TW201713343A - 經口投與用醫藥組成物 - Google Patents
經口投與用醫藥組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201713343A TW201713343A TW105113125A TW105113125A TW201713343A TW 201713343 A TW201713343 A TW 201713343A TW 105113125 A TW105113125 A TW 105113125A TW 105113125 A TW105113125 A TW 105113125A TW 201713343 A TW201713343 A TW 201713343A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oral administration
- administration according
- compound
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明揭示一種溶解性具有pH相依性,含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物。前述經口投與用醫藥組成物中,前述藥物之溶解性及吸收性獲得改善。
Description
本發明與含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類而成之經口投與用醫藥組成物有關。
詳細地說,本發明為與含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物而成之經口投與用醫藥組成物有關者。
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(以下,有時稱為化合物A)由以下的化學結構式表示,具有蕈毒鹼M3受體正向異位調節者活性,已知做為與因蕈毒鹼M3受體造成的膀胱收縮有關的膀胱‧尿道疾病之預防及/或治療劑是有用的(專利文獻
1)。
為了改善難溶性藥物的崩解性,已知有包含凝膠形成性水溶性高分子與藥物的固體分散體,以及鹼與弱酸或強酸的鹽類、且標準溶解焓或溶解熱顯示為吸熱之物質的組成物(專利文獻2)。
已有關於以溶出率的改善、生體可用率提高為目的,而在難溶性藥物被承載於凝膠形成性水溶性高分子上做為固體分散體而成之組成物中,含有鹼與弱酸或強酸的鹽類物質、且標準溶解焓或溶解熱顯示為吸熱的物質而成之快速崩解性醫藥組成物之發明被提出(專利文獻3)。
不只是溶解性低,也有不同的藥物溶解性具有pH相依性、或因一旦與水接觸即會凝膠化的特性而藥物溶解性下降者。因此,在提供難溶解性藥物的溶出性獲得改善,並且經口吸收性獲得改善之製劑方面,仍有改善的空間。
[專利文獻1]國際公開第2014/133056號
[專利文獻2]國際公開第98/29137號
[專利文獻3]日本特表2008-520655號公報
本發明者群在研究含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類而成的醫藥組成物時,發現化合物A有以下課題:溶解性具有pH相依性、一旦與水等溶劑接觸即會凝膠化。
關於化合物A的溶解性具有pH相依性,尤其在pH中性領域其溶解性降低,恐怕在到達吸收部位時會從溶解狀態再結晶化、或再析出而造成吸收下降。
此外,關於化合物A一旦與溶劑接觸即會凝膠化,恐怕在服用後藥物會在體內因與胃液等接觸而凝膠化,或因固體分散體載體水溶性高分子的凝膠化‧凝集而造成溶出延遲而吸收下降。
因此,在提供包含化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的醫藥組成物時,希望有醫藥組成物在化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類凝膠化前崩解,且溶出性優異的醫藥組成物。
即,本發明之目的在於提供溶解性具有pH相依性的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的溶解性獲得改善、以及吸收性獲得改善而成之經口投與用醫藥組成物。
化合物A在酸性pH領域[日本藥典溶出試驗第1液(JP1(pH1.2))]的溶解性約為44.1μg/mL,在中性pH領域[日本藥典溶出試驗第2液(JP2(pH 6.8))]的溶解性約為17.8μg/mL。化合物A在酸性pH領域、中性pH領域的溶解性皆低,尤其在中性pH領域的溶解性低,因此有伴隨在小腸等中性pH領域的溶出率的下降、溶出的延遲而來的生體可用率(BA)下降的疑慮。
在此情況下,本發明者群著眼於化合物A溶解性的改善,以及溶出性的改善,並進行潛心研究,結果完成本發明。
即,本發明為提供下述者:[1]一種經口投與用醫藥組成物,其含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物,[2]如[1]之經口投與用醫藥組成物,其中纖維素衍生物為羥基丙基纖維素、及/或羥丙基甲基纖維素,[3]如[1]或[2]之經口投與用醫藥組成物,其中纖維素衍生物為羥基丙基纖維素,
[4]如[1]至[3]中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物形成固體分散體,[5]如[1]至[4]中任一項之經口投與用醫藥組成物,其更進一步含有發泡性物質,[6]如[5]之經口投與用醫藥組成物,其中發泡性物質為碳酸氫鈉,[7]如[1]至[6]中任一項之經口投與用醫藥組成物,其更進一步含有幫助崩解的成分,[8]如[7]之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為選自由結晶纖維素、磷酸氫鈣水合物、羥乙酸澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉所成群之1種或2種以上,[9]如[7]或[8]之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為選自由結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉所成群之1種或2種以上,[10]如[7]至[9]中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為結晶纖維素、及/或交聯羧甲基纖維素鈉,[11]如[7]至[10]中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為交聯羧甲基纖維素鈉,[12]如[1]至[11]中任一項之經口投與用醫藥組成
