TW201350120A - 含６，７－不飽和－７－胺甲醯嗎啡喃衍生物之製劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種改善6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物之溶出性及穩定性之固體製劑。若為含有6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉及氧化鐵，且不含有氧化鈦之固體製劑、被覆固體製劑，則溶出試驗開始15分鐘後之溶出率成為85%以上，又，可提高穩定性、尤其是光穩定性。

Description

含6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物之製劑

本發明係關於一種含6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物之製劑，尤其是關於一種改善17-(環丙基甲基)-6,7-二脫氫-4,5α-環氧基-3,6,14-三羥基-N-[2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙烷-2-基]嗎啡喃-7-甲醯胺4-甲基苯磺酸(17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acid)之溶出性、穩定性的製劑。

嗎啡等類鴉片受體促效劑係用作對癌性疼痛患者非常有效之鎮痛劑，但作為副作用，會誘發強烈之噁心、乾嘔、嘔吐、便秘、尿閉、瘙癢等。雖臨床上使用有各種止吐藥或抗便秘藥，但效果均不可謂充分，為了改善患者之QOL(Quality of Life，生活品質)，亦要求優異之副作用減輕劑。

作為類鴉片受體促效劑之副作用減輕劑，於專利文獻1中揭示有6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物(以下，有時稱為「本衍生物」)。關於含有本衍生物中尤其是作為上述副作用減輕劑有效之17-(環丙基甲基)-6,7-二脫氫-4,5α-環氧基-3,6,14-三羥基-N-[2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙烷-2-基]嗎啡喃-7-甲醯胺4-甲基苯磺酸(化合物A，以下有 時稱為「本化合物」)之固體製劑，有於視調配之添加劑而溶出性、尤其是溶出試驗開始後初期之溶出率較低之情形時藥效降低之可能性。又，辨別製劑時必需添加色素，但本化合物視色素而亦有經時穩定性或光穩定性降低之虞。揭示有於含有本衍生物以外之化合物之製劑中，溶出性得以改善(專利文獻2~6)或化合物之穩定性得以改善(專利文獻7~12)。然而，該文獻中之化合物與6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物之化學結構大不相同，未必可改善溶出性或穩定性。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]WO2006/126637號國際公開說明書

[專利文獻2]日本專利特開平8-333253號公開公報

[專利文獻3]日本專利特表2009-501694號公開公報

[專利文獻4]WO2009/101940號國際公開說明書

[專利文獻5]日本專利特表2004-521146號公開公報

[專利文獻6]日本專利特表2010-270112號公開公報

[專利文獻7]日本專利特表2005-520785號公開公報

[專利文獻8]日本專利特表2005-535671號公開公報

[專利文獻9]日本專利特開2006-306754號公開公報

[專利文獻10]日本專利特開2011-105694號公開公報

[專利文獻11]日本專利特開2010-229075號公開公報

[專利文獻12]WO2006/38661號國際公開說明書

因此，業界要求開發出提高本衍生物或本化合物之溶出性、尤其是溶出試驗初期之溶出率，提高經時穩定性或光穩定性且具有辨別性之製劑。

本發明者等人為了提高含有本衍生物或本化合物之製劑之溶出性或穩定性而進行努力研究，結果發現最佳之添加物，從而完成本發明。即，若使用交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮作為崩解劑，且不使用氧化鈦而使用氧化鐵、焦油色素及天然色素等色素作為色素，則可製造溶出性及穩定性明顯增大且具有辨別性之製劑。

即，本發明係關於：(1)一種固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物之製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物；

