PT2151241E

PT2151241E - Preparação sólida estável compreendendo um derivado de 4,5-epoximorfinano

Info

Publication number: PT2151241E
Application number: PT08752145T
Authority: PT
Inventors: Suguru Takaki; Kotoe Ohta; Masato Kobayashi; Yasuhide Horiuchi; Junko Kawasaki; Eijiro Horisawa
Original assignee: Toray Industries; Maruho Kk
Priority date: 2007-04-26
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2012-05-07
Also published as: CN101686976B; AU2008244936B2; EP2151241A4; DK2151241T3; CA2685131A1; CN101686976A; US8420662B2; ES2381056T3; JP5099127B2; CA2685131C; JP2012180382A; JPWO2008133330A1; ATE550023T1; MX2009011554A; JP5578199B2; KR20100015582A; WO2008133330A1; AU2008244936A1; EP2151241B1; US20100120815A1

Description

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DESCRIÇÃO

"PREPARAÇÃO SÓLIDA ESTÁVEL COMPREENDENDO UM DERIVADO DE 4,5—EPOXIMORFINANO"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção relaciona-se com uma preparação sólida estável compreendendo um derivado de 4,5-epoximorfinano ou um seu sal de adição de ácido farmacolo-gicamente aceitável. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com uma preparação sólida estável contendo um derivado de 4,5-epoximorfinano ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável como uma substância efetiva; tiossulfato de sódio, um açúcar ou um álcool de açúcar; e hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição numa quantidade de 1 até 30% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva. A unidade contendo a substância efetiva indica aqui uma unidade de uma substância sólida estando diretamente em contacto com a substância efetiva na preparação, e por exemplo, é um comprimido nuclear no caso de um comprimido revestido por um filme, uma substância sólida preenchida na qual é suportado um fármaco e disperso no caso de uma cápsula e um grânulo nuclear no caso de um grânulo revestido por um filme funcional, que se refere a uma porção essencial que governa a estabilidade do fármaco. 2 ΡΕ2151241

TÉCNICA ANTECEDENTE 0 derivado de 4,5-epoximorfinano representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável que é a substância efetiva da presente invenção tem um efeito antipruriginoso notável, e foi revelado como um composto efetivo para um fármaco de tratamento de prurido em várias doenças associadas ao prurido (e.g., ver o Documento de patente 1 [Patente No. 3531170]). No entanto, é conhecido que o derivado de 4,5-epoximorfinano é quimicamente instável à luz, ao calor e ao oxigénio (e.g., ver o Documento de Patente 2 [Panfleto da Publicação Internacional WO 99/02158]). Consequentemente, foi necessário desenvolver uma preparação possuindo uma boa estabilidade de modo a garantir a sua qualidade.

Convencionalmente, como métodos para a estabilização de vários compostos de morfinano incluindo morfina, uma técnica de adição de uma substância básica à morfina (e.g., ver Documento de Patente 3 [JP Hei-2-160719-A]), foram revelados métodos de combinação de um antioxidante tal como tiossulfato de sódio e tocoferol com naloxona (e.g., Documento de Patente 4 [Panfleto de Publicação Internacional WO 98/35679]), métodos de adição de um agente quelante e um tampão citrato a metilnaltrexona (e.g., ver Documento de Patente 5 [JP 2006-522818]) e métodos de mistura de um ácido orgânico e um agente de formação de quelato ao cloridrato de naltrexona (e.g., ver Documento de Patente 6 [JP 2005-531515]). No entanto, estes relatos não 3 ΡΕ2151241 descrevem um efeito de estabilização da hidroxipropilce-lulose possuindo um baixo grau de substituição, que é um desintegrante particular, e não realiza necessariamente um tal efeito. A técnica de estabilizar o derivado de 4,5-epoximorfinano foi revelada em detalhe no Documento de Patente 2, e foi descrito que é obtida uma composição farmacêutica estável que contenha açúcares e álcoois de açúcares, um antioxidante tal como tiossulfato de sódio, ou semelhantes. No entanto, nada é descrito para tipos e quantidades misturadas de desintegrantes e aglutinantes que são efetivos para a estabilização; assim, o efeito de estabilização dado para uma preparação sólida por hidroxipro-pilcelulose possuindo o baixo grau de substituição, que é o desintegrante particular, não foi revelado.

