在蓋上具有針孔的封閉鍋中並且在氮流下以5℃/分鐘加熱。
使用TA-儀器TGA-Q500完成用於測量經乾燥樣品的溶劑/水含量的熱重分析熱譜圖。將1-10mg樣品在敞口鍋中在氮流下以10℃/分鐘加熱。
在來自SMS系統(SMS Systems)的設備(DVS Advantage)上獲得動態蒸汽吸附譜。將樣品(10-20mg)的質量變化(相對於乾燥狀態)確定為25℃下的相對濕度(P/P0)的函數。
在內徑大約1cm的4ml圓柱形小瓶中進行膠化實驗。
實例1-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的5.5mg沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽MH中添加水中的溴化鉀溶液(0.17M，1.0mL)並且將所得混合物振盪5秒。靜置不到1分鐘之後，形成澄清凝膠。將小瓶顛倒放置1個小時以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例2-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的10.2mg沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式中添加水中的溴化鉀溶液(0.23M，1.0mL)並且將所得混合物振盪5秒。 靜置不到1分鐘之後，形成澄清凝膠。將小瓶顛倒放置1個小時以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例3-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的6.2mg沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH中添加水(0.15mL)和水中的溴化鈉溶液(0.307M，0.85mL，共計0.26M)並且將所得混合物振盪5秒。靜置不到1分鐘之後，形成澄清凝膠。將小瓶顛倒放置30分鐘以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例4-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的10.7mg沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH中添加水(0.35mL)和水中的溴化鈉溶液(0.307M，0.65mL，共計0.20M)並且將所得混合物振盪5秒。靜置少於1分鐘之後，形成澄清凝膠。將小瓶顛倒放置1個小時以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例5-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向250mL圓底燒瓶中的0.80g沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽MH中添加水中的氯化鈉溶液(0.20M，100mL)並且將所得混合物振盪5秒。靜置2分鐘之後，形成澄清凝膠。將燒瓶顛倒放置30分鐘以上，在此期間維持凝膠特性並且凝膠留在燒瓶的頂部(底部)。
實例6-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的8.0mg沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH中添加水(0.15mL)和水中的氯化鈉溶液(0.31M，0.85mL，共計0.26M)並 且將所得混合物振盪5秒。靜置6分鐘之後，形成澄清凝膠。將小瓶顛倒放置1個小時以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例7-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的11.2mg沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH中添加水(0.20mL)和水中的氯化鈉溶液(0.31M，0.80mL，共計0.25M)並且將所得混合物振盪5秒。靜置5分鐘之後，形成澄清凝膠。將小瓶顛倒放置30分鐘以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例8-沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的7.6mg沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽中添加水中的溴化鈉溶液(0.18M，1.0mL)並且將所得混合物振盪5秒。靜置少於1分鐘之後，形成澄清凝膠。將小瓶顛倒放置30分鐘以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例9-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽凝膠
向4mL小瓶中的14mg沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽MH中添加氯化鈉(26mg)和水(2.0mL)並且將所得混合物振盪5秒。靜置少於1分鐘之後，形成凝膠。將小瓶顛倒放置10分鐘以上，在此期間維持凝膠的凝膠特性並且凝膠留在小瓶的頂部(底部)。