(2)如上述(1)記載之固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物之製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及崩解劑；(3)一種固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物、其製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及使第15修正日本藥典所規定之溶出試驗法第2法(覆液法)中之試驗開始15分鐘後式(IA)所示之化合物之溶出率為85%以上的崩解劑； (4)一種固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物、其製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及使於40℃且相對濕度75%下保存1個月下之式(IA)所示之化合物之相關物量未達0.2%的崩解劑；(5)如上述(3)或(4)記載之固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物、其製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及使日本藥典溶出試驗法第2液中之試驗開始15分鐘後式(IA)所示之化合物之溶出率為85%以上，並且使於40℃且相對濕度75%下保存1個月下之式(IA)所示之化合物之相關物量未達0.2%的崩解劑；(6)如上述(1)至(5)中任一項記載之固體製劑，其中有效成分為式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物；(7)如上述(1)至(6)中任一項記載之固體製劑，其中崩解劑為選自纖維素系崩解劑、澱粉系崩解劑及乙烯系崩解劑中之1種以上；(8)如上述(7)記載之固體製劑，其中崩解劑為纖維素系崩解劑；(9)如上述(8)記載之固體製劑，其中纖維素系崩解劑為鈉鹽；(10)如上述(8)記載之固體製劑，其中纖維素系崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；(11)如上述(7)記載之固體製劑，其中崩解劑為乙烯系崩解劑；(12)如上述(11)記載之固體製劑，其中乙烯系崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮；(13)如上述(6)至(12)中任一項記載之固體製劑，其相對於式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物1重量份，含有崩解劑0.25~250重量份；(14)如上述(1)至(13)中任一項記載之固體製劑，其含有選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦； (15)如上述(1)至(13)中任一項記載之固體製劑，其含有氧化鐵，且實質上不含有氧化鈦；(16)一種被覆固體製劑，其係於如上述(1)至(15)中任一項記載之固體製劑之表面設置被覆層而成；(17)如上述(16)記載之被覆固體製劑，其中於被覆層中含有選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦；(18)如上述(16)記載之被覆固體製劑，其中於被覆層中含有氧化鐵，且實質上不含有氧化鈦；(19)如上述(18)記載之被覆固體製劑，其於含有式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物及交聯羧甲基纖維素鈉的固體製劑之表面設置被覆層，於該被覆層中含有氧化鐵，且實質上不含有氧化鈦；(20)一種固體製劑，其含有式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物、以及選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦；(21)一種被覆固體製劑，其於含有式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物的固體製劑之表面設置被覆層，於該被覆層中含有選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦；(22)如上述(14)至(21)中任一項記載之固體製劑或被覆固體製劑，其中氧化鐵為三氧化二鐵及/或黃色三氧化二鐵；(23)如上述(1)至(22)中任一項記載之固體製劑，其中固體製劑或被覆固體製劑為錠劑或顆粒劑。

本發明之含6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物之製劑藉由於製劑 中含有交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮，可使初期之溶出、尤其是溶出試驗開始15分鐘後式(IA)所示之化合物之溶出率為85%以上。又，藉由不使用氧化鈦而使用氧化鐵、焦油色素及天然色素作為色素，可製造經時穩定性、光穩定性優異且可辨別之製劑。

圖1係變更崩解劑之種類之情形之本化合物的溶出行為。

圖2係變更本化合物之含量(0.1mg)之情形之本化合物的溶出行為。

圖3係變更本化合物之含量(0.2mg)之情形之本化合物的溶出行為。

本發明所使用之作為有效成分的類鴉片受體促效劑之副作用減輕劑通常為6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物，較佳為上述式(IA)所示之化合物(化合物A)、其製藥上所容許之鹽、或者該化合物或該鹽之溶劑合物。更佳為上述式(IA)所示之化合物之製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物。

作為式(IA)所示之化合物之製藥上所容許之鹽，例如可列舉式(IA)所示之化合物與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽，或者與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)之鹽。尤其是可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸之鹽 等。較佳為與酸之鹽。該等鹽可藉由通常進行之方法而形成。

尤佳為上述式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽、或者該化合物或該鹽之溶劑合物，進而較佳為上述式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽之結晶、或者該鹽之溶劑合物之結晶。尤佳為17-(環丙基甲基)-6,7-二脫氫-4,5α-環氧基-3,6,14-三羥基-N-[2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙烷-2-基]嗎啡喃-7-甲醯胺4-甲基苯磺酸。

上述式(IA)所示之化合物(化合物A)之對甲苯磺酸之結晶無吸濕性，穩定性亦優異，且於固體製劑中以該結晶狀態存在。再者，該化合物、化合物結晶之製造方法、物性等係記載於WO2006/126637之國際公開說明書、WO2012/063933之國際公開說明書之申請專利範圍、說明書中。

作為本化合物之上述式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、即17-(環丙基甲基)-6,7-二脫氫-4,5α-環氧基-3,6,14-三羥基-N-[2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙烷-2-基]嗎啡喃-7-甲醯胺4-甲基苯磺酸於pH值1或4下之水溶解度為1000μg/mL以上，但pH值7下之水溶解度低於pH值1或4下。

本製劑中之作為本衍生物的式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、尤其是本化合物之含量只要為如產生藥效之量即可。例如相對於製劑總量為0.01~20重量%，較佳為0.025~17.5重量%，更佳為0.05~15重量%。若多於該等調配量，則有無法形成錠劑之可能性，若少於該等調配量，則有有效成分之分解量變大之虞。