Entretanto, um comprimido que se desintegra oralmente que pode ser tomado sem água, que visa melhorar a aceitação da dosagem, foi revelado como a preparação sólida contendo açúcares ou álcoois de açúcar tais como lactose, manitol ou eritritol e contendo hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição como o desintegrante. Foi revelado o seguinte: uma composição que contém a substância efetiva, os álcoois de açúcar e hidroxipropilcelulose possuindo o baixo grau de substituição, possuindo o grau de substituição e uma densidade aparente de um grupo hidroxipropoxilo particular e melhora uma propriedade de desintegração (e.g., ver Documento de Patente 7 [JP Hei-ll-43429-Α], Documento de Patente 8 [JP 2001-328948-A]); ou um método de formação de comprimidos lubrificante externo em que a quantidade de estearato de 4 ΡΕ2151241 magnésio adicionado é minimizada de modo a encurtar um tempo de desintegração na cavidade oral (e.g., ver Documento de Patente 9 [Panfleto da Publicação Internacional WO 2003/103713)); a técnica que define uma velocidade de permeação do etanol num lubrificante (e.g., ver Documento de Patente 10 [Panfleto da Publicação Internacional WO 2001/076565]). No entanto, a preparação sólida da presente invenção não necessita ser desintegrada na cavidade oral, e assim é essencialmente diferente destes problemas. Mais importantemente, estes relatos não descrevem o tiossulfato de sódio, e não descrevem o seu efeito na estabilização; portanto, a presente invenção não pode ser concebida facilmente a partir desses relatos.

Entretanto, foi revelada uma técnica de prevenir a degradação do fármaco ou a alteração funcional de partículas funcionais devido à compressão pela utilização de pós secos pulverizados contendo o álcool de açúcar (e.g., ver Documento de Patente 11 [Panfleto de Publicação Internacional WO 2002/070013).

No entanto, no relato acima, não está descrito o tiossulfato de sódio, e não está descrito de todo o efeito de estabilização dado uma estabilidade em armazenamento do fármaco pela adição de álcool de açúcar ou tiossulfato de sódio.

Documento de Patente 1: Patente No. 3531170

Documento de Patente 2: Panfleto de Publicação Internacional WO 99/02158 5 ΡΕ2151241

Documento de Patente 3 : JP Hei-2-160719-A Documento de Patente 4 : Panfleto de Publicação Interna- cional WO 98/35679 Documento de Patente 5 : JP 2006-522818 Documento de Patente 6 : JP 2005-531515 Documento de Patente 7 : JP Hei-ll-43429-Α Documento de Patente 8 : JP 2001-328948-A Documento de Patente 9: Panfleto de Publicação Interna- cional WO 2003/103713 Documento de Patente 10 : Panfleto de Publicação Interna- cional WO 2001/076565 Documento de Patente 11: Panfleto de Publicação Interna- cional WO 2002/070013 REVELAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO É um objetivo da presente invenção providenciar uma preparação sólida estável compreendendo um derivado de 4,5-epoximorfinano ou um seu sal de adição farmacologica-mente aceitável como uma substância efetiva.

FORMAS DE RESOLVER 0 PROBLEMA

Foi estudado formular o derivado de 4,5- epoxi-morfinano representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável numa preparação sólida. Como um resultado, embora o método para 6 ΡΕ2151241 estabilização por adição de um antioxidante tal como tiossulfato de sódio conhecido convencionalmente (e.g., ver Documento de Patente 2) tenha demonstrado ser efetivo para a estabilização da substância efetiva num estado líquido, quando este método foi utilizado para a preparação sólida, foi descoberto ser difícil minimizar a degradação e manter a estabilidade suficiente como a preparação sólida num estado não embalado ou um estado embalado comum durante um longo período de tempo.