物,其中相對於1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類的重量,纖維素衍生物為10重量%以上1000重量%以下,[13]如[1]至[12]中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中經口投與用醫藥組成物為錠劑,[14]如[1]至[13]中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中經口投與用醫藥組成物為與因蕈毒鹼M3受體造成的膀胱收縮有關的膀胱‧尿道疾病之預防用及/或治療用醫藥組成物,[15]一種以發泡性物質改善溶出性的方法,其為改善含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物的溶出性,[16]一種發泡性物質的使用,其為用以改善含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物的溶出性。
藉由本發明之經口投與用醫藥組成物,可快
速地崩解、分散含有一旦與溶劑接觸即會凝膠化的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的醫藥組成物。而且,可避免伴隨藥物及/或固體分散體載體水溶性高分子的凝膠化‧凝集而來的溶出性下降,於是可期待避免伴隨因在小腸領域pH的藥物溶解性下降造成的藥物結晶析出而來的吸收性下降。
[圖1]圖示實施例1的經口投與用醫藥組成物的過飽和試驗的結果之圖。
[圖2]圖示實施例2的經口投與用醫藥組成物的過飽和試驗的結果之圖。
[圖3]圖示比較例1的經口投與用醫藥組成物的過飽和試驗的結果之圖。
[圖4]圖示實施例3~11的經口投與用醫藥組成物的溶出率測定的結果之圖。
以下針對本發明的實施方式詳細地說明。
本說明書中的「維持過飽和狀態」,例如規定為:在以日本藥典溶出試驗槳式法(50rpm、試驗液為JP2‧250mL)評價時,前述醫藥組成物中化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的溶解性或化合物A的溶出率,為結
晶狀態之化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的溶解性或化合物A的溶出率的6倍以上,做為某態樣為7倍以上,而且在溶解性或化合物A的溶出率獲得改善的狀態下維持120分鐘以上的狀態。
本說明書中的「改善溶出性」,意指化合物A於水或緩衝液等的溶出率增大。具體地說,例如規定為:在按照日本藥典溶出試驗槳式法(25rpm、試驗液為0.03當量鹽酸900mL)對含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類之醫藥組成物(例如固體分散體或含有固體分散體的錠劑)實施溶出試驗時,30分鐘後的化合物A的溶出率為25%以上,以70%以上為佳,以85%以上為更佳。此外以以下規定為更佳:在按照日本藥典溶出試驗槳式法(50rpm、試驗液為0.03當量鹽酸900mL)實施溶出試驗時,15分鐘後的化合物A的溶出率為70%以上,以85%以上為更佳。
本說明書中的「改善化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的安定性」,意指保存含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類之經口投與用醫藥組成物時,「抑制保存中的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的類似物的生成」,或「抑制化合物A從經口投與用醫藥組成物的溶出率的變化」。
本說明書中的「抑制保存中的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的類似物的生成」,例如被規定為:在下述條件下保存經口投與用醫藥組成物後,被包含
在經口投與用醫藥組成物中所包含的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類中的類似物之中,百分比(峰面積)最大者(最大類似物)、或者化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的類似物總量在特定的百分比以下之態樣。
關於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的最大類似物的百分比,例如,為將經口投與用醫藥組成物在40℃‧相對濕度75%(以下有時也簡寫為%RH)、密封條件下保存1個月後,以高速液體層析法(以下有時也簡寫為HPLC法)測定。或為在70℃、密封條件下保存7天或9天後,以高速液體層析法測定。
關於經口投與用醫藥組成物中的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的最大類似物的百分比,做為某種態樣規定為2.0%以下,做為某種態樣規定為0.9%以下。化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的最大類似物,具體地說規定為:以HPLC法測定經口投與用醫藥組成物中所包含的各類似物的峰面積,相對於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類及其類似物的總峰面積的比例最大之物質。
此外,關於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的類似物總量,例如,為將經口投與用醫藥組成物在40℃‧75%RH密封條件下保存1個月後,以HPLC法測定。經口投與用醫藥組成物中的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的類似物總量,例如規定為3.0%以下,做為某種態樣為1.0%以下。
關於安定性試驗條件,除了上述40℃‧75%RH
開放條件下1個月以外,亦可採用在相同條件下2個月、3個月、或6個月的條件。此外,還可從25℃‧60%RH開放條件下1個月起至24個月、或36個月為止的條件中適當選擇並設定。亦可進一步進行短期間的評價,例如以70℃7天或9天(開放條件下或瓶子密封條件下)評價。在此情況下,關於本說明書中「安定」的評價,亦能以該條件在熱力學上相當於40℃‧6個月‧保存條件的結果的方式,利用在科學上被判斷為妥當的手法,例如外插法等來進行。