本製劑亦可含有崩解劑，可使用日本藥典、日本藥典外藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書所收錄之崩解劑。例如有纖維素系崩解劑、澱粉系崩解劑及乙烯系崩解劑。作為纖維素系崩解劑，例如有交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素 鈣、羧甲基纖維素、結晶纖維素、結晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。作為澱粉系崩解劑，例如有羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉等。作為乙烯系崩解劑，有聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮等。較佳為纖維素系崩解劑、乙烯系崩解劑，於纖維素系崩解劑之情形時，更佳為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉等鈉鹽。進而較佳為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮，尤佳為交聯羧甲基纖維素鈉。

關於崩解劑之含量，相對於本化合物、尤其是式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物1重量份，崩解劑為0.25~250重量份，較佳為0.375~225重量份，更佳為0.5~200重量份。相對於製劑總量，通常為1~30重量%，較佳為2.5~25重量%，更佳為5~20重量%。若多於該等含量，則有製劑本身大型化之可能性，若少於該等含量，則有無法充分獲得製劑之崩解性或溶出性之虞。

製劑之溶出性通常影響藥物之吸收性，因此較佳為溶出試驗初期之溶出性較高。本製劑之溶出試驗初期之溶出性受到崩解劑較大影響。例如對被覆包衣劑前之製劑(以下，有時稱為「固體製劑」)進行日本藥典第15修正之一般試驗法之溶出試驗法第2法(覆液法)之情形時，1)溶出試驗15分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為85%以上，較佳為87.5%以上，更佳為90%以上，2)溶出試驗5分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為60%以上，較佳為62.5%以上，更佳為65%以上，且溶出試驗15分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為85%以上，較佳為87.5%以上，更佳為90%以上，3)溶出試驗5分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為60%以上，較佳為 62.5%以上，更佳為65%以上，且溶出試驗15分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為85%以上，較佳為87.5%以上，更佳為90%以上，並且溶出試驗30分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為90%以上，較佳為92.5%以上，更佳為95%以上，4)溶出試驗15分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為85%以上，較佳為87.5%以上，更佳為90%以上，且溶出試驗30分鐘後之式(IA)所示之化合物之溶出率通常為90%以上，較佳為92.5%以上，更佳為95%以上。

本發明製劑之崩解性受到崩解劑較大影響，只要為適合於生物體內高效地吸收該化合物之崩解性即可。例如對本發明之固體製劑進行日本藥典第15修正之一般試驗法之崩解性試驗之情形時，崩解時間通常為120秒以下，較佳為115秒以下，更佳為110秒以下。

本發明製劑中之本化合物之相關物受到崩解劑較大影響。作為主要之相關物，為式(IA)所示之化合物之氫氧化物。例如於40℃且75%相對濕度下保存固體製劑1個月之情形時，全部相關物(以下，有時稱為「總相關物」)相對於本化合物之合計通常未達0.3%，較佳為未達0.25%，更佳為未達0.2%。若多於該相關物量，則有產生毒性之虞。

本製劑亦可含有賦形劑，可使用日本藥典、日本藥典外藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書所收錄之賦形劑，較佳為只要為可藉由直打法進行打錠之賦形劑即可。例如可列舉：D-甘露醇、粉末還原麥芽糖飴糖、葡萄糖、果糖、乳糖、赤藻糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、山梨糖醇、白糖、蔗糖、寡果糖、巴拉金糖、麥芽糖(maltose)、還原麥芽糖、飴糖粉、飴糖、果糖、乳酮糖、還原乳糖乳糖醇、蜂蜜糖、D-山梨糖醇、木糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、結晶纖維素、矽酸酐、無水磷酸鈣、沈澱碳酸鈣、矽酸鈣等。較佳為D-甘露醇。

賦形劑之含量相對於製劑總量，通常為50~95重量%，較佳為60~92.5重量%，更佳為70~90重量%。若多於該等含量，則有製劑本身大型化之可能性，若少於該等含量，則有無法形成錠劑之虞。

本製劑亦可含有潤滑劑，可使用日本藥典、日本藥典外藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書所收錄之潤滑劑。例如可列舉硬脂酸金屬鹽、蔗糖脂肪酸酯、滑石、水合二氧化矽等，較佳為硬脂酸金屬鹽。作為硬脂酸金屬鹽，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等，較佳為硬脂酸鎂。

潤滑劑之含量相對於製劑總量，通常為0.05~10重量%，較佳為0.075~7.5重量%，更佳為0.1~5重量%。若多於該等含量，則有溶出性降低之可能性，若少於該等含量，則有無法製造錠劑之虞。

