CN101686976B - 含有4,5-环氧基吗啡喃衍生物的稳定的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供：以4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的稳定的固体制剂。即，本发明提供稳定的固体制剂，其特征在于：以通式(I)所示的4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，含有硫代硫酸钠、糖类或糖醇类、以及在含有效成分的单元重量中占1-30重量％的低取代羟丙基纤维素。

Description

含有4,5-环氧基吗啡喃衍生物的稳定的固体制剂
技术领域
本发明涉及4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐的稳定的固体制剂。更具体地说，涉及具有如下特征的稳定的固体制剂：以4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，含有硫代硫酸钠、糖类或糖醇类、以及低取代羟丙基纤维素，该纤维素在含有效成分的单元重量中占1-30重量％。 
这里，含有效成分的单元是指制剂中与有效成分直接接触的固体成分的单元，例如，如果是薄膜包衣片剂，则是片芯部分，如果是胶囊剂，则是担载、分散药物的填充固体成分，如果是包覆了功能性膜的颗粒剂，则为颗粒芯，是指左右药物的稳定性的本质性部分。 
背景技术
本发明的有效成分——通式(I)所示的4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐具有显著的止痒效果，已公开了其是作为伴有各种搔痒的疾病中的搔痒治疗药的有效化合物(例如参照专利文献1(日本特许第3531170号公报))。但是，已知上述4，5-环氧基吗啡喃衍生物对光、热、氧呈化学不稳定性(例如参照专利文献2(国际公开第99/02158号小册子))，为确保其品质，需要开发稳定性良好的制剂。 
作为以吗啡为代表的各种吗啡喃化合物的稳定化方法，已公开了以下方法：向吗啡中添加碱性成分的方法(例如参照专利文献3(日本特开平2-160719号公报))、在纳洛酮中组合硫代硫酸钠或生育酚等抗氧化剂的方法(例如参照专利文献4(国际公开第98/35679号小册子))、向甲基纳曲酮中添加螯合剂或柠檬酸盐缓冲剂的方法(例如参照专利 文献5(日本特表2006-522818号公报))、向盐酸纳曲酮中配合有机酸或螯合物形成剂的方法(例如参照专利文献6(日本特表2005-531515号公报))。但是，以上报导均未记载特定的崩解剂——低取代羟丙基纤维素的稳定化效果，并不是必然具有上述效果。另外，对于4，5-环氧基吗啡喃衍生物的稳定化方法，在专利文献2中有详细公开，记载了如下内容：通过含有糖类或糖醇类、硫代硫酸钠等抗氧化剂等，可获得稳定的药物组合物。但是，没有关于对稳定化有效的崩解剂或粘合剂的种类或配合量的记载，也没有明确特定的崩解剂——低取代羟丙基纤维素在制备固体制剂中的稳定化效果。 
作为含有乳糖或甘露糖醇、赤藓醇等糖类或糖醇类、含有低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的固体制剂，已公开了目的在于改善服用顺从性、没有水也可以服用的口腔内崩解型片剂。还公开了含有效成分、糖醇类以及具有特定的羟基丙氧基取代度或堆密度的低取代羟丙基纤维素的崩解性得到提高的组合物(例如参照专利文献7(日本特开平11-43429号公报)、专利文献8(日本特开2001-328948号公报))；或者为了将在口腔内的崩解时间提前而使硬脂酸镁的添加量为最小限度的外部润滑压片法(例如参照专利文献9(国际公开第2003/103713号小册子))；规定润滑剂的乙醇渗透速度的方法(例如参照专利文献10(国际公开第2001/076565号小册子))。但是，本发明的固体制剂不需要在口腔内崩解，因此本质上与上述课题不同。上述报导中均没有硫代硫酸钠的记载，也没有关于其稳定化效果的记载，无法从这些报导中容易地类推得出本发明。 
还有人公开了通过使用含有糖醇的喷雾干燥粉末来防止压缩导致的药物分解或功能性颗粒功能变化的方法(例如参照专利文献11(国际公开第2002/070013号小册子))。 
但是，上述报导中未有硫代硫酸钠的记载，也根本没有关于添加糖醇或硫代硫酸钠对药物保存稳定性的稳定化效果的记载。 
