UA120779C2 - Піроглутамат вортіоксетину - Google Patents

Піроглутамат вортіоксетину Download PDF

Info

Publication number
UA120779C2
UA120779C2 UAA201711057A UAA201711057A UA120779C2 UA 120779 C2 UA120779 C2 UA 120779C2 UA A201711057 A UAA201711057 A UA A201711057A UA A201711057 A UAA201711057 A UA A201711057A UA 120779 C2 UA120779 C2 UA 120779C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
vortioxetine
disorder
pyroglutamate
impairment
cognitive functions
Prior art date
Application number
UAA201711057A
Other languages
English (en)
Inventor
Дієґо Хейді Лопес де
Диего Хейди Лопес Де
Кім Лассе Хрістенсен
Ким Лассэ Христэнсэн
Рене Хольм
Йєнс Катеб
Йенс Катеб
Original Assignee
Х. Луннбек А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55963369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120779(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Луннбек А/С filed Critical Х. Луннбек А/С
Publication of UA120779C2 publication Critical patent/UA120779C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

У цьому винаході передбачається сіль піроглутамату вортіоксетину і фармацевтичні композиції, що містять вказану сіль.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до піроглутамату вортіоксетину і до його застосування у фармацевтичних композиціях.
Рівень техніки
У міжнародних патентних заявках, у тому числі ММО 03/029232 і УМО 2007/144005, розкрито сполуку 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин і його фармацевтично прийнятні солі. Всесвітня організація здоров'я (М/НО) з тих пір опублікувала, що "вортіоксетин" є рекомендованим міжнародним непатентованим найменуванням (ІММ) 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|-піперазину. Вортіоксетин у літературі раніше називали ГШ
АА21004. У вересні і грудні 2013 року ЕСА (Управління США з контролю продуктів та ліків) і ЕМА (Європейське агентство з лікарських засобів), відповідно, ухвалили вортіоксетин під торговою назвою Вгіпіейх"мМ для лікування депресивного розладу важкого ступеня/депресивного епізоду важкого ступеня. Особливий інтерес представляє те, що вортіоксетин продемонстрував ефект у літніх людей, страждаючих рецидивним депресивним розладом важкого ступеня (пі. Сіїп.
РзуспорНагтт., 27, 215-227, 20121.
Вортіоксетин є антагоністом рецепторів 5-НТ»з, 5-НТ»? ії 5-НТо, агоністом рецептора 5-НТ а і частковим агоністом рецептора 5-НТ|в, а також інгібітором транспортера серотоніну. Крім того, було показано, що вортіоксетин підвищує рівні вмісту нейромедіаторів: серотоніну, норадреналіну, дофаміну, ацетилхоліну і гістаміну в конкретних ділянках головного мозку. Усі з цих видів активності вважаються клінічно значущими та потенційно пов'язаними з механізмом дії сполуки (У. Мед. Спет., 54, 3206-3221, 2011; Єиг. Мешторзусорнаптасої., 18 (виррі 4), 5321, 2008; Єшиг. МепйгорзусорНатптасої., 21 (5,иррі 4), 5407-408, 2011; Іпі. У. Рзуспіату Сіїп Ргасі. 5, 47, 2012). Фармакологічний профіль дає підставу вважати, що вортіоксетин може мати прокогнітивний ефект. Таке уявлення, мабуть, підтверджується клінічними даними, в яких було показано, що вортіоксетин має прямий позитивний ефект відносно когнітивної діяльності, незалежно від його антидепресивних ефектів (пі. Сіїп. Рхуспорпагт., 27, 215-227, 2012; Іпі У пешгорпуспорнаг!т 17, 1557-1567, 2014; Мешгорзуспорпаптасої, 40, 2025-2037, 20151.
Вортіоксетин доступний на ринку у формі покритих плівкою пігулок негайного вивільнення (ІК), що містять 5, 10, 15 і 20 мг вортіоксетину у вигляді солі НВкг, і у формі розчину-крапель для
Зо перорального застосування, що містить 20 мг/мл вортіоксетину у вигляді Оі -лактату.
Добре відомо, що проковтування пігулок і капсул може представляти проблему для значного числа пацієнтів, і це може зрештою привести до недостатнього дотримання режиму лікування з подальшим підвищеним ризиком неадекватної реакції на лікування або рецидиву. Дослідження показали, що кожна третя жінка і кожен шостий чоловік повідомляють про проблеми з проковтуванням пігулок. Зокрема, складнощі з проковтуванням пігулок, мабуть, більш поширені серед літніх людей і дітей (Рпагт УМОга Зсі, 23, 185-188, 2001). Для подолання проблем з проковтуванням пігулок і капсул застосовують різні технології. Наприклад, можна застосовувати альтернативи пероральному введенню, такі як парентеральне, трансдермальне, назальне, букальне, сублінгвальне або ректальне введення. Як альтернативу можна застосовувати форми для перорального введення, які легко проковтувати, такі як розчини для перорального введення, пігулки, що диспергуються в порожнині рота, порошки або гранули, що підлягають посипанню на їжу, або гелі для перорального введення.
Гелеподібні композиції для перорального введення є привабливою альтернативою пігулкам і капсулам, оскільки вони поєднують легкість і простоту перорального введення з невеликим опором до проковтування або без нього. Завдяки властивій пониженій стабільності фармацевтичних виробів у формі рідких або напівтвердих (наприклад, у формі гелю) композицій, гелеподібні композиції часто надаються у вигляді сухих порошків, які підлягають змішуванню з рідиною, зазвичай водою або слиною, безпосередньо перед застосуванням з метою утворення гелю. У 05 6709678 розкривається фармацевтична композиція, яка містить активний інгредієнт в поєднанні зі здатними до гідратації полімерами, такими як альгінати або карбоксиметилцелюлоза, що при контакті зі слиною утворює гель в порожнині рота. У МО 01/76610 розкривається композиція, яка містить вітамін О і похідні крохмалю, які при змішуванні з водою утворюють схожу на пудинг гелеподібну суспензію. У УМО 2005/107713 розкривається композиція, яка містить активний інгредієнт разом з гелановою камеддю, яка при додаванні води розбухає або перетворюється на гель з утворенням текстури, подібної до текстури м'якого пудингу. Така форма для введення була розроблена для комерційного застосування під торговою назвою Рагуціеї м, Рагуціе! "М постачається у вигляді ложки, заздалегідь завантаженої активним інгредієнтом і гелеутворюючим полімером і загорнутої у фольгу. Споживач розгортає ложку і додає воду для утворення гелю. Загальною характеристикою даних технологій є те, що 60 утворення гелю або набухання досягається за допомогою застосування гелеутворюючих полімерів. Застосування додаткових допоміжних речовин в будь-якій фармацевтичній композиції завжди є проблематичним, оскільки це збільшує ризик відсутності сумісності між активним інгредієнтом і допоміжними речовинами або між допоміжними речовинами.
Однією з цілей цього винаходу є отримання солей вортіоксетину, які можна вводити у вигляді гелю для перорального введення без необхідності в гелеутворюючих полімерах.
У МО 2011/023194 і УМО 2011/136376 розкриваються покриті киошковорозчинною оболонкою (ЕС) склади, що містять вортіоксетин. Однією з цілей цього винаходу є отримання покритих кишковорозчинною оболонкою складів з кращими фармакокінетичними властивостями.
Суть винаходу
Автори цього винаходу несподівано виявили, що конкретна кислотно-адитивна сіль вортіоксетину, а саме піроглутамат вортіоксетину в своїх різних формах у водному розчині утворює гель у присутності солі. Відповідно, в одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до піроглутамату вортіоксетину.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до піроглутамату вортіоксетину для застосування в терапії.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить піроглутамат вортіоксетину.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до гелеподібної композиції, яка містить піроглутамат вортіоксетину, сіль і воду.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу отримання гелю, при цьому вказаний спосіб передбачає стадії змішування піроглутамату вортіоксетину, солі і водного розчину.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування піроглутамату вортіоксетину при виготовленні лікарського препарату для лікування захворювання ЦНС.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до піроглутамату вортіоксетину для використання в способі лікування захворювання ЦНС.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання
ЦНС, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості піроглутамату вортіоксетину пацієнтові, що потребує цього.
Зо У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання
ЦНС, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості гелеподібної композиції за цим винаходом пацієнтові, що потребує цього.
Стислий опис ілюстративних матеріалів
Фігура 1: спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (І)-піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 2: термограма за термогравіметричним аналізом (ТА) ((І)-піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 3: диференціальна сканувальна калориметрія (05954) (І)-піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 4: спектр динамічної сорбції пари (0МУ5) (І)-піроглутамату вортіоксетину. (---) - зміна маси (95) відносно сухого стану. (- - -) - цільова відносна вологість (90).
Фігура 5: спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії моногідрату (МН) (0()- піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 6: диференціальна сканувальна калориметрія моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 7: термограма за термогравіметричним аналізом моногідрату (МН) (0ІО- піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 8: спектр динамічної сорбції пари моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину. (-- - / - зміна маси (Хо) відносно сухого стану. (- - -) - цільова відносна вологість (90).
Фігура 9: спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії о-форми (0І)-піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 10: диференціальна сканувальна калориметрія о-форми (0І)-піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 11: термограма за термогравіметричним аналізом о-форми (01 )-піроглутамату вортіоксетину.
Фігура 12: спектр динамічної сорбції пари с-форми (01 )-піроглутамату вортіоксетину. (--) - зміна маси (95) відносно сухого стану. (- - -) - цільова відносна вологість (90).
Фігура 13: профілі "концентрація в плазмі крові-час" для вортіоксетину у людини. Вісь Х - це час в годинах після введення дози. Вісь У - це концентрація в плазмі крові в нг/мл. е - склад негайного вивільнення (ІК) (20 мг); А - рН 5,5 (20 мг); ш рН 6,0 - (20 мг); о - рН 7,0 (20 мг). бо Фігура 14: профілі концентрації в плазмі крові для вортіоксетину у собак. Вісь Х - це час в годинах після введення дози. Вісь У - це концентрація в плазмі крові в нг/мл. є - 20 мг у розчині; о - 20 мг НВг з кишковорозчинною оболонкою (ЕС); о - 20 мг НВг у складі негайного вивільнення (ІК); А - 20 мг піроглутамату з киошковорозчинною оболонкою (ЕС).
Докладний опис винаходу
Цей винахід відноситься до солей піроглутамату вортіоксетину. Вортіоксетин є комерційно доступним або може бути синтезований, як описано, наприклад, в УУО 03/029232, МО 2007/144005 або УМО 2014/128207. Молекулярна структура вортіоксетину показана нижче:
Ф сн, М не
Солі піроглутамату за цим винаходом можна отримати за допомогою реакції вортіоксетину у вигляді вільної основи з піроглутаміновою кислотою з подальшим осадженням, як показано в прикладах.
Піроглутамінова кислота, яка також відома як 5-оксопролін і підолова кислота, утворюється у випадку, якщо аміногрупа і карбонова кислота бічного ланцюга глютамінової кислоти циклізуються з утворенням лактаму, як показано на фігурі нижче: х (в, оттм
А он
Як показано за допомогою ", піроглутамат містить асиметричний атом вуглецю, і, таким чином, піроглутамат існує в трьох формах, тобто 0І- (рацемічна форма), і 0-, ї І- (дві енантіомерні) формах. Фізичні властивості солей піроглутамату вортіоксетину можуть по суті залежати від того, чи є протиіїон піроглутаматом в його рацемічній формі або будь-якій з його енантіомерних форм. Проте, як показано в прикладах, солі як ОІ -піроглутамату, так і 1- піроглутамату вортіоксетину здатні утворювати гелеподібні композиції за цим винаходом.