Assim, os presentes inventores estudaram extensivamente o desenvolvimento de uma preparação sólida estável compreendendo o derivado de 4,5-epoximorfinano representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, e obtiveram uma descoberta de que o efeito de estabilização notável é obtido fazendo o derivado de 4,5-epoximorfinano coexistir com o tiossulfato de sódio, um açúcar ou um álcool de açúcar. Por outro lado, verificou-se que a degradação é facilitada pela adição, por exemplo, de um aglutinante tal como álcool polivinílico ou hidroxipropilcelulose, ou de um desintegrante tal como croscarmelose de sódio ou carmelose de sódio, geralmente utilizado na formulação. No entanto, os presentes inventores descobriram surpreendentemente que apenas a hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição entre os desintegrantes permite que o derivado de 4,5-epoxi-morfinano ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável exista de forma estável na preparação sólida fazendo-o coexistir com tiossulfato de sódio, o 7 ΡΕ2151241 açúcar ou o álcool de açúcar, e em seguida completaram a presente invenção.

Concordantemente, a presente invenção relaciona-se com a invenção descrita abaixo. (1) Uma preparação sólida estável compreendendo como uma substância efetiva um derivado de 4,5-epoxi-morfinano representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, e compreendendo tiossulfato de sódio, um açúcar ou um álcool de açúcar, e hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição numa quantidade de 1 até 30% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva. (2) A preparação sólida estável de acordo com (1), em que o referido açúcar ou álcool de açúcar contém pelo menos um selecionado a partir do grupo consistindo de amido, sacarose, lactose, manitol, eritritol e mal-titol. (3) A preparação sólida estável de acordo com qualquer um de (1) ou (2), em que o referido açúcar ou álcool de açúcar é um grânulo granulado fabricado através de granulação por extrusão, granulação por agitação, secagem por pulverização ou granulação em leito fluidizado. (4) A preparação sólida estável de acordo com qualquer um de (1) a (3), que é obtida por um método de produção compreendendo um passo de dissolução ou ΡΕ2151241 suspensão da substância efetiva em água ou num solvente farmacologicamente aceitável e adição ao açúcar ou ao álcool de açúcar. (5) A preparação sólida estável de acordo com qualquer um de (1) a (4), que é um comprimido, uma cápsula, um grânulo, um grânulo fino ou um pó. (6) Uma preparação sólida estável, em que a preparação sólida de acordo com qualquer um de (1) a (5) é revestida.

EFEITO DA INVENÇÃO A preparação sólida compreendendo o derivado de 4,5-epoximorfinano representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável como a substância efetiva é excelente em propriedade de armazenamento e de forma estável contém a substância efetiva mesmo depois de ter passado um longo período de tempo desde a sua produção.

MELHORES MANEIRAS DE LEVAR A CABO A INVENÇÃO A preparação sólida da presente invenção é descrita adiante.

Um derivado de 4,5-epoximorf inano que é a substância efetiva da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral (I) ou a sua forma de sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável. 9 ΡΕ2151241

Aqui, na fórmula (I), uma linha dupla de uma linha a tracejado e uma linha sólida representa uma ligação dupla ou uma ligação simples; R1 representa alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo possuindo 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcenilalquilo possuindo 5 a 7 átomos de carbono, arilo possuindo 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo possuindo 7 a 13 átomos de carbono, alcenilo possuindo 4 a 7 átomos de carbono, alilo, furan-2-ilalquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou tiofeno-2-ilalquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono; R2 representa hidrogénio, hidroxi, nitro, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou -NR7R8; R7 representa hidrogénio ou alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono; R8 representa hidrogénio, alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou -C(=0)R9-; R9 representa hidrogénio, fenilo ou alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono; R3 representa hidrogénio, hidroxi, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono; A representa -N (R4) C (=X)-, -N (R4) C (=X) Y-, -(R4)-, ou -N(R4)SC>2 (em que X e Y cada representam independentemente NR4, S ou 0, e R4 representa hidrogénio, um alquilo 10 ΡΕ2151241 linear ou ramificado possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou arilo possuindo 6 a 12 átomos de carbono, e R4 na fórmula poderão ser os mesmos ou diferentes) ; B representa um ligação de valência, alcileno linear ou ramificado possuindo 1 a 14 átomos de carbono (com a condição de que o alcileno possa ser substituído com pelo menos um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi e fenoxi, e em que 1 a 3 grupos metileno poderão ser substituídos com grupos carbonilo), hidrocarboneto insaturado não cíclico linear ou ramificado contendo 1 a 3 ligações duplas e/ou ligações triplas e possuindo 2 a 14 átomos de carbono (com a condição de que o hidrocarboneto possa ser substituído com pelo menos um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi e fenoxi, e em que 1 a 3 grupos metileno poderão ser substituídos com grupos carbonilo), ou hidrocarboneto saturado ou insaturado linear ou ramificado contendo 1 a 5 ligações tioéter, ligações éter e/ou ligações amino e possuindo 1 a 14 átomos de carbono (com a condição de que o heteroátomo não esteja diretamente ligado a A, e 1 a 3 grupos metileno poderão ser substituídos com grupos carbonilo); R5 representa hidrogénio ou um grupo orgânico possuindo o seguinte esqueleto básico: ΡΕ2151241 11 [Químico 2]r^i