专利文献1：日本特许第3531170号公报 
专利文献2：国际公开第99/02158号小册子 
专利文献3：日本特开平2-160719号公报 
专利文献4：国际公开第98/35679号小册子 
专利文献5：日本特表2006-522818号公报 
专利文献6：日本特表2005-531515号公报 
专利文献7：日本特开平11-43429号公报 
专利文献8：日本特开2001-328948号公报 
专利文献9：国际公开第2003/103713号小册子 
专利文献10：国际公开第2001/076565号小册子 
专利文献11：国际公开第2002/070013号小册子 
发明内容
本发明的目的在于提供：以4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的稳定的固体制剂。 
对将通式(I)所示的4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐制成固体制剂这一课题进行了研究，发现在已知的添加硫代硫酸钠等抗氧化剂的稳定化方法中(例如参照专利文献2)，对于液体状态下的有效成分的稳定化有效，但是应用于固体制剂时，在无包装状态、或通常的包装形态下难以长时间将分解抑制在最低限度，难以保持作为固体制剂的充分的稳定性。 
因此，本发明人对于开发通式(I)所示的4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐的稳定固体制剂进行了深入的研究，结果发现：通过使4，5-环氧基吗啡喃衍生物和硫代硫酸钠、糖类或糖醇类共存，可获得显著的稳定化效果。另一方面，发现添加了在制剂化中通常使用的、例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素等粘合剂、或者是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙等崩解剂时，分解得到促进。但是令人惊异的是，发现如果崩解剂限于低取代羟丙基纤维素，通过与硫代硫酸钠、糖类或糖醇类共存，可以使4，5-环氧基吗啡喃衍生物或 其药理学上可接受的酸加成盐在固体制剂中稳定地存在，从而完成了本发明。 
即，本发明涉及以下发明。 
稳定的固体制剂，其特征在于：该固体制剂以通式(I)所示的4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，含有硫代硫酸钠、糖类或糖醇类、以及低取代羟丙基纤维素，该纤维素在含有效成分的单元重量中占1-30重量％。 
[1]所述的稳定的固体制剂，其特征在于：上述糖类或糖醇类含有选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤藓醇和麦芽糖醇的至少一种。 
[1]或[2]所述的稳定的固体制剂，其中，上述糖类或糖醇类是通过挤出制粒、搅拌制粒、喷雾干燥或流化床制粒制备的制粒颗粒。 
[1]-[3]中任一项所述的稳定的固体制剂，其中，该固体制剂是通过包括下述步骤的制备方法获得的：将有效成分溶解或悬浮于水或药理学上可接受的溶剂中，添加到糖类或糖醇类中。 
[1]-[4]中任一项所述的稳定的固体制剂，其中，该固体制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂或散剂。 
稳定的固体制剂，其特征在于：对[1]-[5]中任一项所述的固体制剂进行包衣。 
本发明的以通式(I)所示的4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的固体制剂保存性优异，制备后经过长时间仍稳定地含有有效成分。 
实施发明的最佳方式 
以下对本发明的固体制剂进行说明。 
本发明的有效成分4，5-环氧基吗啡喃衍生物是通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐。 
Figure G2008800136837D00051