Оскільки вортіоксетин як такий не містить асиметричного атома вуглецю і, таким чином, не існує в енантіомерних формах, то І-піроглутамат вортіоксетину і О-піроглутамат вортіоксетину характеризуються ідентичними фізичними властивостями, включаючи гелеутворюючі властивості, спостережувані авторами цього винаходу. Таким чином, цим винаходом передбачається піроглутамат вортіоксетину і його застосування, як описано в даному описі винаходу, де піроглутамат являє собою Обі -піроглутамат, ЮО-піроглутамат, або І -піроглутамат, або будь-яку їх суміш.
Як 0 -, так і І-піроглутамінова кислота утворюють з вортіоксетином сіль 1:1. Як підтверджено за допомогою відбиттів ХКРО, показаних в прикладах, ці солі є кристалічними і існують у вигляді як гідратної, так і безводної форми. Проте, оскільки піроглутамат вортіоксетину розчиняється до або під час утворення гелю, то малоймовірно, що гелеутворююча властивість піроглутамату вортіоксетину залежить від конкретної кристалічної форми піроглутамату вортіоксетину.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до Ю-піроглутамату або І1- піроглутамату вортіоксетину з відбиттями ХКРО при 10,72, 12,14, 16,22 і 18,59 (726); такими як при 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 і 18,59 (728), такими як при 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 і 18,59 (728). Всі значення є 50,1 726. У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до ЮО-піроглутамату або І-піроглутамату вортіоксетину з відбиттям ХКРО, показаним на фігурі 1.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до МН (тобто моногідрату) (01)- піроглутамату вортіоксетину з відбиттями ХЕРО при 6,16, 9,25, 17,68 і 18,12 (26), такими як при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 і 18,12 (28), такими як при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 ії 18,12 (728). Всі значення є 20,1 726. У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до моногідрату (МН) (01І)-піроглутамату вортіоксетину з відбиттям ХКРО, показаним на фігурі 5.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до о-форми (01І)-піроглутамату вортіоксетину з відбиттями ХЕРО при 14,27, 15,75, 17,06 і 18,59 (726), такими як при 7,42, 10,78,
13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 і 18,59 (728), такими як при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 і 18,59 (728). Всі значення є 20,1 "26. У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до о-форми (01/)-піроглутамату вортіоксетину з відбиттям
ХЕРБ, показаним на фігурі 9.
Як показано в прикладах, розчинність у воді піроглутамату вортіоксетину значно перевищує розчинність будь-якої відомої солі вортіоксетину. Розчинність моногідрату (МН) бІ- піроглутамату вортіоксетину і о-форми Обі -піроглутамату вортіоксетину становить принаймні 278 мг/мл, і розчинність Ю-піроглутамату вортіоксетину або І-піроглутамату вортіоксетину становить 225 мг/мл. Ці значення розчинності у воді визначені при приблизно 207С. Це слід порівняти з даними розчинності для відомих солей вортіоксетину, показаних в таблиці нижче.
Нітрато/////7777777711111111111711717171717171717171710087711117171111111 1711111 мМО2о07/144005..: 14,68, 16,7 і20,0 726 (розрахована)
Д-формаі-лактату | 77717178 мМогоолетваЮ0
Очевидно, що піроглутамат вортіоксетину характеризується унікальною розчинністю, він в «-5 разів більш розчинний, ніж друга найбільш розчинна сіль (мезилат) і в «200 ії «25 разів більш розчинний, ніж доступні на ринку солі (НВг і ОСІ -лактат). Ця висока розчинність є корисною, якщо вортіоксетин підлягає введенню або продається, наприклад, в рідких складах з високими концентраціями, таких як концентрати для інфузії і краплі для перорального введення.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до піроглутамату вортіоксетину для застосування в терапії.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить піроглутамат вортіоксетину. Фармацевтичний склад за цим винаходом можна отримати за допомогою загальноприйнятих в даній галузі техніки способів. Пігулки можна отримувати за допомогою змішування активного інгредієнта із звичайними носіями і/або розріджувачами і з подальшим пресуванням суміші в стандартній таблетувальній машині. Приклади носіїв або розріджувачів включають безводний гідрофосфат кальцію, полівінілпіролідон (РМР), співполімери вінілпіролідону і вінілацетату (РМР-МА), мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмальгліколят, кукурудзяний крохмаль, маніт, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли і т. п. Можна застосовувати будь-які інші носії або добавки, зазвичай вживані для даних цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що
Зо вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можна отримувати за допомогою розчинення активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведення розчину до необхідного об'єму, стерилізації розчину і заповнення ним відповідних ампул або судин. Можна додавати будь-яку відповідну добавку, традиційно вживану в даній галузі техніки, таку як засоби, що регулюють тонічність, консерванти, антиоксиданти тощо.
Фармацевтичну композицію за цим винаходом можна вводити будь-яким відповідним шляхом, наприклад, перорально у вигляді пігулок, капсул, порошків, сиропів тощо або парентерально у вигляді розчинів для ін'єкції Для отримання таких композицій можна застосовувати способи, добре відомі з рівня технікю, а також можна застосовувати фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, допоміжні речовини або інші добавки, зазвичай вживані в даній галузі техніки.
Як правило, піроглутамат вортіоксетину вводять в одиничній лікарській формі, що містить вказані сполуки в кількості приблизно 1-50 мг (в перерахунку на вільну основу). Загальна добова доза зазвичай знаходиться в діапазоні приблизно 1-20 мг, як наприклад, приблизно 1-10 мг, приблизно 5-10 мг, приблизно 10-20 мг або приблизно 10-15 мг сполуки за цим винаходом.
Особливо слід зазначити добові дози у 5, 10, 15 або 20 мг.
Надзвичайна розчинність солей піроглутамату вортіоксетину робить ці солі придатними для отримання рідких складів, призначених, наприклад, для концентратів для інфузії або крапель для перорального введення. Краплі для перорального введення є висококонцентрованим рідким складом, призначеним для перорального введення, що не вимагає зусиль. При введенні крапель для перорального введення пацієнт або його опікун заздалегідь відмірюють певний об'єм крапель для перорального введення, об'єм яких змішують із стаканом рідини для пиття (вода, сік тощо), і пацієнт випиває рідину. Дана форма для введення може бути корисною, наприклад, для немолодих пацієнтів, у яких є складнощі з проковтуванням пігулок або капсул.
Концентрацію вортіоксетину в складах крапель для перорального введення визначають за допомогою кількості крапель (тобто об'єму), яку бажано отримати, і кількості вортіоксетину, яку бажано ввести. Зазвичай вважається, що дозування у приблизно 5-20 крапель є оптимальним компромісом між безпекою і ефективністю лікування, з одного боку, і зручністю - з іншого. Якщо концентрація піроглутамату вортіоксетину є дуже високою, тобто якщо потрібно відміряти лише невелику кількість крапель, то це може поставити під загрозу безпеку або ефективність лікування. При невеликій кількості крапель кількість більша або менша на одну або дві краплі, ніж потрібно, значно збільшує невизначеність в дозі. З іншого боку, якщо концентрація вортіоксетину дуже низька, то потрібно відміряти велику кількість крапель, що незручно для пацієнта або його опікуна.
На додаток до піроглутамату вортіоксетину склад крапель для перорального введення за цим винаходом може містити фармацевтично прийнятні розчинники, модифікатори поверхневого натягу, модифікатори в'язкості, консерванти, антиоксиданти, барвники, речовини, що маскують смак, ароматизатори тощо.
Приклади розчинників включають воду і інші розчинники, які є сумісними з водою або солюбілізуючими засобами і підходять для пероральних призначень. Прикладами відповідних розчинників є етанол, пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколі, полоксамери, сорбіт і бензиловий спирт. Розчинність у воді активного інгредієнта можна додатково підвищити за допомогою додавання до розчину фармацевтично прийнятного співрозчинника, циклодекстрину або його похідного.
Для регулювання кількості крапель в концентровані склади для перорального введення можна включати модифікатори поверхневого натягу. Прикладом модифікатора поверхневого натягу є етанол, який зменшує поверхневий натяг і збільшує кількість крапель.
Для регулювання швидкості утворення крапель концентрованими складами для перорального введення в них можна включати модифікатори в'язкості. Швидкість утворення крапель складом, що підлягає вимірюванню в дискретних краплях, з контейнера, спорядженого крапельним пристроєм, переважно не повинна перевищувати 2 краплі в секунду. Приклади модифікаторів в'язкості включають етанол, гідроксіетилцелюлозу, натрій- карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і гліцерин.
Для запобігання зростанню мікроорганізмів, таких як бактерії, дріжджі і грибки, в рідкі склади, які, ймовірно, будуть використовуватися повторно, можна додавати консервуючі засоби.
Відповідні консерванти мають бути фізико-хімічно стабільними і ефективними в необхідному діапазоні рН. Приклади консервуючих засобів включають етанол, метилпарабен, пропілпарабен і бензиловий спирт.
Як правило, лікарська речовина в розчиненій формі більш вразлива до хімічного руйнування, ніж в твердій формі; отже, може бути потрібним включити антиоксидант в рідкий склад. Приклади антиоксидантів включають пропілгалат, аскорбілпальмітат, аскорбінову кислоту, сульфіт натрію, лимонну кислоту і ЕОТА.
Щоб добитися однорідності зовнішнього вигляду продукту, в деякі склади можна вводити забарвлюючі агенти. Деякі активні інгредієнти можуть додатково бути дуже чутливими до світла, і може виявитися необхідним додати забарвлюючі агенти в склади крапель, щоб захистити їх 60 від світла і з метою стабілізації. Відповідні забарвлюючі агенти включають, наприклад,
тартразин і "жовтий захід сонця".
Підсолоджувачі можуть маскувати неприємний смак, пов'язаний з деякими складами, або забезпечувати необхідний смак. Прикладами підсолоджувачів є глюкоза, сорбіт, гліцерин, ацесульфам калію і неогесперидин дигідрохалюкон. Смак можна додатково оптимізувати за допомогою додавання однієї або декількох ароматизуючих речовин. Відповідними ароматизуючими речовинами є фруктові ароматизатори, такі як ароматизатори зі смаком вишні, малини, чорної смородини, лимона або полуниці, або інші ароматизатори, такі як ароматизатори зі смаком лакриці, анісу, м'яти, карамелі тощо.
Склад крапель для перорального введення за цим винаходом може містити: 1,290 піроглутамату вортіоксетину (595 у перерахунку на вільну основу), 0,0895 метилпарагідроксибензоату, 0,295 пропілпарагідроксибензоату, воду - скільки потрібно до 10095.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до здатної до гелеутворення фармацевтичної композиції, яка містить піроглутамат вортіоксетину і сіль. У даному контексті вираз "здатна до гелеутворення" указує на те, що композиція при додаванні водного розчину, наприклад води, утворює гель. Дану суху композицію легко зберігати і транспортувати, і, таким чином, вона є придатною як продукт для реалізації на ринку. У одному варіанті здійснення вказана фармацевтична композиція містить піроглутамат вортіоксетину і сіль в молярному співвідношенні піроглутамат вортіоксетину:сіль, що становить від 1:0,1 до 1:100, як наприклад від 1:0,5 до 1:50, як наприклад 1:1 до 1:20. Здатна до гелеутворення фармацевтична композиція за цим винаходом не потребує гелеутворюючих полімерів для утворення гелю. У одному варіанті здійснення здатна до гелеутворення фармацевтична композиція за цим винаходом не містить гелеутворюючих полімерів. У даному контексті вираз "не містить" призначений для вказівки на те, що такі полімери не присутні в кількості, яка викликає гелеутворення в складі.