.1SL

N Q.

Q: N, 0, S

'(CH2) i T (ch2 n, m\T/' (CH2) n T: CH, N, S, 0 1=0-5 m, n > 0 m+n < 5

Grupos orgânicos representados por R5 (com a condição que o grupo orgânico poderá ser substituído com pelo menos um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotio-cianato, trifluorometilo, trifluorometoxi e metilenodioxi); e R6 representa hidrogénio, alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou alcanoílo possuindo 1 a 5 átomos de carbono. A linha dupla da linha a tracejado e linha sólida na fórmula geral (I) representa a ligação dupla ou a ligação simples como descrito acima, mas preferencialmente representa a ligação simples. Na fórmula geral (I), R1 é preferencialmente metilo, etilo, propilo, butilo, isobu- 12 ΡΕ2151241 tilo, ciclopropilmetilo, alilo, benzilo ou fenetilo, e mais preferencialmente ciclopropilmetilo ou alilo. R2 e R3 são cada um independentemente preferencialmente hidrogénio, hidroxi, acetoxi ou metoxi. A é preferencialmente -N (R4) C (=0)-, -N(R4)C(=0) 0-, -N (R4) - ou -N(R4)S02” (R4 representa hidrogénio, ou alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 5 átomos de carbono), e entre estes é preferível -N(R4)C(=0)- ou -N (R4)C(=0)0- (R4 representa hidrogénio, ou alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 5 átomos de carbono). B é preferencialmente alcileno linear possuindo 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-, -C=C-, -CH20- ou -CH2S-, e entre estes é preferível alcileno linear possuindo 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH ou -C=C-. R5 é preferencialmente hidrogénio ou o grupo orgânico possuindo o seguinte esqueleto básico: [Químico 3]

Q=0, S

Grupos orgânicos representados por R5 (com a condição de que o grupo orgânico possa ser substituído com pelo menos um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de alquilo 13 ΡΕ2151241 possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi e metilenodioxi). R6 é preferencialmente hidrogénio. 0 sal de adição de ácido farmacologicamente preferível poderá incluir sais inorgânicos tais como sais cloridrato, sais sulfato, sais nitrato, sais bromidrato, sais iodidrato e sais fosfato; sais carboxilato orgânico tal como sais acetato, sais lactato, sais citrato, sais oxalato, sais glutarato, sais malato, sais tartarato, sais fumarato, sais mandelato, sais maleato, sais benzoato e sais ftalato; e sais sulfonato orgânico tais como sais metanossulfonato, sais etanossulfonato, sais benzenossul-fonato, sais p-toluenossulfonato e sais de canforossulfonato. Entre estes são preferíveis, os sais cloridrato, sais bromidrato, sais fosfato, sais tartarato, sais maleato, sais metanossulf onato, mas certamente os sais não estão limitados a estes.