这里，式(I)中虚线和实线的双线表示双键或单键，R1表示碳原子数1-5的烷基、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-7的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、碳原子数7-13的芳烷基、碳原子数4-7的烯基、烯丙基、碳原子数1-5的呋喃-2-基烷基、或碳原子数1-5的噻吩-2-基烷基，R2表示氢、羟基、硝基、碳原子数1-5的烷酰基氧基、碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷基或-NR7R8，R7表示氢或碳原子数1-5的烷基，R8表示氢、碳原子数1-5的烷基或-C(＝O)R9-，R9表示氢、苯基或碳原子数1-5的烷基，R3表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷酰基氧基或碳原子数1-5的烷氧基，A表示-N(R4)C(＝X)-、-N(R4)C(＝X)Y-、-N(R4)-、或-N(R4)SO2-(这里，X、Y各自独立，表示NR4、S或O，R4表示氢、碳原子数1-5的直链或支链烷基、或碳原子数6-12的芳基，式中，R4相同或不同)，B表示价键、碳原子数1-14的直链或支链亚烷基(可被选自碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和苯氧基的至少1种以上的取代基取代，1-3个亚甲基可被羰基替换)、含有1-3个双键和/或三键的碳原子数2-14的直链或支链非环状不饱和烃(可被选自碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和苯氧基的至少1种以上的取代基取代，1-3个亚甲基可被羰基替换)、或者含有1-5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数1-14的直链或支链的饱和或不饱和烃(杂原子不直接与A结合，1-3个亚甲基可被羰基替换)，R5表示氢或具有下述基本骨架的有机基团 (可被选自碳原子数1-5的烷基，碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基的至少1种以上的取代基取代)，R6表示氢、碳原子数1-5的烷基、或碳原子数1-5的烷酰基。 
Figure G2008800136837D00061
R5所表示的有机基团 
通式(I)中虚线与实线的双线如上所述，表示双键或单键，优选为单键。 
通式(I)中，R1优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基或苯乙基，更优选为环丙基甲基或烯丙基。 
R2和R3各自独立，优选为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基。 
A优选为-N(R4)C(＝O)-、-N(R4)C(＝O)O-、-N(R4)-或-N(R4)SO2-(R4表示氢、碳原子数1-5的直链或支链烷基)，其中优选-N(R4)C(＝O)-或-N(R4)C(＝O)O-(R4表示氢、碳原子数1-5的直链或支链烷基)。 
B优选为碳原子数1-3的直链亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、或-CH2S-，其中优选碳原子数1-3的直链亚烷基、-CH＝CH-或-C≡C-。 
R5优选为氢或具有下述基本骨架的有机基团(可被选自碳原子数 1-5的烷基、碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基的至少1种以上的取代基取代)： 
Figure G2008800136837D00071
R5所表示的有机基团 
R6优选为氢。 
药理学上优选的酸加成盐有：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐等，当然并不限于此。 
本发明中，作为通式(I)所示的4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的盐，特别优选的是17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐(以下称为化合物1)、17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧基-6β-[N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙炔酰胺]吗啡喃盐酸盐(以下称为化合物2)。 