У даному контексті "елеутворюючий полімер" є полімером, який при змішуванні з водною фазою, такою як вода або вода з іонами Са", перетворюється на гель або набухає з утворенням гелю. Приклади гелеутворюючих полімерів включають крохмаль, геллан (деїйап), карбоксиметилцелюлозу, пектин, альгінат і желатин. Більше прикладів гелеутворюючих
Зо полімерів можна знайти, наприклад, в керівництві Кетіпдіоп: Те 5сіеєпсе апО Ругасіїсе ої
Рпагтасу, 21: Єдійоп, Гірріпсой, УМіатв в УМіїКіпв, 2005.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до здатної до гелеутворення композиції, яка містить піроглутамат вортіоксетину і сіль в одноразовій дозі, де вказана одноразова доза містить 1 мг - 50 мг вортіоксетину (в перерахунку на вільну основу), наприклад, 1, 5, 10, 15 або 20 мг вортіоксетину (в перерахунку на вільну основу).
Не будучи прив'язаним до конкретної теорії, припускають, що гелеутворення, спостережуване авторами цього винаходу, є результатом надзвичайної розчинності піроглутамату вортіоксетину і помітно нижчій розчинності інших солей. Вортіоксетин спочатку вводять в розчин у вигляді солі піроглутамату. У результаті, вортіоксетин осідатиме з аніоном солі; проте спочатку утворюється метастабільний гель, який є достатньо стабільним, щоб зробити гель придатним для перорального введення. Таким чином, в даному контексті термін "сіль" призначено для позначення солі, утвореної за допомогою реакції фармацевтично прийнятної кислоти з фармацевтично прийнятною основою. Фармацевтично прийнятні кислоти включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, азотисту кислоту, сірчану кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, глюконову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, винну кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, глутамінову кислоту, піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту і сульфонові кислоти, такі як етансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота і бензолсульфонова кислота. Фармацевтично прийнятні основи включають основи лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид літію, гідроксид калію, лужноземельні основи, такі як гідроксид кальцію і гідроксид магнію, і органічні основи, такі як аміак, триметиламін, триетиламін. Додаткові приклади придатних кислот і основ для утворення фармацевтично прийнятних солей можна знайти, наприклад, у публікації Фапі апа Ууептиїй (Ед5) "Напароок ої Рнаптасешіса! взайв. Ргорепіев, веїІесіоп, апа иве", УМПеу-МСН, 2008.
Зокрема, термін "сіль" призначений для позначення солі з аніоном, вибраним із хлориду, броміду, фумарату, малеату, мезо-тартрату, І-тартрату, ЮО-тартрату, сульфату, фосфату і нітрату. Зокрема, термін "сіль" призначений для позначення солі з катіоном, вибраним з натрію, калію, літію, кальцію, магнію, амонію, триметиламонію і триетиламонію. Зокрема, термін "сіль" призначений для позначення КВг, МасСі або МаВг. Щоб уникнути сумнівів, термін "сіль" не бо включає піроглутамат вортіоксетину.
На додаток до піроглутамату вортіоксетину і солі здатна до гелеутворення фармацевтична композиція за цим винаходом може містити інші інгредієнти, відомі у фармації. Інші інгредієнти можуть включати модифікатори смаку, такі як підсолоджувачі і ароматизатори. Приклади підсолоджувачів включають аспартам, ацесульфам калію, цикламат, гліцирризин, лактозу, маніт, сахарин, сахарозу і сукралозу. Приклади ароматизаторів включають етилванілін, ментол, солодку, фенхель і лимонну цедру.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до гелю, який містить піроглутамат вортіоксетину, сіль і воду. Гель за цим винаходом для його утворення не потребує гелеутворюючих полімерів. У одному варіанті здійснення гель за цим винаходом не містить гелеутворюючих полімерів. Гель за цим винаходом є особливо придатним для перорального введення, оскільки його легко ковтати в порівнянні з іншими формами для перорального введення, зокрема пігулками і капсулами. Гель за цим винаходом може містити інші інгредієнти, відомі у фармації, зокрема модифікатори смаку, розглянуті вище. У даному контексті і відповідно до визначення гелю за Фармакопеєю США (5Р), термін "гель" призначений для позначення напівтвердої структури, що складається або з невеликих органічних частинок, або з великих органічних молекул, через які проникає рідина. Таким чином, гель являє собою когерентну, в'язку, пластичну фазу або таку фазу, що не розпадається. З практичних міркувань, якщо піроглутамат вортіоксетину, сіль і водний розчин змішати в судині об'ємом 4 мл, як описано в прикладі 1, і судину після струшування для забезпечення утворення в'язкої фази залишити верх дном на 5 хвилин, протягом яких вказана в'язка фаза практично зберігає свою фізичну форму, а без вказаної в'язкої фази розпадається або виходить із флакона, то значить утворився гель. У одному варіанті здійснення вказаний гель містить 1,5 мг - 20 мг піроглутамату вортіоксетину на мл, як наприклад 2 мг - 15 мг на мл, як наприклад З мг - 10 мг на мл. У одному варіанті здійснення вказаний гель містить 0,1 М - 1 М сіль, як наприклад 0,1 М - 0,5 М сіль, як наприклад 0,1 М - 0,3 М сіль. У одному варіанті здійснення вказаний гель містить 0,5 - 20 мг піроглутамату вортіоксетину на мл і 0,1 М - 1 М сіль, як наприклад 0,1 М - 0,5 М сіль, як наприклад 0,1 М - 0,3 М сіль. Кількості піроглутамату вортіоксетину вказані для вільної основи.
Досвід винахідників показує, що об'єми водної фази і кінцевого гелю приблизно однакові у випадку, якщо гель містить терапевтично відповідну дозу в терапевтично відповідному об'ємі.
Зо Гель за цим винаходом утворюється за допомогою змішування піроглутамату вортіоксетину, солі і водного розчину, як правило води. Утворення гелю не є чутливим до порядку змішування, і піроглутамат вортіоксетину і/або сіль можуть бути введені в розчин перед змішуванням з іншими інгредієнтами. У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до гелю, утвореного шляхом змішування піроглутамату вортіоксетину, солі і води. У одному варіанті здійснення піроглутамат вортіоксетину і сіль змішують в практично сухому стані і для утворення гелю додають водний розчин, наприклад воду.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу утворення гелю, при цьому спосіб включає змішування піроглутамату вортіоксетину, солі і водного розчину, наприклад води.
У міжнародних заявках на патент, опублікованих як УМО 2011/023194 і МО 2011/136376, розкриті склади, покриті кишковорозчинною оболонкою, що містять вортіоксетин. Зокрема, в
УМО 2011/023194 описаний експеримент, в якому керовану по радіо капсулу (Епіегіоп "М) вводять суб'єктові як частину 5-групового перехресного дослідження (див. приклад 1 з 194). У вказаному дослідженні біодоступність і побічні ефекти в шлунково-кишковому (СОЇ) тракті порівнювали стосовно 20 мг вортіоксетину НВг негайного вивільнення (ІК), 9 мг вортіоксетину НВг ІМ ї 20 мг розчину НВг, що вивільняється в тонкому кишечнику (або у проксимальному кишечнику, або в дистальному кишечнику). П'ята група була без активної сполуки.
Результати несподівано продемонстрували, що профілі "концентрація в плазмі крові-час" є майже ідентичними для складу негайного вивільнення (ІК) на основі 20 мг вортіоксетину НВ і розчину 20 мг вортіоксетину НВг, що вивільняється в проксимальному або дистальному кишечнику. Іншими словами, три склади були біоеквівалентними. Крім того, результати продемонстрували помітно нижчий рівень побічних ефектів в шлунково-кишковому (СІ) тракті, зокрема нижчий рівень нудоти і діареї для двох складів, що вивільняються в кишечнику в порівнянні зі складом негайного вивільнення (ІК). Взагалі результати, розкриті в УМО 2011/023194, показують, що вортіоксетин, що вивільняється в кишечнику (наприклад, в кишковорозчинному складі), пов'язаний з кращим профілем побічних ефектів при вивільненні в шлунково-кишковому (СІ) тракті в порівнянні з вортіоксетином, що вводиться у складі негайного вивільнення (ІК), при досягненні тієї ж концентрації в плазмі крові, отже досягаючи того ж терапевтичного ефекту. бо Проте, як показано в прикладі 17, вортіоксетин НВг характеризується недостатньою біодоступністю в пігулці, покритою кишковорозчинною оболонкою, і, таким чином, не може бути придатним як такий. Приклад 17 є 4-груповим дослідженням на людях, здорових волонтерах, при якому порівнюються профілі "концентрація в плазмі крові-час" для 20 мг вортіоксетину НВкг, що вводиться у вигляді складу негайного вивільнення (ІК), і складів, покритих кишковорозчинною оболонкою, які вивільняються при значеннях рн 5,5, 6,0 і 7,0. Значення рН в шлунку є дуже кислим і становить приблизно 1-1,5. Значення рН різко підвищується від шлунку до тонкого кишечника і підвищується від приблизно 5,5 до 7,5 від проксимальної до дистальної частин Адм Огид Оеїїм, 25, 3-14, 1997| Таким чином, досліджуване значення рН для вивільнення складів, покритих кишковорозчинною оболонкою, охоплює вивільнення уздовж всього тонкого кишечника. Як показано на фігурі 13, склади, покриті кишковорозчинною оболонкою, характеризуються помітно пониженою біодоступністю з АШСо-72 год. (ПлЛлоЩа під кривою), що становить приблизно 5095 для двох покритих кишковорозчинною оболонкою складів з вивільненням при значеннях рН 5,5 і 6,0 і приблизно 1095 для покритого кишковорозчинною оболонкою складу з вивільненням при значенні рН 7,0 (відносно Асо-72 год. для пігулки негайного вивільнення (ІК)).
Таким чином, покрита кишковорозчинною оболонкою пігулка з вортіоксетином НВг не є біоеквівалентною складу негайного вивільнення (ІК) на основі вортіоксетину НВГг і, як наслідок цього, не надаватиме такий же терапевтичний ефект. Не виключено, що збільшення кількості вортіоксетину НВг в пігулці, покритою кишковорозчинною оболонкою, могло б збільшити АС, але з кількох причин це може бути неможливим або небажаним. По-перше, збільшення дози в пігулці, покритою кишковорозчинною оболонкою, може привести до іншої форми профілю "концентрація в плазмі крові-час", з даної причини біоеквівалентність не може бути досягнена.
По-друге, кожен пацієнт характеризується різним засвоєнням будь-якого певного лікарського засобу, а дія на всіх пацієнтів високими дозами збільшує ризик несподіваної високої і небажаної абсорбції лікарського засобу і пов'язаних з цим проблем безпеки.
Кутові коефіцієнти висхідних частин профілів "концентрація в плазмі крові-час", показаних на фігурі 13, демонструють, що швидкість розчинення вортіоксетину НВг в кишечнику помітно нижче, ніж в шлунку. Передбачається, що недостатня швидкість розчинення вортіоксетину НВг при відповідному значенні рН кишечника приводить до того, що сполука не може бути доступною для абсорбції з кишечника в плазму крові і, отже, не може бути придатною для введення в складі, покритому кишковорозчинною оболонкою.
Дані, представлені в прикладі 18, показують швидкість розчинення вортіоксетину НВ»г і піроглутамату вортіоксетину. Результати показують, що сіль піроглутамінової кислоти вортіоксетину має помітно вищу швидкість розчинення в порівнянні з сіллю НВг.