本說明書中所謂的「抑制化合物A從經口投與用醫藥組成物的溶出率的變化」,意指減低化合物A從經口投與用醫藥組成物的溶出率的變化,更具體地說,意指減低保存後的該溶出率與保存前的該溶出率的差。例如意指:將經口投與用醫藥組成物在25℃‧75%RH開放條件下保存6天後,在按照日本藥典溶出試驗槳式法(50rpm、試驗液為0.03當量鹽酸900mL)實施溶出試驗時,30分鐘後的溶出率的變化(保存後的溶出率與保存前的溶出率的差)為保存前後差10%以下,做為某種態樣15分鐘後的溶出率的變化為保存前後差10%以下。此外意指:將經口投與用醫藥組成物在25℃‧75%RH開放條件下保存21天後,在按照日本藥典溶出試驗槳式法(50rpm、試驗液為0.03當量鹽酸900mL)實施溶出試驗時,30分鐘後的溶出率的變化(保存後的溶出率與保存前的溶出率的差)為保存前後差10%以下。
以下詳細記述本發明之經口投與用醫藥組成物。
本發明中所使用之化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類,例如可經由專利文獻1中記載的方法、或依照該方法製造而容易取得。
化合物A除了游離體的態樣以外,還可與酸或鹼形成在製藥學上可容許的鹽類。做為該鹽類,例如可舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸的酸加成鹽、或與甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、胺基酸等的有機酸的酸加成鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機鹼的鹽類、甲胺、乙胺、乙醇胺等的有機鹼的鹽類、乙醯白胺酸、離胺酸、鳥胺酸等的各種胺基酸或胺基酸衍生物的鹽類或銨鹽等。
此等之鹽可由常規方法製造。
通常在經口投與的情況下,1天的投與量,按照體重以約0.001~100mg/kg為適當,並將該投與量1次投與或分成2~4次投與。投與量考慮到症狀、年齡、性別等視各個情況適當決定。
化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的摻合比例,例如,按照醫藥組成物,做為某種態樣為1重量%以上70重量%以下,做為某種態樣為5重量%以上70重量%以
下,做為某種態樣為5重量%以上50重量%以下,做為某種態樣為5重量%以上20重量%以下,做為某種態樣為10重量%以上15重量%以下。
本發明中所使用之纖維素衍生物,只要化合物A的溶解性為結晶狀態之化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的溶解性的6倍以上者即無特殊限制。例如可舉出羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素(以下有時簡寫為HPC)等。做為羥丙基甲基纖維素,可舉出TC-5E、TC-5R(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.製)等。做為HPC可舉出HPC-L、HPC-SL(NipponSodaCo.,Ltd.製)等。
此等亦可適當組合1種或2種以上來使用。
纖維素衍生物的摻合比例,只要是化合物A的溶解性為結晶狀態之化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的溶解性的6倍以上的量即無特殊限制。例如,相對於醫藥組成物的重量,做為某種態樣為0.1重量%以上75重量%以下,做為某種態樣為0.5重量%以上35重量%以下,做為某種態樣為1重量%以上10重量%以下。或者,相對於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的重量,做為某種態樣為10重量%以上1000重量%以下,做為某種態樣為20重量%以上500重量%以下,做為某種態樣為30重量%以上40重量%以下,做為某種態樣為35重量%。
做為本發明中所使用之發泡性物質,只要是能在水、緩衝液、或胃液中發泡者即無特殊限制。
做為本發明中所使用之發泡性物質,例如可舉出碳酸氫鈉。
發泡性物質的摻合比例,只要是在胃液、水、緩衝液等的液體中發泡的量即無特殊限制。例如,相對於醫藥組成物的重量,做為某種態樣為0.1重量%以上90重量%以下,做為某種態樣為1重量%以上60重量%以下,做為某種態樣為1重量%以上40重量%以下,做為某種態樣為2重量%以上30重量%以下。或者,相對於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的重量,做為某種態樣為10重量%以上300重量%以下,做為某種態樣為20重量%以上250重量%以下,做為某種態樣為30重量%以上250重量%以下,做為某種態樣為30重量%以上200重量%以下。
做為本發明中所使用之幫助崩解的成分,只要是水不溶性物質或水膨潤性物質,且改善本發明之經口投與用醫藥組成物的崩解性者,及/或能改善化合物A的溶出性者即無特殊限制。
例如可舉出結晶纖維素、磷酸氫鈣水合物、羥乙酸澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等。以結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉為佳、以結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉為更佳、以交聯羧甲基纖維素鈉為更佳。
幫助崩解的成分可適當組合1種或2種以上來使用。
幫助崩解的成分的摻合比例,只要是改善本
發明之經口投與用醫藥組成物的崩解性,及/或能改善化合物A的溶出性者即無特殊限制。例如,相對於醫藥組成物的重量,做為某種態樣為1重量%以上99重量%以下,做為某種態樣為5重量%以上80重量%以下。或者,相對於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的重量,做為某種態樣為10重量%以上1000重量%以下,做為某種態樣為35重量%以上600重量%以下,做為某種態樣為50重量%以上600重量%以下。
將發泡性物質與幫助崩解的成分合計的摻合比例,只要是能改善化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的安定性的量,及/或改善化合物A的溶出安定性即無特殊限制。例如,相對於醫藥組成物的重量,做為某種態樣為10重量%以上60重量%以下,做為某種態樣為15重量%以上50重量%以下,做為某種態樣為25重量%以上40重量%以下。
本發明之經口投與用醫藥組成物,在達成本發明所期望的效果的範圍內會更進一步適當地使用各種醫藥品添加物並製劑化。做為相關醫藥品添加物,只要是在製藥學上被容許者,並且是在藥理學上被容許者即無特殊限制。例如使用賦形劑、黏合劑、酸味料、甜味劑、香料、著色劑、緩衝劑、抗氧化劑、界面活性劑等。
做為賦形劑,例如可舉出澱粉、α化澱粉、糊精、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、糊精、普魯蘭多糖、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、鋁鎂矽酸鹽等。