(化合物1) 
Figure G2008800136837D00072
(化合物2) 
本发明的固体制剂中的药效成分----4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐例如可通过日本特许第2525552号公报所述的方法制备。 
本发明的固体制剂中的药效成分----4，5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐的配合量只要有治疗效果即可，可以是任何量。 
例如可以为0.01～10000μg/制剂的范围，通常优选0.1～1000μg/制剂的范围。 
本发明中使用的硫代硫酸钠可使用通常市售的商品。可以是硫代硫酸钠的无水物，也可以是水合物(五水合物)，优选水合物。配合量只要在含有效成分的单元重量中占5重量％以下即可，优选0.5重量％以下。对于配合量的下限没有特别限定，通常在含有效成分的单元重量中占0.00001重量％以上。需要说明的是，本发明中，在含有效成分的单元重量中所占的重量％是指：相对于制剂中与有效成分直接接触的固体成分单元的重量的重量百分率。 
本发明中使用的糖类或糖醇类可以使用通常市售的商品。糖类或糖醇类的例子有：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇，优选甘露糖醇。可以将这些具体例子中的1种或2种以上组合使用。配合量没有特别限定，相对于含有效成分的制剂单元重量通常为65重量％以上，可以是70重量％以上，优选75重量％以上，进一步优选80重量％以上。另外，糖类或糖醇类的颗粒的形态可以是制粒颗粒、 粉末、微粉末等，没有特别限定，例如将本发明的固体制剂制成片剂时，从应用上的优点考虑，优选制粒颗粒。制粒颗粒可以使用通过喷雾干燥、挤出制粒、搅拌制粒、流化床制粒等公知的方法制备的颗粒。进一步优选使用喷雾干燥颗粒，可以在不发生压片障碍的情况下获得高的片剂硬度。另外，如果糖类或糖醇类的粒径小，容易发生压片障碍或难以获得高的片剂硬度，因此例如按照第15次修改的日本药局方的粒度测定法测定时，平均粒径是10μm以上即可，优选50μm以上，进一步优选80μm以上。粒径的上限通常为3000μm以下。在本发明的固体制剂中，糖类或糖醇类的配合量通常是在含有效成分的单元重量中占65-99重量％，70-99重量％，优选75-99重量％，进一步优选80-99重量％。 
本发明中使用的低取代羟丙基纤维素可使用通常市售的商品。其配合量可以是在含有效成分的单元重量中占1-30重量％。低取代羟丙基纤维素的平均粒径优选10μm～300μm，进一步优选30μm～200μm。作为低取代羟丙基纤维素的堆密度，优选疏松堆密度低于0.40g/mL，下限通常为0.10g/mL以上。另一方面，羟基丙氧基含量优选为10.0重量％～12.9重量％。上述疏松堆密度是指疏松填充状态下的堆密度，是将试样通过JIS的24目筛，由上方(23cm)均匀供给直径5.03cm、高5.03cm(容积100mL)的圆筒容器(材质：不锈钢)，将上面抹平，称量测定的密度。 
除上述成分之外，本发明的固体制剂可以根据需要加入润滑剂、着色剂等药理学上可接受的添加剂。润滑剂例如有硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、轻质硅酸酐等。 
除上述成分之外，本发明的固体制剂还可以根据需要加入药学上可接受的崩解剂或粘合剂。例如可以适时加入结晶纤维素、羟丙基纤维素、部分α化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素等。 
本发明的固体制剂可以使用上述必须成分和任意成分(这些成分中也包括具有赋型剂作用的成分)、通过公知的方法制备，例如可制成 散剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、片剂等。 
散剂、颗粒剂、细粒剂可以通过湿式制粒法制备，该方法包括将有效成分溶解或悬浮于水或药理学上可接受的溶剂中，将上述溶液添加到糖类或糖醇类中的步骤。片剂可通过向上述制粒物中适量混合例如硬脂酸镁等润滑剂，压缩成型制备。胶囊剂可通过将上述制粒物填充到例如明胶胶囊中来制备。上述制备例的情况下，硫代硫酸钠和低取代羟丙基纤维素的添加可以在任意步骤进行。例如，硫代硫酸钠可以与有效成分一起溶解或悬浮于水或药理学上可接受的溶剂中，然后添加到糖类或糖醇类中。 