本製劑亦可含有色素或著色劑，可使用日本藥典、日本藥典外藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書所收錄之色素或著色劑。例如可列舉氧化鐵、焦油色素及天然色素等。作為氧化鐵，有三氧化二鐵、黃氧化鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵等。作為焦油色素，有食用黃色4號鋁色澱、食用藍色1號鋁色澱、食用紅色3號鋁色澱、食用藍色1號、食用藍色2號、食用黃色4號、食用黃色5號、食用紅色102號、食用紅色2號、食用紅色3號等。作為天然色素，有薑黃萃取液、β-胡蘿蔔素、胡蘿蔔素液、葉綠素銅鈉、葉綠素銅、裸麥綠葉萃取物粉末、裸麥綠葉青汁乾燥粉末、裸麥綠葉萃取物等。其中，較理想為不含有使本化合物、尤其是式(IA)之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該化合物或該酸加成鹽之溶劑合物於經時保存下或光照射下分解的色素。例如，若對含有本化合物及氧化鈦之製劑照射光，則相關化合物之量增加。因此，較理想為於製劑中實質上不含有氧化鈦。所謂「實質上不含有氧化鈦」係指相對於製劑總量，氧化鈦之量未達0.001重量%。

通常用作色素之氧化鈦於照射紫外線之情形時，於水及氧氣之存在下產生自由基。該自由基具有強力之氧化能力，視化合物不同而有產生氧化物之情形。推測本化合物亦藉由該自由基而增加相關化合物，因此選擇不產生自由基之色素。

關於色素或著色劑之含量，相對於本化合物、尤其是式(IA)之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該化合物或該酸加成鹽之溶劑合物1重量份，色素或著色劑通常為0.001~1重量份，較佳為0.0025~0.75重量份，更佳為0.05~0.5重量份。相對於製劑總量，通常為0.001~2重量%，較佳為0.0025~1.5重量%，更佳為0.005~1重量%。

本製劑亦可於製劑表面被覆包衣劑，可使用日本藥典、日本藥典外藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書所收錄之包衣劑。例如可列舉：羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯醇、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、PVA(polyvinylalcohol，聚乙烯醇)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、歐巴代(Opadry)、巴西棕櫚蠟、羧乙烯聚合物、乾燥甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂醇、蟲膠、鯨蠟醇、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、反丁烯二酸-硬脂酸-聚乙烯醇縮乙醛二乙胺基乙酸酯-羥丙基甲基纖維素混合物、聚乙烯醇縮乙醛二乙基胺基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物等，較佳為羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)。再者，於本說明書中，將被覆包衣劑後之製劑稱為「被覆固體製劑」，將被覆包衣劑而成之層稱為「被覆層」。

包衣劑之含量相對於製劑總量，通常為0.1~10重量%，較佳為 0.25~7.5重量%，更佳為0.5~5重量%。若多於該等含量，則有藥物之溶出速度降低之虞，若少於該等含量，則有包衣皮膜破損之虞。

色素或著色劑可含有於固體製劑中，亦可含有於被覆固體製劑中之固體製劑及/或被覆層中。

為了高效地進行包衣之作業，亦可於包衣劑中含有塑化劑或抗凝聚劑，可使用日本藥典、日本藥典外藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書所收錄者。例如可列舉：聚乙二醇(Macrogol)1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000等聚乙二醇(平均分子量1000~35000之聚乙二醇)、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、蓖麻油及滑石等。其中，較理想為不含有使本衍生物、尤其是式IA之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該化合物或該酸加成鹽之溶劑合物、特別是本化合物分解之塑化劑或抗凝聚劑。例如，較理想為於本製劑中實質上不含有檸檬酸三乙酯。所謂「實質上不含有檸檬酸三乙酯」係指相對於製劑總量，檸檬酸三乙酯之量未達0.001重量%。

若需要，本製劑亦可進而含有上述以外之添加劑，可使用日本藥典、日本藥典外藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書所收錄之添加劑。又，該等添加劑之含量可為任意比率。作為上述以外之添加劑，例如可列舉：結合劑、香料、流化劑、矯味劑等。

作為結合劑，例如可列舉：羥丙基纖維素、玉米澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、明膠、瓊脂、糊精、支鏈澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、結晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等。

作為香料，例如可列舉：橘子香精、橘子油、焦糖、樟腦、桂 皮油、綠薄荷油、草莓香精、巧克力香精、櫻桃香料、苦橙油、松油、薄荷油、香草香料、苦精(Bitter Essence)、水果香料、薄荷香精、混合香料、薄荷香料、薄荷腦、檸檬粉、檸檬油、玫瑰油等。