實例10-沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽的製備
在60℃下，將沃替西汀(2.98g)溶解於2-丙醇(15mL)中。向這個攪拌的反應混合物中滴加2-丙醇(15mL)中的L-焦谷氨酸(1.29 g)的溫溶液(60℃)。將反應經2小時的時間冷卻至室溫並且然後在過濾之前冷卻至0-5℃持續1.5h。藉由過濾分離沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽。將濾餅用2-丙醇(2 x 5mL)洗滌並在真空下乾燥過夜，以產生4.09g(96%收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：7.65(s,1H),7.33(d,1H),7.24(s,1H),7.10(m,3H),6.93(dd,1H),6.40(d,1H),3.87(dd,1H),3.10(bs,8H),2.32(s,3 H),2.24(s,3H),2.23(mp,1H),2.08(mp,2H),1.95(mp,1H)。
實例11-沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽的表徵
在實例10中獲得的產物的元素分析給出了以下結果：63.5% C，6.95% H，9.44% N，卡爾費休(Karl Fisher)(KF)：1.6%水(針對1.6%水校正的理論值：63.58% C，6.91% H，9.67% N)。
在實例10中獲得的產物的XRPD譜示於圖1中。該譜顯示產物基本上處於結晶形式。沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽在10.72、12.14、16.22和18.59(°2θ)；例如10.72、12.14、16.05、16.22、17.53、17.70、18.45和18.59(°2θ)，例如7.02、10.72、12.14、14.45、14.61、15.56、16.05、16.22、17.53、17.70、18.45和18.59(°2θ)處具有特徵性XRPD反射。所有值都是±0.1°2θ。
在實例10中獲得的產物的TGA熱譜圖示於圖2中。水的初始損失之後是小的重量損失，其可能來自在熔融期間截留在晶體中的溶劑。
在實例10中獲得的產物的DSC熱譜圖示於圖3中。水的初始損失之後，在138.9℃下出現尖熔融峰(起始值)。
在實例10中獲得的產物的DVS譜示於圖4中。當開始測量時，樣品含有4%的水。當濕度增加到95%相對濕度時，另外2.7%逐漸被吸收。隨著濕度降到0% RH，所有的水逐漸被釋放。可以注意到樣品似乎具 有KF水含量測定與DVS測量之間的吸收水。
在21℃下，向500mg沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽中添加900μl水。將含有弱沈澱的粘性液體離心，過濾並且在稀釋之後藉由HPLC確定上清液的濃度。
HPLC方法：柱：X-Bridge C18，150*4.6mm ID，3.5μm或等效物
流動相：25mM磷酸鹽緩衝液pH 6.0/MeOH(35/65)
柱溫：45℃
檢測器：UV，在225nm下
流量：1ml/min
注射體積：10μl
分析時間：15分鐘
結果顯示沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽的溶解度為225mg/ml。
實例12-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH的製備
將沃替西汀HBr鹽(750g)、(DL)-焦谷氨酸(250g)和甲基四氫呋喃(10L)在反應器中混合。向這個混合物中添加氫氧化鈉溶液(1M，3.4L)並且然後將混合物加熱至大約40℃。一旦形成澄清溶液，便停止攪拌並且允許將反應靜置，以允許各相分離。將有機相保留並且將水相丟棄。將有機相用水(3L)洗滌並且隨後用氫氧化鈉溶液(1M，2L)洗滌並且攪拌30分鐘，這之後停止攪拌並且允許將反應靜置，以允許各相分離。將有機相保留並且將水相丟棄。將(DL)-焦谷氨酸(0.250kg)添加至有機相中並且然後藉由蒸餾減小體積(藉由蒸餾除去大約5.3L)。允許將混合 物冷卻並且將產物藉由過濾分離。將濾餅用冷甲基四氫呋喃(2.5L)洗滌並且在40℃下在減壓下乾燥，以給出希望的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸MH鹽(705g)。(DL)-焦谷氨酸的初始添加係個錯誤。這個錯誤對合成結果沒有影響。
實例13-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH的表徵
在實例12中獲得的產物的元素分析給出了以下結果：61.94% C，6.99% H，9.40% N(針對一水合物的理論值：62.00% C，7.01% H，9.43% N)
在實例12中獲得的產物的XRPD譜示於圖5中。該譜顯示產物基本上處於結晶形式。沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH在6.16、9.25、17.68和18.12(°2θ)處，例如在6.16、9.25、14.61、15.02、15.88、16.33、17.68和18.12(°2θ)處，例如在6.16、9.25、9.38、12.10、14.03、14.61、15.02、15.88、16.33、16.91、17.68和18.12(°2θ)處具有特徵性XRPD反射。所有值都是±0.1°2θ。