湿式制粒可使用通常使用的装置，例如有流化床制粒机、旋转流化床制粒机、搅拌制粒机、圆筒挤出制粒机、湿式挤压制粒机等。使用水作为有效成分的溶解或悬浮溶剂时，优选可边喷雾边干燥的流化床制粒机、旋转流化床制粒机。使用例如乙醇等挥发性溶剂作为有效成分的溶解或悬浮溶剂时，优选流化床制粒机、旋转流化床制粒机、搅拌制粒机。 
混合制剂的装置可使用通常使用的装置，例如有V型混合机、带式混合机、空气混合机等。 
压缩成型可使用通常使用的装置，例如有单冲式压片机、旋转式压片机等。压片时的成型压力没有特别限定，只要具有在使用上没有问题的片剂硬度即可，另外，也无需制成口腔内崩解型的片剂，因此可以是与常规片剂同样的压力。因此，可以将压力设定为500～10000kgf/cm2，优选1500～5000kgf/cm2左右。 
润滑剂的添加量没有特别限定，例如为硬脂酸镁时，优选在含有效成分的单元重量中占0.1～5.0重量％左右，进一步优选0.5～3.0重量％左右。 
对于如上获得的、本发明的以通式(I)所示吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的固体制剂，可以根据需要添加包衣剂，制成包衣制剂。包衣剂可根据目的选择功能性基剂，例如可 以使用羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素或它们的预混合品等通常市售的商品。包衣剂的添加量没有特别限定，例如相对于作为芯的含有效成分的单元重量，优选0.1～20.0重量％，更优选1～10重量％。还可以根据需要添加例如氧化铁红(三氧化二铁)、氧化铁黄(黄色三氧化二铁)、氧化铁黑、氧化钛等作为着色剂和遮光剂。 
薄膜包衣操作中可使用通常使用的装置，薄膜包衣片的制备中优选锅包衣装置，薄膜包衣颗粒剂制备中优选流化床制粒机等。 
实施例
以下，为了明确本发明的优异效果，使用实施例进行说明，但本发明并不受其限制。 
[制备例1] 
(比较例1) 
在标准瓶中称量10重量份(以下简称为“份”，如无特别说明，以下均同样)化合物1和100份结晶纤维素(Avicel PH-101，旭化成)，加入30份蒸馏水，用玻璃棒混合。 
(比较例2) 
将比较例1的结晶纤维素替换为聚乙烯醇(PVA EG-5，日本合成化学工业)，除此之外按照与比较例1同样的方法制备。 
(比较例3) 
将比较例1的结晶纤维素替换为羟丙基纤维素(羟基丙氧基含量53.4～77.5％，疏松堆密度(表观比重)0.5～0.6g/mL，粘度6.0～10mPa·s(20℃，2％水溶液)(HPC-L，日本曹达))，除此之外按照与比较例1同样的方法制备。 
(比较例4) 
将比较例1的结晶纤维素替换为交联羧甲基纤维素钠(Ac-bi-sol，FMC Bio Polymer)[以下简称为Ac-bi-sol]，除此之外按照与比较例1同样的方法制备。 
(比较例5) 
将比较例1的结晶纤维素替换为羧甲基纤维素钙(CMC-CaECG-505，五德药品)[以下简称为CMC-Ca]，除此之外按照与比较例1同样的方法制备。 
(比较例6) 
按照国际公开第99/02158号小册子(专利文献2)所述的方法制备固体制剂。称量49.91份乳糖(Pharmatose 200M，DMV)、26.4份结晶纤维素(Avicel PH-101，旭化成)，加入到流化床制粒机(FLO-5，フロイント产业)中。将0.01份化合物1、0.08份硫代硫酸钠水合物(国产化学)、3.2份羟丙基纤维素(羟基丙氧基含量为53.4～77.5％，疏松堆密度(表观比重)为0.5～0.6g/mL，粘度为3.0～5.9mPa·s(20℃，2％水溶液)(HPC-SL，日本曹达))溶解于蒸馏水中得到喷雾液，对所得制粒颗粒(按照第15次修改的日本药局方的粒度测定法测定的平均粒径为95μm)进行喷雾，制备制粒颗粒。将制粒颗粒用コ一ミル(197S，パウレツク)处理，获得整粒颗粒。相对于79.6份整粒颗粒，添加0.4份硬脂酸镁(太平化学产业)，混合5分钟。将所得颗粒用压片机(Correct19，菊水制作所)制成80mg的片剂。 
(实施例1) 