做為黏合劑,例如可舉出阿拉伯膠、羥基乙基纖維素等。
做為酸味料,例如可舉出檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
做為甜味劑,例如可舉出糖精鈉、甘草酸、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜等。
做為香料,例如可舉出檸檬、萊姆、柳橙、薄荷醇等。
做為著色劑,例如可舉出食用黃色4號、5號、食用紅色3號、102號、食用藍色3號等。
做為緩衝劑,例如可舉出檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽類、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、天門冬胺酸、丙胺酸、精胺酸或其鹽類、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類等。
做為抗氧化劑,例如可舉出抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯等。
做為界面活性劑,例如可舉出聚山梨酸酯80、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。
此等醫藥品添加物可適當適量組合1種或2種以上添加。
關於摻合比例,無論是哪種醫藥品添加物皆使用在達成本發明所期望的效果的範圍內的量。
以下詳細記述本發明之經口投與用醫藥組成物的製造方法。
本發明之經口投與用醫藥組成物,可適當組合本身為公眾所知的方法來製造。
本發明之經口投與用醫藥組成物的一個態樣之本發明之固體分散體,可將化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類與纖維素衍生物溶解及/或懸浮於在製藥學上被容許的溶劑後,將該溶劑餾除來製造。
做為本發明中所使用的在製藥學上被容許的溶劑,只要是能溶解及/或懸浮纖維素衍生物及化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類,即無特殊限制,但具體地說可舉出丙酮等酮類、甲醇、乙醇、丙醇等醇類、二氯甲烷、或者此等的混合溶劑以及與水的混合溶劑。在製藥學上被容許的溶劑亦可適當混合1種或2種以上來使用。
做為餾除本發明中所使用的在製藥學上被容許的溶劑的方法,只要是從化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類與水溶性高分子物質溶解及/或懸浮的液體中餾去溶劑的方法即無特殊限制,但例如可舉出噴霧乾燥法、減壓乾燥法、通風乾燥法等,做為某種態樣可舉出噴霧乾燥法。
做為該步驟,只要是能將藥物等造粒的方法,設備、手段皆無特殊限制。
做為製造方法、設備,例如可舉出流動層造粒法、熔融造粒法、高速攪拌造粒法、壓碎(粉碎)造粒法、擠壓造粒法、轉動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法或彼等方法所使用的設備等。做為某種態樣為乾式造粒法‧設備。
做為造粒法中使用的黏合劑,可適當組合1種或2種以上來使用。
亦可在造粒後乾燥。乾燥方法只要是普通製藥學上的乾燥方法即無特殊限制。
可將如上述那樣調製的造粒物做成錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑及乾糖漿等各種製劑。在某種態樣,本發明之經口投與用醫藥組成物為錠劑。
做為該步驟,只要是將本發明之經口投與用醫藥組成物成形的方法,設備、手段皆無特殊限制。例如可舉出,不進行造粒‧乾燥步驟,將本發明之藥物或者本發明之固體分散體與適當的醫藥品添加物混合後,直接壓縮成形並製成錠劑的方法,造粒後進一步與潤滑劑混合後,壓縮成形並製成錠劑的方法等。
做為打錠設備,例如可舉出旋轉式打錠機、油壓機等。
做為打錠壓等的打錠條件,只要是能製造錠劑之打錠壓即無特殊限制。
打錠品的硬度,只要是在製造步驟中乃至於流通過程
等不會破損的程度的硬度即無特殊限制。例如可舉出40~500N。
打錠後亦可在錠劑表面實施塗膜。
做為方法,只要是普通製藥學上的包覆方法即無特殊限制。例如缽式包覆、浸塗等。
包覆率,只要是形成膜的比率即無特殊限制。相對於製劑全體的重量,例如為1重量%~10重量%。
亦可在塗膜後乾燥。做為方法,只要是普通製藥學上可乾燥的方法即無特殊限制。做為乾燥條件,只要是在考慮例如製劑的安定性後適當設定即無特殊限制。
本發明之經口投與用醫藥組成物,例如,可做為與因蕈毒鹼M3受體造成的膀胱收縮有關的膀胱‧尿道疾病之預防用及/或治療用醫藥組成物使用。
做為本發明之經口投與用醫藥組成物的製造方法,除了上述記載的方法以外,亦包含適當組合本身為公眾所知的方法而製造的方法。
本發明中,包含以發泡性物質改善含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物的溶出性的方法。
關於本發明之溶出性改善方法中使用的「化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類」、及「纖維素衍生物」,可直接適用本發明之經口投與用醫藥組成物中的該當說明。
本發明之溶出性改善方法中,在提供含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物時,可藉由搭配前述發泡性物質改善化合物A的溶出性。
關於本發明之溶出性改善方法中各成分的摻合量、摻合比例等,可直接適用本發明之經口投與用醫藥組成物及其製造方法中的該當說明。
本發明中,包含用以改善含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物的溶出性之發泡性物質的使用。
關於本發明中所使用的「含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物」、「發泡性物質」,可直接適用本發明之經口投與用醫藥組成物中的該當說明。
本發明之發泡性物質的使用中,在提供含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物時,可改善溶出性。
關於本發明之使用中各成分的摻合量、摻合方法等,可直接適用本發明之經口投與用醫藥組成物及其製造方法中的該當說明。
以下,在實施例等使用的化合物A使用依照國際公開第2014/133056號的製法所製造者。
以下,舉出實施例及試驗例更詳細地說明本發明,但本發明並非受此等說明限定解釋者。