作為流化劑，例如可列舉：水合二氧化矽、輕質矽酸酐、結晶纖維素、合成矽酸鋁、滑石等。

作為矯味劑，例如可列舉：阿斯巴甜、蔗糖素、甘胺酸、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、稀鹽酸、檸檬酸及其鹽、檸檬酸酐、L-麩胺酸及其鹽、琥珀酸及其鹽、乙酸、酒石酸及其鹽、碳酸氫鈉、反丁烯二酸及其鹽、蘋果酸及其鹽、冰乙酸、肌苷酸二鈉、蜂蜜等。

上述之有效成分及添加劑只要為不使活性成分之溶出性、穩定性降低之範圍，則通常可單獨或混合使用任意之量。於固體製劑中，較佳之活性成分及添加劑之組合為1)本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、2)本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵、3)本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵/甘露醇、4)本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵/甘露醇/硬脂酸鎂、5)本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/甘露醇、6)本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/甘露醇/硬脂酸鎂，且於任一種組合中均不含有氧化鈦。於被覆固體製劑中，活性成分及添加劑之組合中之固體製劑之部分為上述1)~4)，被覆層之部分為1)羥丙甲纖維素、2)羥丙甲纖維素/氧化鐵，且任一種組合均於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素或交聯聚乙烯吡咯啶酮為0.25~250重量份，較佳為0.375~225重量份，更佳為0.5~200重量份。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物 為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，更佳為本衍生物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為0.25~250重量份，較佳為0.375~225重量份，更佳為0.5~200重量份，氧化鐵通常為0.001~1重量份，較佳為0.0025~0.75重量份，更佳為0.05~0.5重量份。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵/甘露醇之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯 啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵/甘露醇/硬脂酸鎂之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，硬脂酸鎂為0.05~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，硬脂酸鎂為0.075~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯 啶酮/氧化鐵，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵/甘露醇，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯 啶酮/氧化鐵/甘露醇/硬脂酸鎂，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，硬脂酸鎂為0.05~10重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，硬脂酸鎂為0.075~7.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵/甘露醇，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/氧化鐵/甘露醇/硬脂酸鎂，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，硬脂酸鎂為0.05~10重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，硬脂酸鎂為0.075~7.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/甘露醇，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，甘露醇為50~95重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，甘露醇為60~92.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶 酮為5~20重量%，甘露醇為70~90重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮/甘露醇/硬脂酸鎂，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為1~30重量%，甘露醇為50~95重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為2.5~25重量%，甘露醇為60~92.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮為5~20重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵通常為0.001~1重量份，較佳為0.0025~0.75重量份，更佳為0.05~0.5重量份。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵/甘露醇之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%， 甘露醇為50~95重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵/甘露醇/硬脂酸鎂之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，硬脂酸鎂為0.05~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，硬脂酸鎂為0.075~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵/甘露醇，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60 ~92.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵/甘露醇/硬脂酸鎂，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，硬脂酸鎂為0.05~10重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，硬脂酸鎂為0.075~7.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量 %，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵/甘露醇，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/氧化鐵/甘露醇/硬脂酸鎂，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，甘露醇為50~95重量%，硬脂酸鎂為0.05~10重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，硬脂酸鎂為0.075~7.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/甘露醇，且被覆該固體製劑之表面之被 覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，甘露醇為50~95重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，甘露醇為70~90重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

於固體製劑為本化合物/甘露醇/硬脂酸鎂，且被覆該固體製劑之表面之被覆層為羥丙甲纖維素/氧化鐵的被覆固體製劑之組合中，相對於本化合物1重量份，氧化鐵之含量係如上所述。又，各者之含量相對於製劑總量通常為本化合物為0.01~20重量%，甘露醇為50~95重量%，硬脂酸鎂為0.05~10重量%，羥丙甲纖維素為0.1~10重量%，氧化鐵為0.001~2重量%，較佳為本化合物為0.025~17.5重量%，甘露醇為60~92.5重量%，硬脂酸鎂為0.075~7.5重量%，羥丙甲纖維素為0.25~7.5重量%，氧化鐵為0.0025~1.5重量%，更佳為本化合物為0.05~15重量%，甘露醇為70~90重量%，硬脂酸鎂為0.1~5重量%，羥丙甲纖維素為0.5~5重量%，氧化鐵為0.005~1重量%，且於製劑中實質上不含有氧化鈦。