在實例12中獲得的產物的DSC熱譜圖示於圖6中。去溶劑化之後(在約95℃下的第一個寬峰)，形成α形式，其然後熔融。
在示於圖7中的在實例12中獲得的產物的TGA熱譜圖中也可以鑒定出對應於去溶劑化的兩步重量損失。
在實例12中獲得的產物的DVS譜示於圖8中。在25℃下，沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH直到80%的相對濕度也不吸濕。在90%相對濕度下，一些水被吸收，並且在95%相對濕度下，它係吸濕的。沒有達到平衡，因此超過10%被吸收並且在95%相對濕度下存儲延長時間段的樣品 變成液體。
在室溫下，將200mg沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽MH溶解於200μl水中。歸因於誘導的體積的變化，濃度被計算為278mg/ml。由此確定溶解度為至少278mg/ml。
實例14-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式的製備
將沃替西汀HBr鹽(750g)和甲基四氫呋喃(10L)在反應器中混合。向這個混合物中添加氫氧化鈉溶液(1M，3.4L)並且然後將混合物加熱至大約40℃。一旦形成澄清溶液，便停止攪拌並且允許將反應靜置，以允許各相分離。將有機相保留並且將水相丟棄。將有機相用水(3L)洗滌並且將(DL)-焦谷氨酸(0.250kg)添加至有機相中並且然後藉由蒸餾減小體積(藉由蒸餾除去大約7L)。添加另外的甲基四氫呋喃(2L)並且再稍微蒸餾，直到反應混合物係大約77℃。然後將混合物冷卻至大約10℃並且將產物藉由過濾分離。將濾餅用冷甲基四氫呋喃(2L)洗滌並且在減壓下乾燥，以給出希望的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸α-形式鹽(807g)。
實例15-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式的表徵
在實例14中獲得的產物的元素分析給出了以下結果：64.52% C，6.83% H，9.73% N(理論值：64.61% C，6.84% H，9.83% N)。
在實例14中獲得的產物的XRPD譜示於圖9中。該譜顯示沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽α-形式基本上處於結晶形式。沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽α-形式在14.27、15.75、17.06和18.59(°2θ)處，例如在7.42、10.78、13.58、14.27、14.60、15.75、17.06和18.59(°2θ)處，例如在7.42、10.78、13.58、13.99、14.27、14.60、15.75、15.90、16.89、17.06、17.87和18.59(°2θ) 處具有特徵性XRPD反射。所有值都是±0.1°2θ。
在實例14中獲得的產物的DSC熱譜圖示於圖10中。沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽α-形式的熔點為178.2℃(起始值)。
在實例14中獲得的產物的TGA熱譜圖示於圖11中。如由數據所證明的，在熔點之前沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽α-形式沒有重量損失。
在實例14中獲得的產物的DVS譜示於圖12中。該譜顯示沃替西汀(DL)焦谷氨酸鹽α-形式係不吸濕的。高達95%相對濕度時，不到0.3%被吸收。
在室溫下，將200mg沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式溶解於200μl水中。歸因於誘導的體積的變化，濃度被計算為278mg/ml。由此確定溶解度為至少278mg/ml。
實例16-沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式的製備
將沃替西汀HBr鹽(750g)、甲基四氫呋喃(10.5L)和水(3L)在反應器中攪拌。向這個混合物中添加氫氧化鈉溶液(27.7%，3.8L)並且將混合物加熱至大約70℃。一旦形成澄清溶液，便停止攪拌並且允許將反應靜置，以允許各相分離。將有機相保留並且將水相丟棄。將DL-焦谷氨酸(0.263kg)添加至有機相中，然後將其藉由蒸餾減小體積(藉由蒸餾除去大約8L)。然後將混合物冷卻至大約10℃並且將產物藉由過濾分離。將濾餅用冷甲基四氫呋喃(2L)洗滌並且在減壓下乾燥，以給出希望的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸α-形式鹽(803g)。藉由XRPD確認結晶形式。
實例17 用腸溶包衣配製物形式的沃替西汀HBr進行臨床研究
如下表所示的用相同的核心製備三種不同的腸溶包衣配製物