Експеримент, описаний в прикладі 19, проводили з метою перевірки гіпотези про те, що висока швидкість розчинення солі вортіоксетину є показником біоеквівалентності в порівнянні з пігулкою негайного вивільнення (ІК) з вортіоксетином НВг у випадку, коли вказана сіль надається в складі, покритому кишковорозчинною оболонкою. Дане дослідження представляє собою 4-групове перехресне дослідження на собаках, при якому порівнюються профілі "концентрація в плазмі крові-ч-ас" для вортіоксетину НВг, що вводиться у складі негайного вивільнення (ІК), вортіоксетину НВг, що вводиться у складі з кишковорозчинною оболонкою (ЕС); вортіоксетину НВг, що вводиться в розчині для перорального введення, і піроглутамату вортіоксетину, що вводиться у вигляді складу з кишковорозчинною оболонкою (ЕС). Як видно з даних, представлених на фігурі 14, профілі "концентрація в плазмі крові-час" для вортіоксетину
НВг у складі негайного вивільнення (ІК) і піроглутамату вортіоксетину у складі з кишковорозчинною оболонкою (ЕС) є аналогічними, за винятком зсуву в часі завдяки затримці вивільнення. Порівняно з цим, вортіоксетин НВг у складі з киошковорозчинною оболонкою (ЕС) має абсолютно інший профіль з набагато меншою АС. Початковими кутовими коефіцієнтами профілів "концентрація в плазмі крові-час" на фігурі 14 також підтверджується, що швидкості розчинення вортіоксетину НВкг у складі негайного вивільнення (ІК) і піроглутамату вортіоксетину у складі з кишковорозчинною оболонкою (ЕС) є майже ідентичними і набагато більшими, ніж швидкість розчинення вортіоксетину НВг у складі з кишковорозчинною оболонкою (ЕС).
Схожість між даними, отриманими в прикладах 17 і 19, служить для підтвердження результатів, отриманих в дослідженні на собаках.
Дані, отримані в прикладі 19, демонструють, що піроглутамат вортіоксетину у складі з кишковорозчинною оболонкою (ЕС) забезпечує профіль "концентрація в плазмі крові-час", який є аналогічним профілю для вортіоксетину НВкг в пігулці негайного вивільнення (ІК). Виходячи з даної схожості, робиться висновок про те, що від двох таких складів отримують аналогічний терапевтичний ефект. Крім того, дані, розкриті в УМО 2011/023194, показують, що якщо бо вортіоксетин вивільняється в кишечнику, а не в шлунку, то це асоціюється з помітним зниженням шлунково-кишкових побічних ефектів. В результаті очікується, що лікування пацієнтів за допомогою солі піроглутамату вортіоксетину в твердому складі, покритому кишковорозчинною оболонкою, забезпечить такий же терапевтичний ефект і з нижчим рівнем шлунково-кишкових побічних ефектів в порівнянні з лікуванням за допомогою вортіоксетину НВг в твердому складі негайного вивільнення (ІК). Це контрастує з лікуванням за допомогою вортіоксетину НВг в пігулках, покритих кишковорозчинною оболонкою, яке пов'язане з набагато нижчою абсорбцією активного інгредієнта і, як наслідок, погіршенням терапевтичного ефекту.
Вортіоксетин НВкг у складі негайного вивільнення (ІК) зараз схвалений на багатьох основних ринках. Новий склад на основі вортіоксетину, який є біоеквівалентним існуючому схваленому складу негайного вивільнення (ІК), може в багатьох країнах грунтуватися на нормативних даних про безпеку і ефективність, на основі яких склад негайного вивільнення (ІК) на основі вортіоксетину НВг був схвалений в ході його схвалення. Таким чином, введення на ринок складу на основі піроглутамату вортіоксетину, покритого кишковорозчинною оболонкою, можна здійснити без необхідності здійснення тривалих і дорогих клінічних досліджень.
У одному варіанті здійснення цей винахід передбачає покритий кишковорозчинною оболонкою склад, що містить піроглутамат вортіоксетину. Зокрема, вказаний кишковорозчинний склад є твердим і призначений для перорального введення. У одному варіанті здійснення вказаний піроглутамат вортіоксетину є будь-яким з: о-форми (0Г)-піроглутамату вортіоксетину, (І )-глутамату вортіоксетину, (0)-піроглутамату вортіоксетину, моногідрату (0І)-піроглутамату вортіоксетину або їх суміші.
Як правило, загальна добова доза становить від 1 мг до 50 мг вортіоксетину (в перерахунку на вільну основу), як наприклад 1-10 мг, як наприклад 5, 10, 15 або 20 мг.
У даному контексті вираз "покритий кишковорозчинною оболонкою" призначений для позначення покриття, чутливого до значення рН, яке практично не дозволяє вортіоксетину вивільнятися або розчинятися в шлунку, а практично тільки в кишечнику. Придатний двостадійний тест іп міго на розчинність є наступним. Устатковання: стандартний пристрій з лопатями, що обертаються, згідно з ОР; швидкість лопатей 75 об/хв.; 37"С. Перша стадія: одноразову дозу піддають дії 600 мл 0,1 М НСЇ протягом 2 годин. Друга стадія: одноразову дозу переносять на 2 години в 900 мл Трис-буфера (0,6 М) з 0,3 мас.95 броміду
Зо цетилтриметиламонію при значенні рН, що становить 5,5 або вище. Зразки виймають у відповідні моменти часу і аналізують щодо вортіоксетину з метою визначення кількості вортіоксетину, що вивільнився. Значення рН на другій стадії можна регулювати так, щоб точніше визначити, де в кишечнику вивільняється лікарський засіб. Наприклад, значення рН на другій стадії може становити 5,5, 6,0, 6,5 або 7,0. Як правило, одноразова доза містить 1-50 мг вортіоксетину. У одному варіанті здійснення, якщо покритий склад вивільняє менше 1090, як наприклад менше 595 одноразової дози на першій стадії, а решту на другій стадії, то вважається, що вказаний покритий склад є покритим кишковорозчинним покриттям.
Застосування Трис-буфера не є істотно важливим, і можна застосовувати інші буфери.
Кишковорозчинне покриття включає полімери, чутливі до значення рН, такі як поліакриламіди, похідні фталату, такі як кислі фталати вуглеводів, фталат ацетату амілози, фталат ацетату целюлози, інші фталати естерів целюлози, фталати етерів целюлози, фталат гідроксипропілцелюлози, фталат гідроксипропілетилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат метилцелюлози, фталат полівінілацетату, гідрофталат полівінілацетату, ацетофталат натрієвої целюлози, кислий фталат крохмалю, співполімер стиролу і дибутилфталату малеїнової кислоти, співполімер стиролу і полівінілацетатфталату малеїнової кислоти, співполімери стиролу і малеїнової кислоти, похідні поліакрилової кислоти, такі як акрилова кислота і співполімери естерів акрилової кислоти, поліметакрилова кислота і її естери, поліакрилові співполімери метакрилової кислоти, шелак і співполімери вінілацетату і кротонової кислоти.
Аніонні акрилові співполімери метакрилової кислоти і метилметакрилату або етилакрилату є особливо придатними рН-залежними матеріалами для покриття. Кишковорозчинні покриття даного типу доступні від Юедибзза під торговою назвою Епцагадії. Особливо придатними є продукти: Ецдгаді ЇЇ 30 0-55, які містять співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату в співвідношенні 1:11 з молекулярною масою, що становить приблизно 320000 г/моль, який забезпечує розчинення при значенні рН вище 5,5; Ецагаді 1100, який містить співполімер метацилової кислоти і метилметакрилату в співвідношенні 1:11 з молекулярною масою, що становить приблизно 125000 г/моль, який забезпечує розчинення при значенні рН вище 6,0; і
Ешагадії Е5 30 0, який містить співполімер метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти в співвідношенні 7:3:1 з молекулярною масою, що становить приблизно 280000 г/моль, бо який забезпечує розчинення при значенні рН вище 7,0. Таким чином, за допомогою застосування будь-якого з полімерів Ешйагадії, в чистій формі або у вигляді їх сумішей, можна регулювати, де в кишечнику відбувається вивільнення.
У одному варіанті здійснення одноразова доза покритого кишковорозчинною оболонкою складу за цим винаходом міститься в одній або декількох пігулках. Як альтернатива, одноразова доза покритого кишковорозчинною оболонкою складу за цим винаходом міститься в безлічі (як наприклад, 20-60) пігулок меншого розміру. Вказана пігулка(-и) може бути представлена у капсулі, де вказана капсула, а не окрема пігулка(-и), покрита кишковорозчинною оболонкою.
У одному варіанті здійснення покритий кишковорозчинною оболонкою склад за цим винаходом є складом у вигляді безлічі частинок, де одноразова доза покритого кишковорозчинною оболонкою складу міститься в безлічі пігулок, при цьому кожна пігулка покрита кишковорозчинною оболонкою. Їх часто називають міні-пігулками, покритими кишковорозчинною оболонкою. Даний варіант здійснення має додаткову перевагу в тому, що він менш чутливий до пошкоджень покриття, яке може привести до скидання дози.
Покритий кишковорозчинною оболонкою склад за цим винаходом можна отримати за допомогою нанесення піроглутамату вортіоксетину на інертне ядро за допомогою методик нашарування лікарських засобів, таких як нанесення порошкового покриття, або за допомогою розпилювання розчину піроглутамату вортіоксетину і відповідної зв'язувальної речовини на ядро, наприклад за допомогою пристрою для нанесення покриття в псевдозрідженому шарі або за допомогою роторного змішувача. Отримані ядра потім покривають відповідною кишковорозчинною оболонкою. Ці частинки можуть бути спресовані в пігулку або можуть знаходитися в капсулі у вигляді порошку або в саше.
Покриті кишковорозчинною оболонкою пігулки можна отримати за різними способами, доступними фахівцеві в даній галузі техніки. Пігулки можна отримати за допомогою змішування піроглутамату вортіоксетину із звичайними допоміжними речовинами і/або розріджувачами і подальшого пресування суміші в стандартній таблетувальній машині. Приклади допоміжних речовин або розріджувачів включають полівінілпіролідон (РУР), співполімери вінілпіролідону і вінілацетату (РМР-МА), мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмальгліколят, кукурудзяний крохмаль, маніт, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли,
Зо кроскармелозу натрію і т. п. Можна застосовувати будь-які інші допоміжні речовини або добавки, зазвичай вживані для даних цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з іншими інгредієнтами. Отримані пігулки потім покривають відповідною кишковорозчинною оболонкою, наприклад за допомогою розпилювання на пігулки розчину, що містить матеріал покриття.
У одному варіанті здійснення цей винахід передбачає кишковорозчинний склад, що містить піроглутамат вортіоксетину в пігулці, де пігулка покрита співполімером метакрилової кислоти і етилакрилату в співвідношенні 1:11 з молекулярною масою, що становить приблизно 320000 г/моль, або співполімером метацилової кислоти і метилметакрилату в співвідношенні 1:1 з молекулярною масою, що становить приблизно 125000 г/моль, або співполімером метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти в співвідношенні 7:31 з молекулярною масою, що становить приблизно 280000 г/моль. У даному контексті вираз "молекулярна маса" призначений для позначення "середньовагової молярної маси".
У одному варіанті здійснення цей винахід передбачає кишковорозчинний склад, що містить піроглутамат вортіоксетину, маніт, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмальгліколят, гідроксипропілдмелюлозу і стеарат магнію в пігулці, де пігулка покрита співполімером метакрилової кислоти і етилакрилату в співвідношенні 1:1 з молекулярною масою, що становить приблизно 320000 г/моль, або співполімером метацилової кислоти і метилметакрилату в співвідношенні 1:11 з молекулярною масою, що становить приблизно 125000 г/моль, або співполімером метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти в співвідношенні 7:3:1 з молекулярною масою, що становить приблизно 280000 г/моль.