称量78.895份甘露糖醇(ペアリト一ルSD200，ロケツトジヤパン)，以开口1mm的筛过筛，加入到流化床制粒机(FLO-5，フロイント産業)中。将0.005份化合物1和0.1份硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水中得到喷雾液，对所得制粒颗粒(按照第15次修改的日本药局方 的粒度测定法测定的平均粒径为146μm)进行喷雾，制备担载药物的颗粒。相对于79份担载药物的颗粒添加15份甘露糖醇、5份低取代羟丙基纤维素(平均粒径50μm，羟基丙氧基含量10.0～12.9重量％，疏松堆密度0.34g/mL(LH11，信越化学工业)[以下简称为L-HPC])，用V型混合机(透过式S-5，筒井理化学机械)混合15分钟。进一步添加1份硬脂酸镁(太平化学产业)，混合5分钟。将所得颗粒用压片机(Correct19，菊水制作所)制成100mg的片剂。 
(实施例2) 
按照与实施例1同样的方法制备担载药物的颗粒，相对于79份担载化合物1的颗粒添加10份甘露糖醇、10份L-HPC、1份硬脂酸镁，除此之外按照与实施例1同样的方法混合并压片。 
(实施例3) 
按照与实施例1同样的方法制备担载药物的颗粒，相对于79份担载化合物1的颗粒添加20份L-HPC、1份硬脂酸镁，除此之外按照与实施例1同样的方法混合并压片。 
(比较例7) 
按照与实施例1同样的方法制备担载药物的颗粒，相对于79份担载化合物1的颗粒添加15份甘露糖醇、5份代替L-HPC的Ac-di-sol、1份硬脂酸镁，除此之外按照与实施例1同样的方法混合并压片。 
(比较例8) 
按照与实施例1同样的方法制备担载药物的颗粒，相对于79份担载化合物1的颗粒添加10份甘露糖醇、10份代替L-HPC的CMC-Ca、1份硬脂酸镁，除此之外按照与实施例1同样的方法混合并压片。 
(实施例4) 
称量68.895份甘露糖醇(ペアリト一ルSD200，ロケツトジヤパン)，以开口1mm的筛过筛，加入到乳钵中。将0.005份化合物1和0.1份硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水中得到喷雾液，进行喷雾，同时在乳钵中混合约5分钟。使用热风干燥机(PS-212，エスペツク)，在45℃下干燥2小时。使用コ一ミル(197S，パウレツク)进行整粒，添加30份L-HPC，用V型混合机(透过式S-5，筒井理化学机械)混合15分钟。进一步添加1份硬脂酸镁(太平化学产业)，混合5分钟。将所得颗粒用压片机(Correct19，菊水制作所)制成100mg的片剂。 
(实施例5) 
称量88.895份赤藓醇(日研化成)，以开口1mm的筛过筛，加入到乳钵中。将0.005份化合物1和0.1份硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水中得到喷雾液，进行喷雾，同时在乳钵中混合约5分钟。使用热风干燥机(PS-212，エスペツク)，在45℃下干燥2小时。使用コ一ミル(197S，パウレツク)进行整粒，添加10份L-HPC，用V型混合机(透过式S-5，筒井理化学机械)混合15分钟。进一步添加1份硬脂酸镁(太平化学产业)，混合5分钟。将所得颗粒用压片机(Correct19，菊水制作所)制成100mg的片剂。 
(实施例6) 
将实施例5的赤藓醇替换为马铃薯淀粉(ST-P，日淀化学)，除此之外按照同样的方法制备，获得颗粒。 
(实施例7) 
将实施例5的赤藓醇替换为麦芽糖醇(粉末麦芽糖醇G-3，东和化成工业)，除此之外按照同样的方法制备片剂。 
(实施例8) 
将实施例5的赤藓醇替换为蔗糖(铃粉末药品)，除此之外按照同样的方法制备片剂。 
(比较例9) 
使实施例4的甘露糖醇的配合量为58.895份，L-HPC的配合量为40份，除此之外按照同样的方法制备片剂。 
(实施例9) 
将实施例5的赤藓醇替换为甘露糖醇(ペアリト一ルSD200，ロケツトジヤパン)，除此之外按照同样的方法制备片剂。 
(比较例10) 
将实施例5的赤藓醇替换为甘露糖醇(ペアリト一ルSD200，ロケツトジヤパン)，不添加硫代硫酸钠水合物，除此之外按照同样的方法制备片剂。 
(实施例10) 
将122.005份乳糖(乳糖200M，DMV)、4.2份羟丙基纤维素(HPC-SL，日本曹达)和12.25份L-HPC加入到搅拌混合制粒机(FM-VG-10P，パウレツク)中进行混合。接着将0.005份化合物1和0.14份硫代硫酸钠水合物溶解于纯化水中得到喷雾液，进行喷雾，制备担载药物的颗粒。用开口0.7mm的筛过筛后，添加1.4份硬脂酸镁并混合。使用压片机(VIRGO 0512SS2AZ，菊水制作所)将所得颗粒制成140mg的片剂。 