按照表1的處方,將化合物A 0.5g、羥丙基甲基纖維素(TC5E,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製,以下無記載時相同)1.5g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
按照表1的處方,將化合物A 0.5g、羥基丙基纖維素(HPC-SL,Nippon Soda Co.,Ltd.製,以下無記載時相同)1.5g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
按照表1的處方,將化合物A 0.5g、聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon30、BASF製)1.5g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到比較用之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
將化合物A 250.0g、羥基丙基纖維素87.5g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
混合(1)中製造的固體分散體1350mg、碳酸氫鈉(碳酸氫鈉,Merck製,以下無記載時相同)1500mg、結晶纖維素(CeolusPH-101,Asahi Kasei Chemicals製,以下無記載時相同)3075mg、羥乙酸澱粉鈉(Primojel,DMV-Fonterra製,以下無記載時相同)1500mg、硬脂酸鎂(Parteck(註冊商標)LUB MST,MERCK製,以下無記載時相同)75mg。將前述混合物750mg壓縮成形得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表1。
將化合物A 1200g、羥基丙基纖維素420g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
混合(1)中製造的固體分散體1350mg、碳酸氫鈉1500mg、結晶纖維素3131.25mg、羥乙酸澱粉鈉1500mg、硬脂酸鎂18.75mg。將前述混合物750mg壓縮成形得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表1。
混合實施例3(1)中製造的固體分散體675mg、碳酸氫鈉375mg、結晶纖維素1912.5mg、羥乙酸澱粉鈉750mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表1。
混合實施例3(1)中製造的固體分散體675mg、碳酸氫鈉187.5mg、結晶纖維素2100mg、羥乙酸澱粉鈉750mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表2。
混合實施例3(1)中製造的固體分散體675mg、碳酸氫鈉750mg、磷酸氫鈣水合物(Rika,Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.製)1537.5mg、羥乙酸澱粉鈉750mg、
硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表2。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體1350mg、碳酸氫鈉1500mg、結晶纖維素3131.25mg、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC LH11,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)1500mg、硬脂酸鎂18.75mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表2。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸氫鈉3000mg、結晶纖維素6262.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉(Kiccolate ND-2HS,Nichirin Chemical Industries,Ltd.製)3000mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表2。
將化合物A 2.0kg、羥基丙基纖維素0.7kg溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥
並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
混合(1)中製造的固體分散體2700g、碳酸氫鈉3000g、結晶纖維素6262.5g、羥乙酸澱粉鈉3000g,進行乾式造粒。其後混合硬脂酸鎂37.5g,進行壓縮成形。其後,塗膜塗膜劑(OPADRY,Colorcon製,以下無記載時相同)450g,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表2。
以與實施例10(1)同樣的條件製造的固體分散體378.0g、混合碳酸氫鈉420.0g、結晶纖維素876.75g、羥乙酸澱粉鈉420.0g,進行乾式造粒。其後混合硬脂酸鎂5.25g,進行壓縮成形。其後,塗膜塗膜劑63g,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表2。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸
氫鈉750mg、結晶纖維素8512.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉3000mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體1350mg、碳酸氫鈉750mg、結晶纖維素4256.25mg、交聯羧甲基纖維素鈉1125mg、硬脂酸鎂18.75mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸氫鈉1500mg、結晶纖維素7762.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉3000mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體1350mg、碳酸氫鈉937.5mg、結晶纖維素4256.25mg、交聯羧甲基纖維素鈉937.5mg、硬脂酸鎂18.75mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠
劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體1350mg、碳酸氫鈉1125mg、結晶纖維素4256.25mg、交聯羧甲基纖維素鈉750mg、硬脂酸鎂18.75mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體1350mg、碳酸氫鈉1125mg、結晶纖維素3881.25mg、交聯羧甲基纖維素鈉1125mg、硬脂酸鎂18.75mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸氫鈉3000mg、結晶纖維素8512.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉750mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸氫鈉3000mg、結晶纖維素7762.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉1500mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸氫鈉4500mg、結晶纖維素7012.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉750mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸氫鈉750mg、結晶纖維素10012.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉1500mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
混合實施例4(1)中製造的固體分散體2700mg、碳酸氫鈉1500mg、結晶纖維素9262.5mg、交聯羧甲基纖維素鈉1500mg、硬脂酸鎂37.5mg,秤量其中750mg並進
行壓縮成形,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(錠劑)。處方示於表3。
秤量664mg實施例1、2、比較例1之經口投與用醫藥組成物(固體分散體),加水使之懸浮,做成1.33mg/mL之懸浮液。此樣品調製後立即進行溶出試驗並評價。以JP2、250mL做為溶出試驗條件,以槳式法50rpm、紫外分光法(UV法(測定波長;348nm))進行試驗。
結果示於圖1~3。確認了使用聚乙烯吡咯啶酮的固
體分散體(圖3,比較例1)在60分鐘後溶出率下降,相對地,使用羥丙基甲基纖維素的固體分散體(圖1,實施例1)和使用羥基丙基纖維素的固體分散體(圖2,實施例2)則是維持過飽和狀態。
針對實施例3~11的經口投與用醫藥組成物(錠劑),按照日本藥典溶出試驗槳式法(25rpm)實施溶出率測定。試驗液使用0.03當量鹽酸900mL,以紫外分光法(UV法(測定波長:343nm))測定。結果示於圖4。無論何種醫藥組成物皆改善了從包含結晶原藥的醫藥組成物的溶出性。
將實施例4、實施例8、實施例9之經口投與用醫藥組成物(錠劑)裝進鋁袋,在保持密封的狀態下,在70℃下保存7天。以HPLC法進行保存前後的類似物測定。
再者,類似物測定依以下的條件進行:
‧做為HPLC管柱,使用Inertsil C8-3、粒徑3μm、4.6mm(內徑)×15cm(GL Sciences製)或其同等品,維持在40℃附近的一定溫度。
‧做為移動相A,使用pH2.0過氯酸溶液。
‧做為移動相B,使用乙腈。
‧萃取液使用使用乙腈/水混合液(7:3)。
‧樣品溶液使用以萃取液稀釋至使化合物A的濃度達
到200μg/mL者。
‧按照下列表4中所示梯度程序以紫外線吸收計(波長:210nm)進行類似物測定,計算各個類似物的峰面積之百分率做為相對於化合物A及其類似物的總峰面積之百分率。
結果示於表5。實施例4、8、9之醫藥組成物,抑制保存中的化合物A的類似物的生成。尤其是實施例9的醫藥組成物最為抑制化合物A的類似物的生成。
將實施例8、9之本發明之經口投與用醫藥組成物在25℃ 75%RH開放條件下保存6天。按照日本藥典溶出試驗槳式法(50rpm)評價保存前後的溶出性。試驗液使用0.03當量鹽酸900mL,以紫外分光法(UV法(測定波長:343nm))測定試驗開始後30分鐘的化合物A的溶出率。結果示於表6。實施例8、9之醫藥組成物能抑制化合物A的溶出率的變化。
將實施例12~22之本發明之經口投與用醫藥組成物在25℃ 75%RH開放條件下保存6天。按照日本藥典溶出試驗槳式法(50rpm)評價保存前後的溶出性。試驗液使用0.03當量鹽酸900mL,以紫外分光法(UV法(測定波長:343nm))測定試驗開始後15分鐘的化合物A的溶出率。結果示於表7。實施例12~22之醫藥組成物可抑制化合物A的溶出率的變化。
將化合物A 50g、羥基丙基纖維素15g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
將化合物A 500g、羥基丙基纖維素500g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分
散體)。
將化合物A 50g、羥丙基甲基纖維素25g溶解於二氯甲烷與甲醇的混合液並調製噴霧液。將噴霧液噴霧乾燥並乾燥後,得到本發明之經口投與用醫藥組成物(固體分散體)。
將實施例23~25所得到的醫藥組成物(固體分散體)各對雄性米格魯犬進行絕食下經口投與化合物A 100mg、或500mg的相當量。投與後隨著時間經過進行採血,並測定經離心分離而得到的血漿中化合物A濃度。再者,犬從投與預定時刻前的16小時以上起開始絕食。此外,於投與前30分鐘、投與後30分鐘及90分鐘在臀部進行肌肉投與五肽胃泌素,使胃內pH呈酸性並實施試驗。在以包含化合物A 100mg之醫藥組成物經口投與後的時間起至24小時為止的血漿中濃度時間曲線下面積(AUC0-24h)當作1.00時,算出包含化合物A 500mg之醫藥組成物的AUC0-24h做為「AUC0-24h(GMR)」。結果示於表8。
其結果發現,尤其是實施例23、24的醫藥組成物(固體分散體)具有良好的用量比例性。
藉由本發明之經口投與用醫藥組成物,可快速地崩解、分散含有具有pH相依性的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽類的醫藥組成物。而且,可避免伴隨藥物及/或固體分散體載體水溶性高分子的凝膠化‧凝集而來的溶出性下降,於是可期待避免伴隨因小腸領域pH的藥物溶解性下降造成的藥物結晶析出而來的吸收性下降。