將沃替西汀HBr(粒度分佈X10 1.9μm；X50 9.3μm；X90 49μm；X99 150μm，所有都是體積平均直徑)與甘露醇、微晶纖維素和羥丙基纖維素在流化床中混合並且添加造粒水，並且允許混合物造粒，之後將粒料乾燥並過篩。將粒料與微晶纖維素和澱粉乙醇酸鈉(A型)連同硬脂酸鎂一起在摻混機中混合。使用3mm沖頭將所得粒料壓成片劑核心。
隨後將核心片劑用歐巴代粉紅(Opadry Pink)(3.5% w/w)的子包衣和三種不同的腸溶包衣進行包衣，以實現在高於5.5的pH、高於6.0的pH和高於7.0的pH下的釋放。下文指示了包衣懸浮液。將Eudragite L 30 D-55、Eudragite L100和Eudragite FS 30 D分別對應於15.3mg/cm2、18mg/cm2和11mg/cm2應用。
應用子包衣以使得迷你片更具球形，以用腸溶聚合物實現更均勻的包衣。歐巴代粉紅係包含2910型羥丙甲纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇400和氧化鐵紅的著色包衣。上文討論了Eudragite L 30 D-55、Eudragite L100和Eudragite FS 30 D的組成。PlasAcryl T20係包含單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯和聚山梨酯80的可商購增塑劑。
在健康女性中在單中心、隨機、雙盲、四路交叉、單劑量研究中測試含有如上製備的迷你片(20mg沃替西汀游離鹼)的膠囊劑連同20mg IR片劑(商業的，膠囊化的)。每次給藥相隔至少21天的洗脫期。給藥之後，在直到72小時的預定點抽取血液樣品，用於分析沃替西汀血漿水平。
商業20mg片劑包括甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、硬脂酸鎂以及薄膜包衣，所述薄膜包衣由羥丙甲纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇400和著色劑組成。
下表給出了四組中每組的平均藥物動力學數據，並且血漿濃度-時間曲線示於圖17中。
下面示出了相關統計數據
CI：置信區間。
生物等效性典型地需要比率在0.8與1.15之間。
實例18 沃替西汀鹽的固有溶解速率
固有溶解速率(IDR)被表示為溶解的mg沃替西汀/cm2表面/min。使用“紡盤法(spinning-disc method)”測量固有溶解速率(來自介子儀器(Pion Instruments)的μDISS剖面儀(Profiler Instrument))。
為了定義測試化合物自其溶解的表面，製備壓實的純測試化合物的微型盤(10mg)。將容納測試化合物的盤插入含有嵌入磁體的特氟龍杯中。將杯插入含有20ml溶解介質的小瓶中(37℃/200RPM)。藉由纖維光學檢測系統(200-400nm)測量溶解的測試化合物。藉由與標準溶液進 行比較來確定濃度並且將計算的每表面面積釋放的測試化合物的量(作為游離鹼)相對於時間標繪出來。斜率給出了固有溶解速率。一式兩份地進行測量。溶解介質係pH 6.8的50mM Tris。沃替西汀HBr β-形式定義在WO 2007/144005中(參見例如實例4c和4d)。
實例19 用腸溶包衣配製物形式的沃替西汀鹽在狗中進行的臨床前研究
將兩種不同的腸溶包衣沃替西汀配製物與商業IR片劑和沃替西汀溶液進行比較。第一種腸溶包衣配製物包括在高於5.5的pH下釋放的沃替西汀HBr，並且如實例17所指示的製備。第二種腸溶包衣配製物包括具有如下所指示的核心組成的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式
藉由直接壓片製備片劑核心。藉由以1：1比率混合焦谷氨 酸沃替西汀與微晶纖維素製備預摻混物。將剩餘的微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉添加在摻混機中。最後，添加硬脂酸鎂。使用3mm沖頭衝壓片劑核心。
在用Eudragite L30 D-55包衣之前將核心片劑用歐巴代粉紅(20% w/w)進行子包衣，以達到高於5.5的釋放pH。下文指示了包衣懸浮液
用於狗體內研究的方案依據監管動物實驗的丹麥法律得到了機構倫理委員會的批准並且符合關於動物福利的EU指令2010/63/EU和NIH指南。將公比格犬用於非隨機交叉設計中，其中平均體重為9.23-11.2kg。每天用大約240克的合格犬日糧(Certified Dog Diet daily)(北京維通科奧飼料有限公司(Beijing Vital Keao Feed Co.,Ltd.)，北京，中國)將動物飼喂兩次並且將其關在相對濕度受控且受監測(40%至70% RH)並且溫度在從18℃至26℃的房間中，每小時進行10至20次換氣。房間為12-小時光暗循環，除了當研究活動需要中斷的時候。
在給予配製物之前，在給藥當日之前在下午(在3：30至4：00 pm)飼喂動物並且在早晨取出剩餘的食物。拒絕給予食物直到給藥後10-小時。在整個研究過程中，動物自由飲水。給予口服配製物之前30min，向動物肌內注射鹽溶液中的6μg/kg的五肽胃泌素。每次向動物口服給予20mg沃替西汀，作為三個片劑或含有溶解在5% 2-羥丙基-β-環糊精中的1mg/mL沃替西汀的口服溶液。給予膠囊劑/片劑之後，立即向動物的口中給水，劑量體積為約10mL/動物，以幫助吞嚥膠囊劑。
在給藥前5、15和30min以及給藥後1、2、4、6、8、12和24小時採集血液樣品，用於分析血漿中的沃替西汀水平。血漿濃度-時間曲線描繪在圖14中，並且下表給出了平均藥物動力學數據。