本發明製劑之劑形只要為通常日本藥典之製劑通則所規定之固體製劑即可，較佳為錠劑。作為錠劑，除通常之錠劑以外，亦可列舉：抑制藥物之溶出之緩釋性錠劑、可於口腔內咀嚼之咀嚼錠劑、於口腔內崩解之口腔內崩解錠劑。

本發明製劑亦對光穩定。主要之相關物為式(IA)所示之化合物之酮基羧酸體。例如對本發明之固體製劑、被覆固體製劑照射120萬勒 克司之光之情形時，光照射後之相關物之增加量相對於光照射前，通常未達0.4%，較佳為未達0.35%，更佳為未達0.3%。

本發明製劑只要為固體製劑即可。例如只要為顆粒劑、錠劑、細粒劑、丸劑等即可，較佳為顆粒劑或錠劑。

本發明製劑中顆粒劑之製造方法只要為本化合物之溶出性較高，可減少相關物之方法，則並無特別限制，例如可利用以下之方法進行製造。即，將本化合物、崩解劑、賦形劑等添加劑進行混合而製造混合粉末後，將該混合粉末進行造粒之方法。

作為上述將含有本化合物、賦形劑、崩解劑等之混合粉末進行造粒之方法，有如下方法：1)利用水等混練該混合粉末後進行擠出造粒之方法；2)對該混合粉末噴霧水等而進行流動層造粒之方法；3)利用水等對該混合粉末進行攪拌造粒之方法；4)對該混合粉末噴霧水等而進行轉動造粒之方法；5)對該混合粉末噴霧水等而進行轉動流動造粒之方法等，但並不限定於該等。於獲得顆粒劑之情形時，除水以外，亦可利用有機溶劑(乙醇、丙酮、乙醇、丙醇等)、及水與有機溶劑之混合溶劑中之任一種進行造粒。又，亦可藉由在製造顆粒劑後，於該顆粒劑上被覆包衣劑而被覆顆粒劑。

本製劑中錠劑之製造方法只要為本化合物之溶出性較高且可減少相關物之方法，則並無特別限制，例如可利用以下之方法進行製造。即：1)混合本化合物、崩解劑、賦形劑等添加劑，將混合粉末造粒而製成造粒物後，利用打錠機將該造粒物進行打錠之方法；2)混合本化合物、崩解劑、賦形劑等添加劑而製造混合粉末後，利用打錠機將該混合粉末進行打錠之方法。作為打錠機，可使用單銃打錠機、旋轉式打錠機等。

有於錠劑之表面被覆包衣劑而形成被覆層之情形。作為被覆包衣劑之方法，有利用包衣鍋被覆錠劑之方法。

作為錠劑之形狀，可採用任意之形狀，例如可製成圓形、橢圓形、球形、棒狀型、環型之形狀的錠劑。又，亦可為積層錠、有核錠等，但較佳為製造方法簡便之單層錠。進而，亦可附以用以提高辨別性之標記、文字等壓印，進而亦可附以分割用之割線。

[實施例]

以下，列舉實施例、比較例及參考例而詳細地對本發明進行說明，但本發明並不受該等限制。實施例、比較例及參考例之錠劑係藉由下述方法製造，經時保存該製劑後，測定溶出率、崩解時間及相關物量。

(1)崩解劑之影響(實施例1、2、比較例1、2)

為了調查含有本化合物之製劑中之崩解劑之影響，製造變更崩解劑之表1記載之製劑，測定1)溶出性、2)相關物量。

a.錠劑製造法

將表1所示量之本化合物、D-甘露醇、崩解劑及硬脂酸鎂進行過篩並混合而獲得混合粉末。藉由單銃打錠機對該混合粉末進行打錠。作為崩解劑，使用交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC公司製造)、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC，信越化學公司製造)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon CL-M，BASF公司製造)及羧甲基纖維素鈣(CMC Ca，五德藥品公司製造)。再者，本化合物為對甲苯磺酸鹽，且以式(IA)所示之化合物之量計為10.00mg。

b.溶出性試驗法

利用日本藥典第15修正一般試驗法之溶出試驗法(溶出試驗第2液，pH值6.8，覆液法)，測定式(IA)之化合物之溶出率。又，式(IA)之化合物之濃度係藉由紫外線可見光吸光度計(8453型，Agilent公司製造，波長220nm)進行測定。