以上循特定的態樣說明本發明,但對所屬技術領域中具有通常知識者而言理所當然的變化或改良也被包含在本發明範圍內。
Claims (15)
- 一種經口投與用醫藥組成物,其含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物。
- 如請求項1之經口投與用醫藥組成物,其中纖維素衍生物為羥基丙基纖維素、及/或羥丙基甲基纖維素。
- 如請求項1或2之經口投與用醫藥組成物,其中纖維素衍生物為羥基丙基纖維素。
- 如請求項1至3中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物形成固體分散體。
- 如請求項1至4中任一項之經口投與用醫藥組成物,其更進一步含有發泡性物質。
- 如請求項5之經口投與用醫藥組成物,其中發泡性物質為碳酸氫鈉。
- 如請求項1至6中任一項之經口投與用醫藥組成物,其更進一步含有幫助崩解的成分。
- 如請求項7之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為選自由結晶纖維素、磷酸氫鈣水合物、羥乙酸澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉所成群之1種或2種以上。
- 如請求項7或8之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為選自由結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉所成群之1種或2種以上。
- 如請求項7至9中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為結晶纖維素、及/或交聯羧甲基纖維素鈉。
- 如請求項7至10中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中幫助崩解的成分為交聯羧甲基纖維素鈉。
- 如請求項1至11中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中相對於1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類的重量,纖維素衍生物為10重量%以上1000重量%以下。
- 如請求項1至12中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中經口投與用醫藥組成物為錠劑。
- 如請求項1至13中任一項之經口投與用醫藥組成物,其中經口投與用醫藥組成物為與因蕈毒鹼M3受體造成的膀胱收縮有關的膀胱‧尿道疾病之預防用及/或治療用醫藥組成物。
- 一種發泡性物質的使用,其為用以改善含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯嗪-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其在製藥學上被容許的鹽類、及纖維素衍生物之經口投與用醫藥組成物的溶出性。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015092005 | 2015-04-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201713343A true TW201713343A (zh) | 2017-04-16 |
Family
ID=57198463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW105113125A TW201713343A (zh) | 2015-04-28 | 2016-04-27 | 經口投與用醫藥組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10583087B2 (zh) |
EP (1) | EP3290037A4 (zh) |
JP (1) | JP6680297B2 (zh) |
CN (1) | CN107530342A (zh) |
HK (1) | HK1245646A1 (zh) |
MX (1) | MX2017013896A (zh) |
PH (1) | PH12017501831A1 (zh) |
TW (1) | TW201713343A (zh) |
WO (1) | WO2016175230A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019172420A1 (ja) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
EA202191372A1 (ru) * | 2018-12-14 | 2021-09-16 | Фуджифилм Корпорэйшн | Таблетка и способ получения таблетки |
CA3182166A1 (en) * | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Akira Tanaka | Oral pharmaceutical composition and method for producing same |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW486370B (en) * | 1996-12-25 | 2002-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition |
DK1701722T3 (da) | 2004-11-23 | 2010-01-11 | Dong Wha Pharm Co Ltd | N-Hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]pentoxy} benzamidin-2-methansulfonsyresalt |
CN101299993A (zh) | 2005-11-04 | 2008-11-05 | 伊士曼化工公司 | 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯 |
EP3120833A1 (en) * | 2007-10-12 | 2017-01-25 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators |
PL2593081T3 (pl) * | 2010-07-15 | 2014-08-29 | Tedec Meiji Farma S A | Kompozycja tabletki żelazo-mannitol-owoalbumina |