У одному варіанті здійснення цей винахід передбачає покритий кишковорозчинною оболонкою склад, що містить піроглутамат вортіоксетину, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію і стеарат магнію в пігулці, де пігулка покрита співполімером метакрилової кислоти і етилакрилату в співвідношенні 1:11 з молекулярною масою, що становить приблизно 320000 г/моль, або співполімером метацилової кислоти і метилметакрилату в співвідношенні 1:1 з молекулярною масою, що становить приблизно 125000 г/моль, або співполімером метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти в співвідношенні 7:3:1 з молекулярною масою, що становить приблизно 280000 г/моль. Зокрема, перед покриттям вказаний склад містить 1095 піроглутамату вортіоксетину, 86 мас.9о мікрокристалічної целюлози, бо З мас.9о кроскармелози натрію і 1 мас.9о стеарату магнію. Зокрема, кожна пігулка містить 1 мг вортіоксетину (в перерахунку на вільну основу).
Вортіоксетин схвалений декількома органами охорони здоров'я для лікування депресії важкого ступеня або депресивного епізоду важкого ступеня. Як розкрито, наприклад, в УМО 03/029232 і МО 2007/144005, очікується, що фармакологічний профіль вортіоксетину також зробить сполуку придатною для лікування генералізованого тривожного розладу; обсесивно- компульсивного розладу (ОС), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією або шизофренією (СІА5Б); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АСНО).
Когнітивні розлади, порушення когнітивних функцій або когнітивна дисфункція включають ослаблення когнітивних функцій або погіршення володіння когнітивними функціями, наприклад, робочої пам'яті, уваги і пильності, вербального навчання і пам'яті, зорового навчання і пам'яті, міркування і вирішення проблем, наприклад, здатності до цілеспрямованої діяльності, швидкості обробки інформації і/або соціального пізнання. Зокрема, когнітивні розлади можуть означати дефіцит уваги, дезорганізоване мислення, повільне мислення, труднощі в розумінні, недостатню концентрацію, порушення функції вирішення проблем, слабку пам'ять, труднощі при висловлюванні думок і/або труднощі в інтеграції думок, відчуттів і поведінки або труднощі в припиненні невідповідних думок. Терміни "когнітивні розлади", "порушення когнітивних функцій" і "когнітивна дисфункція" призначені для позначення одного і того ж і застосовуються взаємозамінним чином.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування піроглутамату вортіоксетину при виготовленні лікарського препарату для лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою
Альцгеймера, депресією або шизофренією (СІА5); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АРНО).
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування піроглутамату
Зо вортіоксетину і солі при виготовленні лікарського препарату для лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою
Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АРНО).
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до піроглутамату вортіоксетину для використання в способі лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОС), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІАБ); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО).
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до піроглутамату вортіоксетину і солей для використання в способі лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5Б); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АЮСНОЮ).
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою
Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5); ії синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АРНО), при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості піроглутамату вортіоксетину пацієнтові, що потребує цього.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання, 60 вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня;
генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою
Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5); ії синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АСНО), при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості гелю, що містить піроглутамат вортіоксетину, сіль і воду, пацієнтові, що потребує цього.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою
Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5); ії синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АСНО), при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості гелю, отриманого за допомогою змішування терапевтично ефективної кількості піроглутамату вортіоксетину, солі і водного розчину, наприклад води, пацієнтові, що потребує цього.
У одному варіанті здійснення пацієнтові, що піддається лікуванню, відповідно до способу за цим винаходом був поставлений діагноз, з вказівкою на який вказаний пацієнт отримує лікування.
У даному контексті терміни "лікування" або "лікувати" призначені для позначення ведення пацієнта і догляду за ним з метою полегшення, припинення, часткового припинення або затримки розвитку клінічного прояву захворювання, або вилікування захворювання. Пацієнтом, що піддається лікуванню, переважно є ссавець, зокрема людина.
У даному контексті вираз "тнерапевтично ефективна кількість" призначений для позначення кількості сполуки, яка при лікуванні, що включає введення вказаної сполуки пацієнтові, досягає лікувального ефекту.
Усі літературні джерела, у тому числі публікації, патентні заявки і патенти, цитовані в даному документі, включені в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті та у тій же мірі, мовби кожне літературне джерело було окремо та конкретно позначене як включене за допомогою посилання та наведене у всій своїй повноті в даному документі (в максимальній мірі,
Зо що допускається законом), незалежно від будь-якого іншого окремо зробленого в будь-якому місці даного документа включення конкретних документів.
Використання у контексті опису даного винаходу форм однини та аналогічних посилань слід розуміти як такі, що охоплюють як однину, так і множину, якщо в даному документі не вказане інше або це однозначно не суперечить контексту. Наприклад, вираз "сполука" слід розуміти як такий, що відноситься до різних "сполук" відповідно до даного винаходу або конкретного аспекту, що описується, якщо не вказане інше.
Опис в даному документі будь-якого аспекту або аспекту даного винаходу з використанням виразів, таких як "що включає", "що має", "в тому числі" або "що містить" по відношенню до елементу або елементів призначений для підтвердження аналогічного аспекту або аспекту даного винаходу, який "складається з", "складається головним чином з" цього конкретного елементу або елементів або "по суті містить" їх, якщо не вказане інше або це однозначно не суперечить контексту (наприклад, композиція, описана в даному документі як така, що містить певний елемент, повинна також розумітися як така, що описує композицію, що складається з цього елемента, якщо не вказано інше або це однозначно не суперечить контексту).
Приклади
Рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО) одержували за допомогою рентгенівського дифрактометра РАМаїуїса! ХРеп РКО, використовуючи випромінювання СиКо. Вимірювання на зразках проводили в режимі відбиття в інтервалі значень 20, що становить 5-40", з використанням детектора Х'сеїега!ог.
Термограми диференціальної сканувальної калориметрії отримували на устаткуванні від ТА
Іпвігтитепів (050-02000), відкаліброваному при 5"С/хв., з отриманням точки плавлення як початкового значення. Приблизно 2 мг зразка нагрівали при 5"С/хвилину в закритій судині з невеликим отвором в кришці і в потоці азоту.
Термограми термогравіметричного аналізу, використовувані для вимірювання вмісту розчинника/води в сухих зразках, отримували з використанням ТА-Іпевігитепіє ТИА-О500. У відкритій судині нагрівали 1-10 мг зразка при 10"С/хвилину в потоці азоту.
Спектри динамічної сорбції пари отримували на устаткуванні від 5М5 Зувзівтв (0У5
Адуапіаде). Зміну маси (відносно сухого стану) зразка (10-20 мг) визначали як функцію відносної вологості (Р/Ро) при 25760. бо Експерименти з гелеутворення здійснювали в циліндричній судині об'ємом 4 мл з внутрішнім діаметром, що становить приблизно 1 см.
Приклад 1: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 5,5 мг моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали розчин броміду калію у воді (0,17 М, 1,0 мл) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом менше 1 хвилини утворювався прозорий гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 1 години, впродовж якої даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини.
Приклад 2: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 10,2 мг о-форми (0І)-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали розчин броміду калію у воді (0,23 М, 1,0 мл) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд.
Після витримки протягом менше 1 хвилини утворювався прозорий гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 1 години, впродовж якої даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини.
Приклад 3: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 6,2 мг моногідрату (МН) (01 )-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали воду (0,15 мл) і розчин броміду калію у воді (0,307 М, 0,85 мл, 0,26 М у кінцевому результаті) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом менше 1 хвилини утворювався прозорий гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 30 хвилин, впродовж яких даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини.
Приклад 4: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 10,7 мг моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали воду (0,35 мл) і розчин броміду калію у воді (0,307 М, 0,65 мл, 0,20 М у кінцевому результаті) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом менше 1 хвилини утворювався прозорий гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 1 години, впродовж якої даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини.
Приклад 5: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 0,80 г моногідрату (МН) (0)-піроглутамату вортіоксетину в круглодонній колбі об'ємом
Зо 250 мл додавали розчин хлориду натрію у воді (0,20 М, 100 мл) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом 2 хвилин утворювався прозорий гель. Колбу залишали стояти верх дном протягом більше 30 хвилин, впродовж яких властивості гелю зберігалися і гель залишався у верхній частині (біля дна) колби.
Приклад 6: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 8,0 мг моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали воду (0,15 мл) і розчин хлориду натрію у воді (0,31 М, 0,85 мл, 0,26 М у кінцевому результаті) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом 6 хвилин утворювався прозорий гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 1 години, впродовж якої даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини.
Приклад 7: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 11,2 мг моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали воду (0,20 мл) і розчин хлориду натрію у воді (0,31 М, 0,80 мл, 0,25 М у кінцевому результаті) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом 5 хвилин утворювався прозорий гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 30 хвилин, впродовж яких даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини.
Приклад 8: гель на основі (І)-піроглутамату вортіоксетину
До 7,6 мг (Г)-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали розчин броміду натрію у воді (0,18 М, 1,0 мл) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом менше 1 хвилини утворювався прозорий гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 30 хвилин, впродовж яких даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини.
Приклад 9: гель на основі (01 )-піроглутамату вортіоксетину
До 14 мг моногідрату (МН) (0 )-піроглутамату вортіоксетину в судині об'ємом 4 мл додавали хлорид натрію (26 мг) і воду (2,0 мл) і отриману суміш струшували протягом 5 секунд. Після витримки протягом менше 1 хвилини утворювався гель. Судину залишали стояти верх дном протягом більше 10 хвилин, впродовж яких даний гель зберігав властивості гелю і залишався у верхній частині (біля дна) судини. бо Приклад 10: отримання (І )-піроглутамату вортіоксетину
Вортіоксетин (2,98 г) розчиняли в 2-пропанолі (15 мл) при 60"С. До даної перемішаної реакційної суміші по краплях додавали теплий розчин (60"С) І -піроглутамінової кислоти (1,29 г) в 2-пропанолі (15 мл). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури протягом 2- годинного періоду і потім перед фільтруванням охолоджували до 0-57С протягом 1,5 години. (І )-
Піроглутамат вортіоксетину виділяли за допомогою фільтрування. Відфільтрований осад промивали 2-пропанолом (2 х 5 мл) і висушували під вакуумом протягом ночі з отриманням 4,09 г (вихід 9696).
ІН ЯМР (ОМ50-ав): 7,65 (в, 1Н), 7,33 (й, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,10 (т, ЗН), 6,93 (аа, 1Н), 6,40 (а, 1Н), 3,687 (аа, 1Н), 3,10 (р, 8Н), 2,32 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,23 (тр, 1Н), 2,08 (тр, 2Н), 1,95 (тр, 1Нн).
Приклад 11: характеристика (І)-піроглутамату вортіоксетину
Елементний аналіз продукту, отриманого в прикладі 10, давав наступні результати: 63,595 С, 6,95965 Н, 9,4495 М, Титрування за Карлом Фішером (КЕ): 1,695 води (теоретичні дані з поправкою на 1,695 води: 63,5895 С, 6,9195 Н, 9,6795 М).
Спектр ХКРО продукту, отриманого в прикладі 10, показаний на фігурі 1. Спектр демонструє, що продукт знаходився практично в кристалічній формі. (І)-Піроглутамат вортіоксетину мав характеристичні відбиття ХЕРО при 10,72, 12,14, 16,22 і 18,59 (726); такі як при 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 і 18,59 (728), такі як при 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 і 18,59 (728). Всі значення є 50,1 726.
Термограма ТОА для продукту, отриманого в прикладі 10, показана на фігурі 2. Початкова втрата води супроводжувалася невеликою втратою маси, яка ймовірно пов'язана з розчинником, захопленим в кристалах, що вивільняються під час плавлення.
Термограма О5С для продукту, отриманого в прикладі 10, показана на фігурі 3. Після початкової втрати води спостерігався різкий пік плавлення при 138,97С (початкове значення).
Спектр ОМ5 для продукту, отриманого в прикладі 10, показаний на фігурі 4. Коли починали вимірювання, зразок містив 495 води. Ще 2,795 поступово абсорбувалося по мірі збільшення вологості до відносної вологості у 9595. При зниженні вологості до відносної вологості (КН) у 090 вся вода поступово вивільнялася. Можна відзначити, що зразок, очевидно, абсорбував воду між визначенням вмісту води за Карлом Фішером (КЕ) і вимірюванням за ЮМУ5.