Como um derivado de 4,5-epoximorfinano representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável na presente invenção, particularmente preferíveis são o cloridrato de 17-(ciclopropil-metil)-3,14p-dihidroxi-4,5α-θροχγ-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamida]morfinano (daqui em diante referido como o Composto 1) e o cloridrato de 17-(ciclopropilmetil)-3,14β- 14 ΡΕ2151241 dihidroxi-4,5α-θροχί-6β- [iV-met il-3- ( 4-trif luoromet ilf enil) -propiolamida]morfinano (daqui em diante referido como o Composto 2).

[Químico 4]

[Químico 5]

0 derivado de 4,5-epoximorfinano ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável que é a substância médica da preparação sólida da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo método descrito na

Patente No. 2525552. 15 ΡΕ2151241

Uma quantidade misturada do derivado de 4,5-epoximorfinano ou o seu sal de adição de ácido farmacolo-gicamente aceitável que é a substância médica da preparação sólida da presente invenção não está particularmente limitada desde que um efeito terapêutico seja exercido. Por exemplo, pode estar no intervalo de 0,01 a 10 000 pg/pre-paração, e é preferível comummente no intervalo de 0,1 a 1 000 pg/preparação.

Como tiossulfato de sódio utilizado na presente invenção, poderão ser utilizados aqueles geralmente disponíveis comercialmente. 0 tiossulfato de sódio poderá ser um anidrido ou um hidrato (pentahidrato) , mas é preferencialmente o hidrato. A sua quantidade misturada poderá ser 5% em peso ou menos por peso de uma unidade contendo a substância efetiva, e é preferencialmente 0,5% em peso ou menos por peso de uma unidade contendo a substância efetiva. Um limite inferior da quantidade misturada não está particularmente limitado, e é comummente 0,00001% em peso ou mais por peso de uma unidade contendo a substância efetiva. Na presente invenção, a percentagem em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva significa uma percentagem do peso para o peso de uma unidade de substância sólida que contacta diretamente com a substância efetiva na preparação.

Como o açúcar ou o álcool de açúcar utilizado na presente invenção, poderão ser utilizados aqueles geralmente disponíveis comercialmente. Os exemplos de açúcares ou álcoois de açúcar incluem amido, sacarose, lactose, 16 ΡΕ2151241 manitol, eritritol e maltitol, e incluem preferencialmente manitol. Estes exemplos específicos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação de dois ou mais. A quantidade misturada não está particularmente limitada, e é comummente 65% em peso ou mais, poderá ser 70% em peso ou mais, é preferencialmente 75% em peso ou mais e mais preferencialmente 80% em peso ou mais baseada no peso de uma unidade contendo a substância efetiva na preparação. Uma forma particular de açúcar ou álcool de açúcar não está particularmente limitada, e é um grânulo granulado, pó, pó fino ou semelhantes. Por exemplo, quando a preparação sólida da presente invenção é formulada num comprimido, o grânulo granulado é preferível em termos de manuseamento. Como o grânulo granulado, podem ser utilizados aqueles produzidos pela técnica conhecida tal como secagem por pulverização, uma granulação por extrusão, uma granulação por agitação ou uma granulação por leito fluidizado. Mais preferencialmente, é conseguida uma dureza elevada de comprimido sem causar problemas na formação de comprimido pela utilização do grânulo seco pulverizado. Quando um diâmetro de partícula do açúcar ou do álcool de açúcar é pequeno, os problemas no fabrico de comprimidos ocorrem facilmente e a elevada dureza do comprimido é dificilmente conseguida. Assim, um diâmetro de partícula médio quando medido de acordo com um método de medição do tamanho da partícula na 15a revisão da Farmacopeia Japonese poderá ser 10 pm ou mais, é preferencialmente 50 pm ou mais e mais preferencialmente 80 pm ou mais. Um limite superior do diâmetro de partícula é comummente 3 000 pm ou menos. A quantidade de 17 ΡΕ2151241 açúcar ou de álcool de açúcar a ser misturado na preparação sólida da presente invenção pode ser comummente 65 até 99% em peso, 70 a 99% em peso, preferencialmente 75 a 99% em peso e mais preferencialmente 80 a 99% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva.