(实施例11-实施例12) 
使乳糖和L-HPC的配合量为表4中的量，除此之外按照与实施例10同样的方法混合并压片。 
(比较例11) 
使乳糖和L-HPC的配合量为表4中的量，除此之外按照与实施例10同样的方法混合并压片。 
(保存稳定性试验) 
将比较例1-9和11、实施例1-8和10-12中分别得到的组合物、颗粒或片剂按照医药品制造销售指南(2006)中所述的加速条件----40℃/75％RH条件下、在开放状态下放置，然后通过HPLC法测定药物的残留率(％)，评价稳定性(表1、表2、表4)。另外，对于实施例9和比较例10的片剂，在严酷的条件----60℃/75％RH条件下、在开放状态下放置，然后通过HPLC法测定药物的分解物生成量(％)。评价稳定性(表3)。 
Figure G2008800136837D00171
表3配方表和保存稳定性实验结果 
  配方成分   实施例9   比较例10
  化合物1   0.005   0.005
  甘露糖醇   88.895   88.995
  L-HPC   10   10
  硫代硫酸钠水合物   0.1   -
  硬脂酸镁   1   1
  合计   100   100
  60℃/75％RH条件下、开放状态下  放置10天后的主要分解物A   (N-氧化物)的生成量   N.D.  (＜0.05％)   0.67％
配方成分的配合单位：以相对于单元制剂重量的重量％表示 
表4配方表和保存稳定性实验结果 
  配方成分   实施例10   实施例11   实施例12   比较例11
  化合物1   0.0036   0.0036   0.0036   0.0036
  乳糖   87.1464   78.3964   65.8964   55.8964
  羟丙基纤维素   3   3   3   3
  L-HPC   8.75   17.5   30.0   40.0
  硫代硫酸钠水合物   0.1   0.1   0.1   0.1
  硬脂酸镁   1   1   1   1
  合计   100.0   100.0   100.0   100.0
  40℃/75％RH条件下、  开放状态下放置1个  月后的残留率(％)   97.6％   98.8％   98.8％   96.8％
配方成分的配合单位：以相对于单元制剂重量的重量％表示 
如表1、表2和表4所示，含有硫代硫酸钠、糖类或糖醇类、以及在含有效成分的单元重量中占1-30重量％的低取代羟丙基纤维素的固体制剂在无包装状态下、在40℃/75％RH条件下即使保存1个月，仍显示97％以上的残留率，与比较例配方相比，显示显著的稳定化效果，作为药物应用时也可确保足够的稳定性。如表3所示，含有糖类 或糖醇类、以及在含有效成分的单元重量中占1-30重量％的低取代羟丙基纤维素的固体制剂在60℃/75％RH条件下即使保存10天，也未检测出分解物，因此明确了：为了确保制备中、保存中的充分的稳定性，硫代硫酸钠是必须成分。 
[制备例2] 
(实施例13) 
称量71.095份甘露糖醇(ペアリト一ルSD200，ロケツトジヤパン)，用开口1mm的筛过筛，加入到流化床制粒机(FLO-5，フロイント产业)中。将0.005份化合物1和0.1份硫代硫酸钠水合物(国产化学)溶解于蒸馏水中得到喷雾液，进行喷雾，制备担载药物的颗粒。相对于71.2份担载药物的颗粒添加8份L-HPC(LH-11，信越化学工业)，用V型混合机(透过式S-5，筒井理化学机械)混合15分钟。进一步添加0.8份硬脂酸镁(太平化学产业)，混合5分钟。将所得颗粒用压片机(Correct19，菊水制作所制备)制成80mg的片剂。接着将该片剂加入到薄膜包衣机(ハイコ一タ一ミニ，フロイント产业)中，将OPADRYOY-7300(日本力ラコン)、三氧化二铁(癸巳化成制备)溶解或分散得到的液体进行喷雾，相对于80mg的片剂添加4mg的包衣剂，得到84mg的包衣片。 
(实施例14) 