Зо До 500 мг ()-піроглутамату вортіоксетину додавали 900 мкл води при 21"7С. В'язкий розчин, що містив невеликий осад, центрифугували, фільтрували і концентрацію супернатанту визначали за допомогою НРІ С після розбавлення.
Спосіб НРІ С
Колонка: Х-Вгідде С18, 15074,6 мм І, 3,5 мкм або еквівалентна.
Рухома фаза: 25 мМ фосфатний буфер рн 6,0/меон (35/65).
Температура колонки: 45760.
Детектор: УФ при 225 нм.
Витрата: 1 мл/хв.
Об'єм введення: 10 мкл.
Час аналізу: 15 хвилин.
Результати продемонстрували, що (І)-піроглутамат вортіоксетину має розчинність, що становить 225 мг/мл.
Приклад 12: отримання моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину
Сіль вортіоксетину НВг (750 г), (0І)-піроглутамінову кислоту (250 г) і метилтетрагідрофуран (10 л) змішували в реакторі. До даної суміші додавали розчин гідроксиду натрію (1 М, 3,4 л), а потім суміш нагрівали до приблизно 40"С. Після утворення прозорого розчину перемішування припиняли і реакційну суміш залишали для забезпечення розділення фаз. Органічну фазу залишали, а водну фазу видаляли. Органічну фазу промивали водою (3 л), потім розчином гідроксиду натрію (1 М, 2 л) і перемішували протягом 30 хвилин, після чого перемішування припиняли і реакційну суміш залишали для забезпечення розділення фаз. Органічну фазу залишали, а водну фазу видаляли. До органічної фази додавали (01 )-піроглутамінову кислоту (0,250 кг), а потім зменшували її об'єм за допомогою дистиляції (приблизно 5,3 л видаляли за допомогою дистиляції). Забезпечували охолоджування суміші і продукт виділяли за допомогою фільтрування. Відфільтрований осад промивали холодним метилтетрагідрофураном (2,5 л) і висушували при пониженому тиску при 40"С з отриманням бажаної солі - моногідрату (МН) (0І- піроглутамату вортіоксетину (705 г). Початкове додавання (01 )-піроглутамінової кислоти було помилкою. Така помилка не впливає на результат синтезу.
Приклад 13: характеристика моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину
Елементний аналіз продукту, отриманого в прикладі 12, давав наступні результати: 61,9490 60 С, 6,9995 Н, 9,4095 М (теоретичні дані для моногідрату: 62,0095 С, 7,0195 Н, 9,4390о М).
Спектр ХКРО продукту, отриманого в прикладі 12, показаний на фігурі 5. Спектр демонструє, що продукт знаходився практично в кристалічній формі. Моногідрат (МН) (0І)- піроглутамату вортіоксетину має характеристичні відбиття ХКРО при 6,16, 9,25, 17,68 і 18,12 (26), такі як при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 і 18,12 (726), такі як при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 і 18,12 (26). Всі значення є ж0,1 720.
Термограма О5С для продукту, отриманого в прикладі 12, показана на фігурі 6. Після десольватації (1-й широкий пік при х957С) утворювалася альфа-форма, яка потім плавилася.
Двостадійну втрату маси, відповідну десольватації, також можна ідентифікувати на показаній на фігурі 7 термограмі ТОА для продукту, отриманого в прикладі 12.
Спектр ОМ5 для продукту, отриманого в прикладі 12, показаний на фігурі 8. Моногідрат (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину не був гігроскопічним до відносної вологості у 8095 при 2576.
При відносній вологості у 9095 деяка кількість води абсорбувалася, і при відносній вологості у 9595 він був гігроскопічним. Рівновага не досягалася, а тому абсорбувалося більше 1095, і зразок, що зберігався при відносній вологості у 9595 протягом тривалого періоду часу, ставав рідким. 200 мг моногідрату (МН) (0І)-піроглутамату вортіоксетину розчиняли в 200 мкл води при кімнатній температурі. Завдяки індукованим змінам об'єму концентрацію розрахували у 278 мг/мл. На підставі цього визначали розчинність, що становить принаймні 278 мг/мл.
Приклад 14: отримання с-форми (01 )-піроглутамату вортіоксетину
Сіль вортіоксетину НВг (750 г) і метилтетрагідрофуран (10 л) змішували в реакторі. До даної суміші додавали розчин гідроксиду натрію (1 М, 3,4 л) і потім суміш нагрівали до приблизно 40"С. Після утворення прозорого розчину перемішування припиняли і реакційну суміш залишали для забезпечення розділення фаз. Органічну фазу залишали, а водну фазу видаляли. Органічну фазу промивали водою (3 л) і до органічної фази додавали (01 )- піроглутамінову кислоту (0,250 кг), а потім зменшували її об'єм за допомогою дистиляції (приблизно 7 л видаляли за допомогою дистиляції). Додавали додатковий метилтетрагідрофуран (2 л) і дистилювали ще трохи до тих пір, поки температура реакційної суміші не досягала приблизно 77"С. Потім суміш охолоджували до приблизно 10"С і продукт виділяли за допомогою фільтрування. Відфільтрований осад промивали холодним
Зо метилтетрагідрофураном (2 л) і висушували при пониженому тиску з отриманням бажаної солі - о-форми (0/)-піроглутамату вортіоксетину (807 г).
Приклад 15: характеристика с-форми (0 )-піроглутамату вортіоксетину
Елементний аналіз продукту, отриманого в прикладі 14, давав наступні результати: 64,5290
С, 6,8395 Н, 9,7395 М (теоретичні дані: 64,6195 С, 6,8495 Н, 9,839 М).
Спектр ХКРО продукту, отриманого в прикладі 14, показаний на фігурі 9. Спектр демонструє, що о-форма (01І)-піроглутамату вортіоксетину знаходилася практично в кристалічній формі. с-Форма (0/)-піроглутамату вортіоксетину мала характеристичні відбиття
ХЕРО при 14,27, 15,75, 17,06 ї 18,59 (726), такі як при 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 ї 18,59 (726), такі як при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 і 18,59 (29). Всі значення є 20,1 726.
Термограма О5С для продукту, отриманого в прикладі 14, показана на фігурі 10. хє-Форма (0 )-піроглутамату вортіоксетину мала точку плавлення 178,2"7С (початкове значення).
Термограма ТОА для продукту, отриманого в прикладі 14, показана на фігурі 11. Як підтверджено даними, о-форма (0І)-піроглутамату вортіоксетину не характеризувалася втратою маси перед точкою плавлення.
Спектр ЮМ5 для продукту, отриманого в прикладі 14, показаний на фігурі 12. Спектр демонструє, що о-форма (0І)-піроглутамату вортіоксетину не є гігроскопічною. Менше 0,390 абсорбувалося до відносної вологості у 9595. 200 мг о-форми (0І)-піроглутамату вортіоксетину розчиняли в 200 мкл води при кімнатній температурі. Завдяки індукованим змінам об'єму концентрацію розрахували у 278 мг/мл. На підставі цього визначали розчинність, що становить принаймні 278 мг/мл.
Приклад 16: отримання с-форми (01 )-піроглутамату вортіоксетину
Сіль вортіоксетину НВг (750 г), метилтетрагідрофуран (10,5 л) і воду (З л) перемішували в реакторі. До даної суміші додавали розчин гідроксиду натрію (27,7905, 3,8 л) і суміш нагрівали до приблизно 70"С. Після утворення прозорого розчину перемішування припиняли і реакційну суміш залишали для забезпечення розділення фаз. Органічну фазу залишали, а водну фазу видаляли. ОЇ -Піроглутамінову кислоту (0,263 кг) додавали до органічної фази, об'єм якої потім зменшували за допомогою дистиляції (приблизно 8 л видаляли за допомогою дистиляції). Потім суміш охолоджували до приблизно 107С і продукт виділяли за допомогою фільтрування.
Відфільтрований осад промивали холодним метилтетрагідрофураном (2 л) і висушували при пониженому тиску з отриманням бажаної солі - х-форми (01 )-піроглутамату вортіоксетину (803 г). Кристалічну форму підтверджували за допомогою ХКРО.
Приклад 17: клінічне дослідження вортіоксетину НВг в складі, покритому кишковорозчинною оболонкою
Отримували три різні склади, покриті кошковорозчинною оболонкою, з ідентичними ядрами, показаними нижче
Доза (мг) 1
Маса пігулки (мг) 15 мас.
Вортіоксетин НВг 8,47
Мікрокристалічна целюлоза 15,00
Маніт 69,53
Гідроксипропілцелюлоза 3,0
Натрію крохмальгліколят (тип А) 3,0
Стеарат магнію 1,0
Сума 100
Вортіоксетин НВг (розподіл частинок за розміром Хо 1,9 мкм; Хо 9,3 мкм; Хео 49 мкм; Хе 150 мкм, в цілому середньооб'ємний діаметр) змішували з манітом, мікрокристалічною целюлозою і гідроксипропілделюлозою в киплячому шарі і додавали воду для гранулювання, а також забезпечували гранулювання суміші, після якого гранули висушували і просіювали. Гранули змішували з мікрокристалічною целюлозою і натрію крохмальгліколятом (тип А) в блендері разом із стеаратом магнію. Отримані гранули пресували в ядра пігулок, використовуючи З мм пуансони.
Потім ядра пігулок покривали підшаром з Орайгу Ріпк (3,5 мас.9о) і трьома різними кишковорозчинними оболонками для досягнення вивільнення при значеннях рН вище 5,5, рн вище 6,0 і рН вище 7,0. Суспензії для покриття вказані нижче. Ецагаді І 30 0-55, Ецшагадчі 1100 і
Ечагадії Е5 30 0 наносили відповідно до 15,3 мг/см3, 18 мг/см: і 11 мг/см7, відповідно.
Підшар наносили, щоб зробити міні-пігулюку більш сферичною для досягнення більш гомогенного покриття з кишковорозчинного полімеру. Орадгу Ріпк являє собою забарвлене покриття, що містить гіпромелозу типу 2910, діоксид титану, поліетиленгліколь 400 і заліза оксид червоний. Композиції Ешдгадії І 30 0-55, Ецагаді 100 і Енагадії Е5 30 О описані вище.
РіазАсгу! 120 є комерційно доступним пластифікатором, що містить гліцеринмоностеарат, триетилцитрат і полісорбат 80.
Її з0 0-55 100 Е5З00 мас. Ораадгу Вивільнення при | Вивільнення при | Вивільнення при рН вище 5,5 рН вище 6,0 рН вище 7,0
Орайу /77711Ї171111715 ГГ
Ецагаайї 30 0-55. | (:СУЙ 1777/7579 Ї77777171111111111Ї1111111
ГЕТТО Те ПНЯ ПОН НОЯ КОН Ж: Те ПОН КО
Ецвагаай 8300. Ї77771717171771171С171Г111111111111111111111111111111111111116061
Триєтилцитрату////| 777777 Ї1777171717170977771717711171498.0 17777721
Талк.////// Ї777711111111171Г1111111111111111171111111498 111111
Гліцеринмоностеарат! -/-://Ї77777777777111111111Ї1111111111111111111111110720
КИТИ х У ПОН КОНЯ КО КОНЯ НО
Ріавасг!Т20 ЇЇ 77777778 11111111 91
Капсули, що містять міні-пігулки, отримані як вказано вище (20 мг вортіоксетину у перерахуванні на вільну основу), тестували разом з 20 мг пігулкою негайного вивільнення (ІК) (комерційна, поміщена в капсулу) в одноцентровому рандомізованому подвійному сліпому 4-
Зо сторонньому перехресному дослідженні одноразової дози у здорових жінок. Кожне введення дози розділяли принаймні 21-денним періодом вимивання. Після введення дози, зразки крові відбирали в заздалегідь визначені моменти часу аж до 72 годин для аналізу рівнів вмісту вортіоксетину в плазмі крові.