Como hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição utilizada na presente invenção, poderão ser utilizadas aquelas geralmente disponíveis comercialmente. A sua quantidade misturada poder ser 1 a 30% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva. O diâmetro de partícula médio de hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição é preferencialmente 10 a 300 ym e mais preferencialmente 30 a 200 ym. Como uma densidade aparente de hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição, a densidade aparente não compactada é preferencialmente menor que 0,40 g/mL, e o seu limite inferior é geralmente 0,10 g/mL ou mais. Entretanto, um teor de grupo hidroxipropoxilo é preferencialmente 10,0% em peso a 12,9% em peso. A densidade aparente não compactada acima significa a densidade aparente no estado de enchimento fino, e é medido através do fornecimento de uma amostra num recipiente cilíndrico (material: inoxidável) possuindo uma diâmetro de 5,03 cm e uma altura de 5,03 cm (volume de 100 mL) através do peneiro JIS com malha 24 a partir de cima (23 cm), achatando uma superfície superior e pesando o recipiente.

Aditivos farmacologicamente aceitáveis tais como 18 ΡΕ2151241 lubrificantes e agentes de coloração em adição às substâncias acima poderão ser adicionados, se necessário, à preparação sólida da presente invenção. 0 lubrificante inclui, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, ácido esteárico, éster de ácido gordo de sacarose e anidrido silico leve.

Desintegrantes ou aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis em adição às substâncias acima poderão ser adicionados, se necessário, à preparação sólida da presente invenção. Por exemplo, podem também ser adicionados apropriadamente celulose cristalina, hidroxipropilcelulose, amido parcialmente pré-gelatinizado, croscarmelose de sódio e carboximetilcelulose. A preparação sólida da presente invenção pode ser produzida utilizando as substâncias essenciais mencionadas acima e substâncias opcionais (aquelas possuindo um papel como um excipiente estão incluídas nestas substâncias) através de um método conhecido, e pode ser formulada em, por exemplo, pós, grânulos, grânulos subtis, cápsulas e comprimidos.

Os pós, os grânulos e os grânulos subtis podem ser produzidos através de um método de granulação húmida compreendendo um passo de dissolução ou de suspensão da substância efetiva em água ou num solvente farmacologica-mente aceitável e adição da solução ao açúcar ou ao álcool de açúcar. Os comprimidos podem ser produzidos pela mistura 19 ΡΕ2151241 de uma quantidade apropriada de lubrificante tal como estearato de magnésio com a matéria granulada mencionada acima e compressão e moldagem desta mistura. As cápsulas podem ser produzidas, por exemplo, por enchimento da matéria granulada em cápsulas de gelatina. Nos casos dos métodos de produção acima, o tiossulfato de sódio e a hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição podem ser adicionados em qualquer passo. Por exemplo, o tiossulfato de sódio juntamente com a substância efetiva poderá ser dissolvido ou suspenso em água ou no solvente farmacologicamente aceitável, e adicionado ao açúcar ou ao álcool de açúcar.

Na granulação húmida, é geralmente utilizado um aparelho, e os seus exemplos poderão incluir um granulador de leito fluidizado, um granulador de leito fluidizado de rotação, um granulador de agitação, um granulador de extru-são cilíndrico, e um granulador de extrusão húmida. Quando a água é utilizada como o solvente para dissolução ou suspensão da substância efetiva, são apropriados o granulador de leito fluidizado e o granulador de leito fluidizado com rotação capazes de secagem com pulverização. Quando um solvente volátil tal como etanol é o solvente para dissolução ou suspensão da substância efetiva, são apropriados o granulador de leito fluidizado, o granulador de leito fluidizado de rotação e o granulador com agitação.

Como um aparelho para misturar a preparação, é utilizado o aparelho geralmente utilizado, e seus exemplos 20 ΡΕ2151241 poderão incluir um misturador em forma de V, um misturador de fita, um misturador de ar.