称量71.0975份甘露糖醇(ペアリト一ルSD200，ロケツトジヤパン)，用开口1mm的筛过筛，加入到流化床制粒机(FLO-5，フロイント产业)中。将0.0025份化合物1和0.1份硫代硫酸钠水合物(国产化学)溶解于蒸馏水中得到喷雾液，进行喷雾，制备担载药物的颗粒。相对于71.2份担载药物的颗粒，添加8份L-HPC(LH-11，信越化学工业)，用V型混合机(透过式S-5，筒井理化学机械)混合15分钟。进一步添加0.8份硬脂酸镁(太平化学产业)，混合5分钟。将所得颗粒用压 片机(Correct19，菊水制作所)制成80mg的片剂。接着将该片剂加入到薄膜包衣机(ハイコ一タ一ミニ，フロイント产业)中，将OPADRYOY-7300(日本力ラコン)、三氧化二铁(癸巳化成)、氧化铁黑(癸巳化成)溶解或分散得到的液体进行喷雾，相对于80mg的片剂添加4mg的包衣剂，得到84mg的包衣片。 
(实施例15) 
称量71.095份甘露糖醇(ペアリト一ルSD200，ロケツトジヤパン)，用开口1mm的筛过筛，加入到流化床制粒机(FLO-5，フロイント产业)中。将0.005份化合物1和0.1份硫代硫酸钠水合物(国产化学)溶解于蒸馏水中得到喷雾液，进行喷雾，制备担载药物的颗粒。相对于71.2份担载药物的颗粒，添加8份L-HPC(LH-11，信越化学工业)，用V型混合机(透过式S-5，筒井理化学机械)混合15分钟。进一步添加0.8份硬脂酸镁(太平化学产业)，混合5分钟。将所得颗粒用压片机(Correct19，菊水制作所)制成80mg的片剂。接着将该片剂加入到薄膜包衣机(ハイコ一タ一ミニ，フロイント产业)中，将OPADRY II HP(日本力ラコン)、三氧化二铁(癸巳化成)溶解或分散得到的液体进行喷雾，相对于80mg的片剂添加4mg的包衣剂，得到84mg的包衣片。 
(实施例16) 
将109.7575份乳糖(乳糖200M，DMV)、4.2份羟丙基纤维素(HPC-SL，日本曹达)和24.5份L-HPC(LH-31，信越化学工业)加入到搅拌混合制粒机(FM-VG-10P，パウレツク)中进行混合。接着将0.0025份化合物1和0.14份硫代硫酸钠水合物溶解于纯化水中得到的喷雾液进行喷雾，制备担载药物的颗粒。用开口0.7mm的筛过筛，添加1.4份硬脂酸镁并混合。将所得颗粒用压片机(VIRGO 0512SS2AZ，菊水制作所)制成140mg的片剂。接着将该片剂加入到薄膜包衣机(ハイコ一タ，フロイント产业)中，将羟丙甲纤维素(TC-5，信越化学工业)、 三氧化二铁(癸巳化成)和氧化钛(石原产业)溶解或分散得到的液体进行喷雾，相对于140mg的片剂添加7mg的包衣剂，得到147mg的包衣片。 
(实施例17) 
使实施例16的化合物1的配合量为0.005份、乳糖的配合量为109.755份，除此之外按照同样的方法制备片剂。 
(保存稳定性试验) 
将实施例13-17分别获得的薄膜包衣片剂在医药品制造销售指南(2006)所述的加速条件----40℃/75％RH的条件下、在开放状态下放置，然后通过HPLC法测定药物残留率(％)，评价稳定性(表5)。 
Figure G2008800136837D00231
如表5所示，含有硫代硫酸钠、糖类或糖醇类、以及在含有效成分的单元重量中占1-30重量％的低取代羟丙基纤维素的实施例13-17所示的薄膜包衣片剂在无包装状态下、在40℃/75％RH条件下即使保存1个月，仍显示97％以上的残留率，作为药物应用时也可确保足够的稳定性。 

Claims (5)

1.稳定的固体制剂，其特征在于：该固体制剂以下述化合物1，即：17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐作为有效成分，含有选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤藓醇和麦芽糖醇的一种糖类或糖醇类，硫化硫酸钠，以及在含有效成分的单元重量中占1-30重量％的低取代羟丙基纤维素
Figure FSB00000875086200011
2.权利要求1所述的稳定的固体制剂，其中，上述糖类或糖醇类是通过挤出制粒、搅拌制粒、喷雾干燥或流化床制粒制备的制粒颗粒。
3.权利要求1所述的稳定的固体制剂，其中，该固体制剂是通过包括下述步骤的制备方法获得的：将有效成分溶解或悬浮于水或药理学上可接受的溶剂中，添加到糖类或糖醇类中。
4.权利要求1所述的稳定的固体制剂，其中，该固体制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。
5.稳定的固体制剂，其特征在于：对权利要求1-4中任一项所述的固体制剂进行包衣。
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