Комерційна 20 МГ пігулка містила маніт, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, натрію крохмальгліколят, стеарат магнію і плівкове покриття, яке складається з гіпромелози, діоксиду титану, поліетиленгліколю 400 і барвника.
У таблиці нижче представлені середні дані щодо фармакокінетики для кожної з чотирьох груп, а профілі "концентрація в плазмі крові-час" показані на фігурі 17. 20 мг, покрита 20 мг, покрита 20 мг, покрита 20 мгІр |Кишковорозчинною |кишковорозчинною |кишковорозчинною
М-37 оболонкою оболонкою оболонкою (рН 55) (рН 6,0) (рН 7,0)
М-36 М-38 М-35
Відповідні статистичні дані показані нижче. араметр дві . еталоном) співвідношення (тест:еталон) 77171711. 20МмгЕС,рНОО вопорівнянніз2омгів | 0,599(0,556,0,646).Й.-:(СОУ 11117171 20МмгЕС, рН вопорівнянніз2омгів | 0,0991(0,0802,0122).ЙЗ-:К нини 77717171. 20 МгЕС,рНОО вопорівнянніз2омгів | 0484(0,444,0528) 77111711 20МмгЕС, рН О вопорівнянніз2о мгів | 0,0497(0,0372,0,0664). ШХЗ
СІ - довірчий інтервал.
Для біоеквівалентності зазвичай потрібно, щоб співвідношення було від 0,8 до 1,15.
Приклад 18: дійсна швидкість розчинення для солей вортіоксетину
Дійсну швидкість розчинення (ІК) виражали в мг вортіоксетину, розчинених на см? поверхні за хвилину. Дійсну швидкість розчинення вимірювали із застосуванням "способу диска, що обертається" (НОІЗЗ Ргойег Іпзігитепі від Ріопіпбігитепів).
Для визначення поверхні, з якої випробовувана сполука розчинялася, виготовили мініатюризовані диски з ущільненою чистою випробовуваною сполукою (10 мг). Диски, що містять випробовувану сполуку, поміщали в тефлонову чашу, що містить вбудований магніт.
Чашу поміщали в судину, що містить 20 мл середовища-розчинника (377С/200 об/хв.).
Розчинену випробовувану сполуку вимірювали за допомогою оптико-волоконних систем виявлення (200-400 нм). Концентрацію визначали за допомогою порівняння із стандартним розчином і розраховану кількість вивільненої випробовуваної сполуки (в перерахунку на вільну основу) на площу поверхні наносили на графік залежності від часу. Кутовий коефіцієнт давав дійсну швидкість розчинення. Вимірювання здійснювали двічі. Середовищем-розчинником був 50 мМ Трис при значенні рН 6,8. Д-Форма вортіоксетину НВг визначена в УМО 2007/144005 (див., наприклад, приклади 4с і 44).
ІОК (середня від 2
Сіль визначень (мг/сме/хв.)
Приклад 19: доклінічне дослідження солей вортіоксетину в складах, покритих кишковорозчинною оболонкою, на собаках
Зо Два різні склади, покриті кишковорозчинною оболонкою, порівнювали з комерційною пігулкою негайного вивільнення (ІК) і розчином вортіоксетину. Перший склад, покритий кишковорозчинною оболонкою, містив вортіоксетин НВг, що вивільняється при значенні рн вище 5,5, і його отримували, як вказано в прикладі 17. Другий склад, покритий кишковорозчинною оболонкою, містив с-форму (0Г)-піроглутамату вортіоксетину з композицією ядра, як вказано нижче.
Доза (мг) 1
Маса пігулки (мг) 15 мас.
Піроглутамат вортіоксетину 9,55
Мікрокристалічна целюлоза 86,45
Кроскармелоза натрію 3,0
Стеарат магнію 1,0
Сума 100
Ядра пігулок отримували за допомогою прямого пресування. Попередню суміш отримували за допомогою змішування піроглутамату вортіоксетину з мікрокристалічною целюлозою в співвідношенні 1:11. Решту мікрокристалічної целюлози і кроскармелозу натрію додавали в блендер. І нарешті, додавали стеарат магнію. Ядра пігулок пресували із застосуванням З мм пуансонів.
На ядра пігулок наносили підшар з Ораагу Ріпк (20 мас.9о) перед нанесенням покриття
Енпагаядії І 30 0-55 для досягнення вивільнення при значенні рН вище 5,5. Суспензії для покриття вказані нижче.
Ешагаай! 300-555
ОрайуРік 77711116
Триєтилцитрату//////1Ї77717111111111111111111111111111111Ї111111111111109с1
Ріавасг!Т20 ///СЇ771111111111111111111111111111111118и1
Протокол, використовуваний для досліджень іп мімо на собаках, був схвалений відомчим комітетом з етики відповідно до законодавства Данії, регулюючого експерименти на тваринах, а також відповідно до директиви ЕС 2010/63/ЕШ і рекомендацій Національного інституту здоров'я (МІН) щодо захисту прав тварин. Самців собак породи бігль з середньою масою 9,23-11,2 кг використовували для нерандомізованого перехресного дослідження. Тварин годували двічі на день кормом для собак "Сегійєа род Оієї" (Веїїпд Мна!І Кеао Реєй Со., ца. Веїйїпо, Народна
Республіка Китай) в кількості приблизно 240 грам і тримали в приміщеннях з регульованою і вимірюваною відносною вологістю (відносна вологість від 4095 до 7095) і температурою від 1870 до 26"С з 10-20 змінами повітря на годину. У приміщенні підтримували 12-годинний цикл світло/темрява, за винятком випадків, коли були потрібні перерви, викликані дослідницькою діяльністю.
Перед введенням складів тварин годували пополудні (з 15:30 до 16:00) перед днем введення дози, а решту їжі забирали вранці. Після введення дози годування відстрочували на 10 годин. Тварини мали вільний доступ до питної води протягом усього дослідження. За 30 хвилин до введення складу для перорального введення тваринам внутрішньом'язовим шляхом вводили б мкг/кг пентагастрину в сольовому розчині. Тваринам перорально вводили 20 мг вортіоксетину у вигляді трьох пігулок або розчину для перорального введення, що містив 1 мг/мл вортіоксетину, розчиненого в 5905 2-гідроксипропіл-Г-циклодекстрині. Негайно після
Зо введення капсули/пігулки в порожнину рота тварин вводили воду в об'ємі дози, що становить приблизно 10 мл/тварину, для полегшення проковтування капсули.
Зразки крові відбирали після перорального введення вортіоксетину, перед введенням дози, через 5, 15 і 30 хвилин, а також через 1, 2, 4, 6, 8, 12 і 24 години з метою аналізу рівнів вмісту вортіоксетину в плазмі крові. Профілі "концентрація в плазмі крові-час" показані на фігурі 14, а в таблиці нижче представлені середні дані щодо фармакокінетики. 20 мг 20 мг НВг . 20 мг НВг розчин для 20 мг НВГІА ЕС піроглутамату перорального введення
М-4 М-4 ЕС М-4
М-4
Відповідні статистичні дані наведені в таблиці нижче
Параметр | Порівняння тест порівнянні з еталоном) | зузвіднашення (тестеталон).
Параметр Порівняння (тест в порівнянні з еталоном) г. й співвідношення (тест:еталон) год./мл) мг ІК в порівнянні з 20 мг піроглутамату орто ово
ПИ ііі іс КЕ ХЕ розчину нини оо Пенн ов
С лення | інн розчину

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Піроглутамат вортіоксетину.
2. Сполука за п. 1, вибрана з (І)-піроглутамату вортіоксетину, (0)-піроглутамату вортіоксетину і (0 )-піроглутамату вортіоксетину.
З. Сполука за п. 1, яка являє собою (І)-піроглутамат вортіоксетину або (0)-піроглутамат вортіоксетину в кристалічній формі з відбиттями ХКРО при 10,72, 12,14, 16,22 і 18,59 (728) (т0,1728).
4. Сполука за п. 1, яка являє собою моногідрат (01 )-піроглутамату вортіоксетину в кристалічній формі з відбиттями ХКРО при 6,16, 9,25, 17,68 і 18,12 (726) (70,1728).
5. Сполука за п. 1, яка являє собою а-форму (01 )-піроглутамату вортіоксетину в кристалічній формі з відбиттями ХКРО при 14,27, 15,75, 17,06 і 18,59 (726) (30,1726).
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування в терапії.
7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
8. Здатна до гелеутворення фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 і сіль.
9. Гель, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5, сіль і воду.
10. Тверда фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 і киошковорозчинне покриття.
11. Спосіб отримання гелю, при цьому вказаний спосіб передбачає змішування сполуки за будь- яким з пп. 1-5, солі і водного розчину.
12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 при виготовленні лікарського препарату для лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних Зо функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО).
13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 і солі при виготовленні лікарського препарату для лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО).
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для використання в способі лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5); ії синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО).
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 разом з сіллю для використання в способі лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно-компульсивного розладу (ОСО), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5Б); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО).
16. Спосіб лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно- компульсивного розладу (ОСІ), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5Б); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО), при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5 пацієнтові, що потребує цього.
17. Спосіб лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно- компульсивного розладу (ОС), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5Б); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО), при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості гелю, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5, сіль і воду, пацієнтові, що потребує цього.