TWI564008B (zh) | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
TWI647227B (zh) * | 2013-02-28 | 2019-01-11 | 日商安斯泰來製藥股份有限公司 | 2-醯胺噻唑衍生物或其鹽 |
-
2016
- 2016-04-27 MX MX2017013896A patent/MX2017013896A/es unknown
- 2016-04-27 WO PCT/JP2016/063151 patent/WO2016175230A1/ja active Application Filing
- 2016-04-27 CN CN201680024436.1A patent/CN107530342A/zh active Pending
- 2016-04-27 EP EP16786506.2A patent/EP3290037A4/en not_active Withdrawn
- 2016-04-27 JP JP2017515569A patent/JP6680297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-27 TW TW105113125A patent/TW201713343A/zh unknown
- 2016-04-27 US US15/569,682 patent/US10583087B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-10-06 PH PH12017501831A patent/PH12017501831A1/en unknown
-
2018
- 2018-04-19 HK HK18105083.7A patent/HK1245646A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016175230A1 (ja) | 2016-11-03 |
HK1245646A1 (zh) | 2018-08-31 |
JP6680297B2 (ja) | 2020-04-15 |
US20180116965A1 (en) | 2018-05-03 |
CN107530342A (zh) | 2018-01-02 |
MX2017013896A (es) | 2018-03-15 |
PH12017501831A1 (en) | 2018-04-23 |
EP3290037A1 (en) | 2018-03-07 |
US10583087B2 (en) | 2020-03-10 |
JPWO2016175230A1 (ja) | 2018-02-22 |
EP3290037A4 (en) | 2019-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI478712B (zh) | 釋控性醫藥組成物 | |
JP6173521B2 (ja) | ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用 | |
AU2014221630B2 (en) | Suspension for oral administration comprising amorphous tolvaptan | |
JP7172997B2 (ja) | エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物 | |
BR112012022873B1 (pt) | Composição farmacêutica para administração oral compreendendo brometo de metilnaltrexona e dodecil sulfato de sódio | |
CA2984615C (en) | Vortioxetine pyroglutamate | |
JP2013532651A (ja) | シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品 | |
JP2020518611A (ja) | 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 | |
JP6680297B2 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
JP6093762B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
EP2263671B1 (en) | Amide derivative-containing pharmaceutical composition | |
TW201350120A (zh) | 含6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物之製劑 | |
JP7355020B2 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
JP2022113667A (ja) | エドキサバン含有医薬組成物 | |
JP6116847B2 (ja) | シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤 | |
JPWO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 | |
JP2006510665A (ja) | 新規な経口即時放出型投与剤形 | |
WO2015199115A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
JP5900702B2 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
TW201827052A (zh) | 安定的醫藥組成物 | |
JP2019073488A (ja) | アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤 | |
JP6150564B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
TW202333702A (zh) | 具有優異溶出性之醫藥組成物 | |
TW201244757A (en) | Solid preparation |