Para a compressão e moldagem, é utilizado o aparelho geralmente utilizado, e poderá incluir, por exemplo, uma máquina de fabrico de comprimido de perfuração única, uma máquina de fabrico de comprimidos em modo rotativo. Uma pressão de moldagem por fabrico de comprimidos não está particularmente limitada, e poderá ser a mesma pressão como em comprimidos usuais devido ao comprimido poder ter a dureza até uma tal extensão que a dureza não é problemática no manuseamento e o comprimido não necessita de ser formulado num tipo de desintegração oral. Consequentemente, a pressão poderá ser colocada a cerca de 500 até 10 000 kgf/cm2 e preferencialmente a cerca de 1 500 a 5 000 kgf/cm2. A quantidade de lubrificante a ser adicionada não está particularmente limitada, e por exemplo, no caso do estearato de magnésio, a quantidade é preferencialmente cerca de 0,1 a 5,0% em peso e mais preferencialmente cerca de 0,5 a 3,0% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva. A preparação sólida compreendendo o derivado de epoximorfinano representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável como a substância efetiva na presente invenção obtida como descrito acima pode ser tornada numa preparação de 21 ΡΕ2151241 revestimento pela adição de um agente de revestimento se necessário. 0 agente de revestimento pode ser selecionado a partir de bases funcionais dependendo do propósito, e podem ser utilizados aqueles tais como hidroxipropilmetil-celulose, álcool polivinílico, etilcelulose, carboximetil-etilcelulose ou seus produtos de pré-mistura, que estão geralmente disponíveis comercialmente. A quantidade de agente de revestimento a ser adicionado não está particularmente limitada, e por exemplo, é preferencialmente 0,1 a 20,0% em peso e mais preferencialmente 1 a 10% em peso para o peso de uma unidade contendo a substância efetiva que forma um núcleo. Também se necessário, poderão ser adicionados colcotar (sesquióxido de ferro), colcotar amarelo (sesquióxido de ferro amarelo), óxido de ferro negro, óxido de titânio e semelhantes como agentes de coloração e um agente de proteção da luz.

Para a operação de revestimento por filme, é utilizado o aparelho geralmente utilizado, e um aparelho de revestimento em cuba é apropriado para produzir comprimidos revestidos por filme e o granulador em leito fluidizado é apropriado para grânulos revestidos por filme.

EXEMPLOS A presente invenção é explicada adiante utilizando Exemplos de modo a clarificar os excelentes efeitos da presente invenção, mas a presente invenção não se limita aos mesmos. 22 ΡΕ2151241 [Exemplo de Produção 1] (Exemplo Comparativo 1) 10 Partes em peso (daqui em diante abreviada como uma "parte," e o mesmo acontece adiante salvo indicação em contrário) do Composto 1 e 100 partes de celulose cristalina (Avicel PH-101, Asahi Kasei) foram pesadas num frasco padrão, foram adicionadas 30 partes de água destilada, e foram misturadas com uma barra de vidro. (Exemplo Comparativo 2) A produção foi realizada da mesma forma que no Exemplo Comparativo 1, exceto que a celulose cristalina no Exemplo Comparativo 1 foi substituída por álcool polivi- nílico (PVA EG-5, Nippon Synthetic Chemical Industry). (Exemplo Comparativo 3) A produção foi realizada da mesma forma que no Exemplo Comparativo 1, exceto que a celulose cristalina no Exemplo Comparativo 1 foi substituída por hidroxipropil- celulose (teor de grupo hidroxipropoxilo: 53,4 a 77,5%, densidade aparente não compactada (massa específica aparente): 0,5 a 0,6 g/mL, viscosidade: 6,0 a 10 mPa-s (20 °C, solução aquosa a 2% (HPC-L, Nippon Soda). 23 ΡΕ2151241 (Exemplo Comparativo 4) A produção foi realizada da mesma forma que no Exemplo Comparativo 1, exceto que a celulose cristalina no Exemplo Comparativo 1 foi substituída por croscarmelose de sódio (Ac-di-sol, FMC Bio Polymer) (daqui em diante abreviada como Ac-di-sol). (Exemplo Comparativo 5) A produção foi realizada da mesma forma que no Exemplo Comparativo 1, exceto que a celulose cristalina no Exemplo Comparativo 1 foi substituída por carboximetil-celulose de cálcio (CMC-Ca, ECG-505, Gotoku Chemical) (daqui em diante abreviada como CMC-Ca). (Exemplo Comparativo 6)