c.相關物測定法

將製造之錠劑於40℃且75%相對濕度下保存1個月，測定經時保存後之錠劑中之總相關物量(主要為式(IA)所示之化合物之氫氧化物)。總相關物量之測定法係藉由HPLC法(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)(波長：240nm，管柱：L-column ODS(填充劑5μm，4.6×250mm，化學物質評價研究機構製造)，管柱溫度：45℃，流動相：A)pH值5.5之20mmol/L磷酸鹽緩衝液/HPLC用乙腈混合液=9：1、B)HPLC用乙腈/HPLC用甲醇混合液=1：1之梯度法，流量：1.0mL/min)而測定。

d.結果

將式(IA)化合物之總相關物量示於表1。又，將溶出試驗開始後之溶出行為示於圖1。其結果，於崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉之情形時(實施例1)，總相關物量最少。又，於崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮之情形時，溶出試驗開始15分鐘後之溶出率為85%以上，尤其是於崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉之情形時，溶出試驗開始5分鐘後之溶出率為60%以上，溶出試驗開始15分鐘後之溶出率為85%以上。

(2)製劑中之含有藥物量之影響(實施例3)

為了調查製劑中之藥物含量之影響而製造表2記載之錠劑，測定 溶出率。

a.錠劑製造法

將本化合物、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC公司製造)、D-甘露醇及硬脂酸鎂之量示於表2。將本化合物之量設為0.1重量%。錠劑製造法與上述相同。再者，本化合物為對甲苯磺酸鹽，且以式(IA)所示之化合物之量計為0.1mg。

b.溶出率測定法

與上述相同。

c.結果

將實施例3之溶出行為示於圖2。實施例3製劑於溶出試驗開始5分鐘後之溶出率均為60%以上，15分鐘後之溶出率為85%以上，與實施例1之製劑之溶出行為基本上相同。

(3)製劑中之色素之影響(參考例1、2、比較例3、實施例4)

為了調查製劑中之色素之影響而製造表3記載之錠劑，測定相關物量。

a.錠劑製造法

將表3所示量之本化合物、D-甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂進行過篩並混合而獲得混合粉末。藉由單銃打錠機將該混合粉末進行打錠，製造素錠。其後，藉由包衣鍋(48型Highcoater，Freund Industrial公司製造)，利用含有羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、滑 石及色素之包衣液被覆素錠。色素係使用氧化鈦(Freund Industrial公司製造)、三氧化二鐵(癸巳化成公司製造)。再者，本化合物為對甲苯磺酸鹽，且以式(IA)所示之化合物之量計為0.1mg。

b.相關物測定法

對製造之錠劑照射120萬勒克司之光，其後測定錠劑中之相關物增加量(主要為式(IA)所示之化合物之酮基羧酸體)。總相關物量之測定法係藉由HPLC法(波長：240nm，管柱：L-column ODS(填充劑5μm，4.6×250mm，化學物質評價研究機構製造)，管柱溫度：45℃，流動相：A)pH值5.5之20mmol/L磷酸鹽緩衝液/HPLC用乙腈混合液=9：1、B)HPLC用乙腈/HPLC用甲醇混合液=1：1之梯度法，流量：1.0mL/min)而測定。再者，光照射前之相關物量為0.08%。

c.結果

如表3所示，未添加色素而被覆羥丙甲纖維素及滑石之參考例2與不具有被覆層之參考例1相比，相關物增加量基本上未變化。然而，被覆羥丙甲纖維素、滑石及作為色素之氧化鈦之比較例3之相關物量明顯增加。另一方面，於被覆作為色素之三氧化二鐵之實施例4之情形時，相關物量低於比較例3、不具有被覆層之參考例1、不含有色素之參考例2。

(3)製劑中之含有藥物量之影響(實施例5)

為了調查製劑中之藥物含量之影響而製造表4記載之錠劑，測定溶出率。

a.錠劑製造法

將表4所示量之本化合物、D-甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂進行過篩並混合而獲得混合粉末。藉由單銃打錠機將該混合粉末進行打錠，製造素錠。其後，藉由包衣鍋(48型Highcoater，Freund公司製造)，利用含有羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、滑石及色素之包衣液被覆素錠。色素係使用三氧化二鐵(癸巳化成公司製造)。再者，本化合物為對甲苯磺酸鹽，且以式(IA)所示之化合物之量計為0.2mg。

b.溶出率測定法

與上述相同。

c.結果

將實施例5之溶出行為示於圖3。實施例5製劑於溶出試驗開始5分鐘後之溶出率均為60%以上，15分鐘後之溶出率為85%以上，與實施例1之製劑之溶出行為基本上相同。

[產業上之可利用性]