相關統計數據示於下表中

Claims (18)

  1. 焦谷氨酸沃替西汀。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，選自沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽、沃替西汀(D)-焦谷氨酸鹽和沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係處於結晶形式的在10.72、12.14、16.22和8.59(°2θ)(±0.1°2θ)處具有XRPD反射的沃替西汀(L)-焦谷氨酸鹽或沃替西汀(D)-焦谷氨酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係處於結晶形式的在6.16、9.25、17.68和18.12(°2θ)(±0.1°2θ)處具有XRPD反射的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽一水合物。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係處於結晶形式的在14.27、15.75、17.06和18.59(°2θ)(±0.1°2θ)處具有XRPD反射的沃替西汀(DL)-焦谷氨酸鹽α-形式。
  6. 一種用於在治療中使用之如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物。
  7. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物連同至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  8. 一種可膠化醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物、和鹽。
  9. 一種凝膠，包括如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物、鹽和水。
  10. 一種用於口服給藥的固體醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1-5項中 任一項所述之化合物、和腸溶包衣。
  11. 一種用於製備凝膠之方法，所述方法包括混合如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物、鹽和水溶液。
  12. 一種如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物之用途，其係用於製造用於治療選自以下各項的疾病的藥物：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
  13. 一種如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物和鹽之用途，其係用於製造用於治療選自以下各項的疾病的藥物：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
  14. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物，其係用於治療選自以下各項的疾病的方法：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
  15. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物連同鹽，其係用於治療選自以下各項的疾病的方法：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神 分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)。
  16. 一種用於治療疾病之方法，該疾病選自以下各項：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物。
  17. 一種用於治療疾病之方法，該疾病選自以下各項：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的凝膠，該凝膠包含如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物、鹽和水。
  18. 一種用於治療疾病之方法，該疾病選自以下各項：重性憂鬱症；重性抑鬱發作；廣泛性焦慮疾患；強迫症(OCD)、恐慌症；重大創傷後遺症；認知損傷；輕度認知損傷(MCI)；與阿茲海默症、抑鬱、精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)；以及注意力不足過動症(ADHD)，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的凝膠，其中所述凝膠係藉由混合如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物、鹽和水而製備的。
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