18. Спосіб лікування захворювання, вибраного з депресивного розладу важкого ступеня; депресивного епізоду важкого ступеня; генералізованого тривожного розладу; обсесивно- компульсивного розладу (ОСІ), панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; порушення когнітивних функцій; помірного порушення когнітивних функцій (МС); порушення когнітивних функцій, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією (СІА5Б); і синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО), при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості гелю пацієнтові, що потребує цього, де вказаний гель Зо отримують шляхом змішування сполуки за будь-яким з пп. 1-5, солі і води. т В 5 Е: во БОда а й І є У т І Б) з Я р 5 али ск ! гав . ! у, ММ шин ШІ В шин и я! М янднт і о; іх і і й дж. М 5 18 15 ис св за З5 40 2 Тетагі
Фіг.1
З п5 лаккклчхичітканк кни чачкічнкхккчхкинакикохакккачичиночаж є чканнччиккєачкиджанка з ачж важки кикняиж и ци иитіня кю я дян я ж кт к-т Кв жін й заподтеклееонеі т кктткктттттт, й я ва. -- В ух
98. х тк І х вві х у вач х У і пре-- ши птужннтй ни БО КЕ з50 а 2 З 50 Температурайеоі
Фіг.2 Я : ї - Манн ншШ нн неви жо Ї Е : і ще | І щі Ф ї і - | ! ! -8 І НО З Бін НІ 180 20 250 КН темперватуватесі
Фіг.3
8 г з5о т Е -й ях а 7 , : : : : : 1 Н 4 Я ї ! й тд -
в. : )
В. ; : ї е Ку і Н її Е 5 ! вав (лляну - і у ож Баш ня ! «вх Ех: : в НЕ : Я Кі Ж: , ; і 5 що кт тити го дя Й Я Ж 1: : Я ! о г Ключ нт я
1. Н 2 : : 3 , У Н У й , 44 , Белінтюнянтя о па а п зо 800 цасйувинини 500 ов 4005
Фіг.4
5. : ; і чай Н Ї дк І І В щіпе Е в 1 | ' І 2 І і ни | ! і х Я ; і : Ф і ї ; і - Н ї і І ! ! І ШЕ ! Н ї | Н апп - ! І : п 1 ї І ! Ї Пи ! ! Н 2 т БЕЗ я БНО ОЖ і в Е : НЯ ж кеш | і І В ї; БЕ, ДИН і Е Й Е : | с В | Щі Її ї 5 Ї ! і ЩІ і ХЕ АН Не ЕН КЕН : мо МАМ ідіот і: а НН ДЛ В КК Уч ця Н М Ву кржіижой рай Моя Ай ма Кк мя щі мя їй н я Ух У гу ї ії нитнт'тлтнтнжттттнтнтнтнттт:ччснвжєннннжььннн нини жнив й наши | що пи 5 т їв 28 25 ща З 0яй а тата
Фіг.5
З пт ння їх ї- Ше я Шен етно дкяннннннятя пня і й Що І ; Н ро і і Її в І. жо: І ЩІ р Ні і е у і Ук е І, ой |! ЕЕ ї ї 8 ! й ТУ НТУ 158 «ЩО 25 За температура є
Фіг.б о кнннинннинлнлнлнилнлнлннининшннаннннннннннннн і 150- ши ч нн, 85 Шк о ВО З х х ве - ! Ще во о т. Ї оо пов ооо ов о нен хворо СОВИ свв пав пс о пВосн пи спон пня Пиво и тв псию Пав попів кв Ге 50 390 150 20 ВИ Б Температаевіоі
Фіг.7 зх г ще Н пом ФО ху жк ния юну 5 88 Е у и НІ ; х : і
В. ' й ; Н і і ше У . тужняиятт вв ' : і ; Е і : Н ' Е ; і НИ і ж
Є в. : в і х че х Н о Е я чі їх і вв І ШЕ і; й ! ок як Н Н у. ь Н х и шни й у к-я «ей ИН: у : Н о ОО: / ї : в
5. / З НИ я і т Не З ї Н ни є 3 ха, г За / ще 2 зі 1 же чх Н Н ; ч рон нн Ул. 3 а зва хе зво «ва 588 ва тов чавслхеннями
Фіг.8 1500 - І шк Е ла і З Е Б 30000 | і т ! о ; п ; і щ І КУя с ; 5Вдв - і ! і : ! ЩА ЖЕ рі ! ШЕ 1 щ ши щ ЩІ ЦІ ! ше і | ї Ї Ка | Її . НЕ | і у і ЕЕ і | Й р Щ, Ні й ГЕ ВІ шшшини. й ї КА чу му Її як Ко кА Я дн, Ак кто мор ї ї Й 7 т т і Не 15 з 35 ЗВ ЗЕ ав а тежВі
Фіг.З
Дер н а- Конт ше рн ще пЕО-ВЯ . Б ! - І о 108 50 200 258 Зоо Температура (с
Фіг.10 8 вві х ще 1 х Гу Н У, м- 1 ; " ш х 804 х : У Е х щі хх сто днк пн пн п нн пи п Дно по ЗИ пи зн з Дн нн п нин ян й 58 зво 185 год 250 зав Температура г
Фіг.11
8.55 4 т об і нн а а і Н Е ! ! утитя нет тнянкт тт тся я с ва вт і й й ! ; і і У Кене Ех і Н І вах і : : - Б. . в і і і т Б і і і : У Я 5 : пл о І 5 Н Я У ро Й У рве га Ж НИ ї і ої 8 Н ( ї Я Ж хв и тя ие Х і тт і в у : дв т їх ; - - вк ЗА : і т ї і Е и й ї- : 35 ме ше й Жов 5 нові пітон ровно пи оп п пк зни нова я З 10 дво Зоо зва зва яоо то су вро рі дак Аа й Часхвилини
Фіг.12 ше нн нин п а п а і Е : ; ДДТ ж скани НИЙ м нн ен и ИН НН Я о
Фіг.13 птн в вв в ши ШИ пен В : кала : Я о зу Щщш ВУ ха г Я
Фіг.14
UAA201711057A 2015-05-13 2016-05-11 Піроглутамат вортіоксетину UA120779C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201500284 2015-05-13
PCT/EP2016/060540 WO2016180870A1 (en) 2015-05-13 2016-05-11 Vortioxetine pyroglutamate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120779C2 true UA120779C2 (uk) 2020-02-10

Family

ID=55963369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201711057A UA120779C2 (uk) 2015-05-13 2016-05-11 Піроглутамат вортіоксетину

Country Status (43)

Country Link
US (2) US10287261B2 (uk)
EP (1) EP3294719B1 (uk)
JP (1) JP6731001B2 (uk)
KR (1) KR102551429B1 (uk)
CN (1) CN107567440B (uk)
AR (1) AR104591A1 (uk)
AU (1) AU2016259762B2 (uk)
BR (1) BR112017024039B8 (uk)
CA (1) CA2984615C (uk)
CL (1) CL2017002844A1 (uk)
CO (1) CO2017011295A2 (uk)
CR (1) CR20170506A (uk)
CY (1) CY1121171T1 (uk)
DK (1) DK3294719T3 (uk)
DO (1) DOP2017000260A (uk)
EA (1) EA032363B1 (uk)
EC (1) ECSP17074919A (uk)
ES (1) ES2709362T3 (uk)
GE (1) GEP20197020B (uk)
HK (1) HK1252099B (uk)
HR (1) HRP20190089T1 (uk)
HU (1) HUE042893T2 (uk)
IL (1) IL255466B (uk)
JO (1) JO3456B1 (uk)
LT (1) LT3294719T (uk)
MA (1) MA43397A (uk)
ME (1) ME03312B (uk)
MX (1) MX2017014390A (uk)
MY (1) MY184965A (uk)
PE (1) PE20180039A1 (uk)
PH (1) PH12017502028A1 (uk)
PL (1) PL3294719T3 (uk)
PT (1) PT3294719T (uk)
RS (1) RS58263B1 (uk)
RU (1) RU2713889C2 (uk)
SI (1) SI3294719T1 (uk)
SV (1) SV2017005560A (uk)
TN (1) TN2017000453A1 (uk)
TR (1) TR201901228T4 (uk)
TW (1) TWI700276B (uk)
UA (1) UA120779C2 (uk)
WO (1) WO2016180870A1 (uk)
ZA (1) ZA201707337B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3026728A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 H. Lundbeck A/S Vortioxetine dosing regimes for fast onset of antidepressant effect
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
US11020390B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-01 Unichem Laboratories Ltd Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
PL3532457T3 (pl) * 2017-07-31 2020-10-19 Small Pharma Ltd Postacie krystaliczne hydroksynorketaminy
GB201715950D0 (en) * 2017-10-02 2017-11-15 Croda Int Plc Gel composition comprising a phase change material
WO2021198778A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 H. Lundbeck A/S 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for prevention or treatment of emotional blunting

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1006728A (en) * 1962-12-31 1965-10-06 Mundipharma Ag Amine salts of pyrrolidone carboxylic acid
JPS6160620A (ja) 1984-09-03 1986-03-28 Teijin Ltd ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物
US4780667A (en) 1985-06-25 1988-10-25 Hewlett-Packard Company Magnetostatic wave delay line discriminator with automatic quadrature setting and automatic calibration
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
US6709678B2 (en) 1996-08-15 2004-03-23 Losan Pharma Gmbh Easy to swallow oral medicament composition
US6436946B1 (en) * 1997-05-02 2002-08-20 Morris A. Mann Xanthine-containing compositions for oral administration and uses related thereto
SK284948B6 (sk) 2000-04-06 2006-03-02 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
DK2258349T3 (da) 2004-05-11 2014-10-13 Egalet Ltd Kvældbar doseringsform omfattende gellangummi
MX2008016141A (es) * 2006-06-16 2009-02-04 Lundbeck & Co As H 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil] piperazina como un compuesto con actividad combinada de recaptación de serotonina, 5-ht3 y 5-ht1a.para el tratamiento de daño cognitivo.
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
WO2010121621A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 H. Lundbeck A/S Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
DK2470166T3 (da) * 2009-08-24 2013-09-08 Lundbeck & Co As H Nye sammensætninger af 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazin
MY162392A (en) 2010-04-30 2017-06-15 Takeda Pharmaceuticals Co Enteric tablet
EP2897943B1 (en) * 2012-09-19 2019-04-24 Sandoz AG Crystalline form of vortioxetine hydrobromide
DK2958903T3 (en) 2013-02-22 2017-05-15 H Lundbeck As METHOD OF PREPARING VORTIOXETIN

Also Published As

Publication number Publication date
PL3294719T3 (pl) 2019-04-30
TN2017000453A1 (en) 2019-04-12
MY184965A (en) 2021-04-30
EP3294719A1 (en) 2018-03-21
DK3294719T3 (en) 2019-02-25
MX2017014390A (es) 2018-03-23
TWI700276B (zh) 2020-08-01
CA2984615C (en) 2023-06-13
DOP2017000260A (es) 2018-02-28
TW201706255A (zh) 2017-02-16
US10287261B2 (en) 2019-05-14
HK1252099B (zh) 2020-02-07
ECSP17074919A (es) 2018-02-28
US20160368884A1 (en) 2016-12-22
SV2017005560A (es) 2018-02-23
RU2017139002A3 (uk) 2019-08-30
JP6731001B2 (ja) 2020-07-29
MA43397A (fr) 2018-03-21
GEP20197020B (en) 2019-09-25
IL255466B (en) 2022-07-01
CA2984615A1 (en) 2016-11-17
RU2017139002A (ru) 2019-06-13
AR104591A1 (es) 2017-08-02
PT3294719T (pt) 2019-02-07
EA201792262A1 (ru) 2018-04-30
US20190210987A1 (en) 2019-07-11
HRP20190089T1 (hr) 2019-02-22
ME03312B (me) 2019-10-20
IL255466A (en) 2018-01-31
CO2017011295A2 (es) 2018-02-20
RU2713889C2 (ru) 2020-02-10
LT3294719T (lt) 2019-02-11
HUE042893T2 (hu) 2019-07-29
US11279682B2 (en) 2022-03-22
SI3294719T1 (sl) 2019-03-29
PE20180039A1 (es) 2018-01-09
KR102551429B1 (ko) 2023-07-04
EA032363B1 (ru) 2019-05-31
AU2016259762A1 (en) 2017-11-16
BR112017024039B8 (pt) 2023-10-31
KR20180006909A (ko) 2018-01-19
EP3294719B1 (en) 2019-01-02
TR201901228T4 (tr) 2019-02-21
CY1121171T1 (el) 2020-05-29
PH12017502028A1 (en) 2018-04-02
CN107567440A (zh) 2018-01-09
ES2709362T3 (es) 2019-04-16
CL2017002844A1 (es) 2018-05-11
BR112017024039B1 (pt) 2023-07-04
HK1252099A1 (zh) 2019-05-17
CN107567440B (zh) 2021-06-22
WO2016180870A1 (en) 2016-11-17
BR112017024039A2 (pt) 2018-07-24
RS58263B1 (sr) 2019-03-29
CR20170506A (es) 2018-02-08
AU2016259762B2 (en) 2020-03-19
JP2018515520A (ja) 2018-06-14
ZA201707337B (en) 2019-02-27
JO3456B1 (ar) 2020-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120779C2 (uk) Піроглутамат вортіоксетину
JP2004520420A (ja) 味が遮蔽された製薬学的組成物
AU2005307052A1 (en) Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane
TR201801726T4 (tr) Rasekadotri̇l ve farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇.
WO2011136751A2 (en) Water soluble pharmaceutical composition
AU2021225172B2 (en) Formulations Of Homotaurines And Salts Thereof
EP2558079B1 (en) Ciprofloxacin dry syrup composition
US20080008772A1 (en) Narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
US20230381109A1 (en) Orally disintegrating tablet comprising benzimidazole derivative compound and preparation method thereof
OA18808A (en) Vortioxetine Pyroglutamate.
KR20130018474A (ko) 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신규한 속용성 과립제형
CZ27858U1 (cs) Tablety paracetamolu s potahem obsahujícím aroma