於使用交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑之情形時，可改善6,7-不飽和-7-胺甲醯嗎啡喃衍生物之溶出性。進而，於不使用氧化鈦而使用氧化鐵作為色素之情形時，可使相關物量減少，亦可實現製劑之辨別。

Claims (32)

1. 一種固體製劑，其含有式(IA)所示之化合物之製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物作為有效成分，
2. 如請求項1之固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物之製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及崩解劑。
3. 一種固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物、其製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及使第15修正日本藥典所規定之溶出試驗法第2法(覆液法)中之試驗開始15分鐘後式(IA)所示之化合物之溶出率為85%以上的崩解劑。
4. 一種固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物、其製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及使於40℃且相對濕度75%下保存1個月下之式(IA)所示之化合物之相關物量未達0.2%的崩解劑。
5. 如請求項3之固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物、其製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、 及使日本藥典溶出試驗法第2液中之試驗開始15分鐘後式(IA)所示之化合物之溶出率為85%以上，並且使於40℃且相對濕度75%下保存1個月下之式(IA)所示之化合物之相關物量未達0.2%的崩解劑。
6. 如請求項4之固體製劑，其含有作為有效成分之式(IA)所示之化合物、其製藥上所容許之鹽或者該化合物或該鹽之溶劑合物、及使日本藥典溶出試驗法第2液中之試驗開始15分鐘後式(IA)所示之化合物之溶出率為85%以上，並且使於40℃且相對濕度75%下保存1個月下之式(IA)所示之化合物之相關物量未達0.2%的崩解劑。
7. 如請求項1至6中任一項之固體製劑，其中作為有效成分，為式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物。
8. 如請求項1至6中任一項之固體製劑，其中崩解劑為選自纖維素系崩解劑、澱粉系崩解劑及乙烯系崩解劑中之1種以上。
9. 如請求項7之固體製劑，其中崩解劑為選自纖維素系崩解劑、澱粉系崩解劑及乙烯系崩解劑中之1種以上。
10. 如請求項8之固體製劑，其中崩解劑為纖維素系崩解劑。
11. 如請求項10之固體製劑，其中纖維素系崩解劑為鈉鹽。
12. 如請求項10之固體製劑，其中纖維素系崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
13. 如請求項8之固體製劑，其中崩解劑為乙烯系崩解劑。
14. 如請求項13之固體製劑，其中乙烯系崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
15. 如請求項7之固體製劑，其相對於式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物1重量份，含有崩 解劑0.25~250重量份。
16. 如請求項1至6中任一項之固體製劑，其含有選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦。
17. 如請求項1至6中任一項之固體製劑，其含有氧化鐵，且實質上不含有氧化鈦。
18. 一種被覆固體製劑，其係於如請求項1至17中任一項之固體製劑之表面設置被覆層而成。
19. 如請求項18之被覆固體製劑，其中於被覆層中含有選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦。
20. 如請求項18之被覆固體製劑，其中於被覆層中含有氧化鐵，且實質上不含有氧化鈦。
21. 如請求項20之被覆固體製劑，其於含有式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物及交聯羧甲基纖維素鈉的固體製劑之表面設置被覆層，於該被覆層中含有氧化鐵，且實質上不含有氧化鈦。
22. 一種固體製劑，其含有式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物、以及選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦。
23. 一種被覆固體製劑，其於含有式(IA)所示之化合物之對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽或者該鹽之溶劑合物的固體製劑之表面設置被覆層，於該被覆層中含有選自氧化鐵、焦油色素及天然色素中之1種以上，且實質上不含有氧化鈦。
24. 如請求項16之固體製劑，其中氧化鐵為三氧化二鐵及/或黃色三氧化二鐵。
25. 如請求項17之固體製劑，其中氧化鐵為三氧化二鐵及/或黃色三 氧化二鐵。
26. 如請求項18至21、23中任一項之被覆固體製劑，其中氧化鐵為三氧化二鐵及/或黃色三氧化二鐵。
27. 如請求項22之固體製劑，其中氧化鐵為三氧化二鐵及/或黃色三氧化二鐵。
28. 如請求項1至6中任一項之固體製劑，其中固體製劑為錠劑或顆粒劑。
29. 如請求項16之固體製劑，其中固體製劑為錠劑或顆粒劑。
30. 如請求項17之固體製劑，其中固體製劑為錠劑或顆粒劑。
31. 如請求項18至21、23中任一項之固體製劑，其中被覆固體製劑為錠劑或顆粒劑。
32. 如請求項22之固體製劑，其中固體製劑為錠劑或顆粒劑。