Foi produzida uma preparação sólida de acordo com a técnica descrita no Panfleto da Publicação Internacional W099/02158 (Documento de Patente 2). Foram pesadas 49,91 partes de lactose (Pharmatose 200M, D MV) e 26,4 partes de celulose cristalina (Avicel PH-101, Asahi Kasei), e colocadas num granulador de leito fluidizado (FLO-5, Freund Corporation). Uma solução pulverizada em que 0,01 partes do Composto 1, 0,08 partes de tiossulfato de sódio hidratado (Kokusan Chemical) e 3,2 partes de hidroxipropilcelulose (teor de grupo hidroxipropoxilo: 53,4 a 77. 5%, densidade aparente não compactada (massa específica aparente): 0,5 a 0,6 g/mL, viscosidade: 3,0 a 5,9 mPa-s (20 °C, solução aqu- 24 ΡΕ2151241 osa a 2%) (HPC-SL, Nippon Soda) foram dissolvidas em água destilada foram pulverizadas sobre o grânulos granulados obtidos (diâmetro médio de partícula de 95 μμ quando medido de acordo com o método de medição do tamanho de partícula em 15a revisão da Farmacopeia Japonesa) para produzir os grânulos granulados. Os grânulos granulados foram tratados utilizando um comil (197S, Powrex) para obter grânulos uniformemente dimensionados. Foram adicionadas 0,4 partes de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial) a 79,6 partes de grânulos uniformemente dimensionados, e foram misturados durante 5 minutos. Os grânulos obtidos foram tornados num comprimido de 80 mg utilizando uma máquina de formação de comprimidos (correct 19, Kikusui Seisakusho). (Exemplo 1)

Foram pesadas 78,895 partes de manitol (Pearitol SD200, Roquette Japan) e colocadas num granulador de leito fluidizado (FLO-5, Freund Corporation) após passagem através do peneiro com uma malha possuindo uma abertura de 1 mm. Uma solução de pulverização em que 0,005 partes do Composto 1 e 0,1 partes de tiossulfato de sódio hidratado foram dissolvidas em água destilada foi pulverizada sobre os grânulos granulados obtidos (diâmetro médio de partícula de 146 pm quando medido de acordo com o método de medição do tamanho de partícula da 15a revisão da Farmacopeia Japonesa) para produzir grânulos transportadores de fármaco. Foram adicionadas 15 partes de manitol e 5 partes de hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição (diâmetro médio de partícula: 50 pm, teor de 25 ΡΕ2151241 grupo hidroxipropoxilo: 10,0 a 12,9% em peso, densidade aparente não compactada: 0,34 g/mL, LH11, Shin-Etsu

Chemical) (daqui em diante abreviada como L-HPC) a 79 partes de grânulos transportadores de fármaco, e foram misturadas durante 15 minutos utilizando um misturador em forma de V (modo de permeação S-5, Tsutsui Scientific Instruments). Adicionalmente foi adicionada 1 parte de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial), e foram misturados durante 5 minutos. Os grânulos obtidos foram tornados num comprimido de 100 mg utilizando a máquina de formação de comprimidos (correct 19, Kikusui Seisakusho). (Exemplo 2)

Foram produzidos grânulos transportadores de fármaco da mesma forma que no Exemplo 1, e um comprimido foi feito por mistura e formação de comprimido da mesma forma que no Exemplo 1, exceto que foram adicionados 10 partes de manitol, 10 partes de L-HPC e 1 parte de estearato de magnésio a 79 partes de grânulos transportadores do Composto 1. (Exemplo 3)

Foram produzidos grânulos transportadores de fármaco da mesma forma que no Exemplo 1, e um comprimido foi feito por mistura e formação de comprimido da mesma forma que no Exemplo 1, exceto que foram adicionadas 20 partes de L-HPC e 1 parte de estearato de magnésio a 79 partes de grânulos transportadores do Composto 1. 26 ΡΕ2151241 (Exemplo Comparativo 7)

Foram produzidos grânulos transportadores de fármaco da mesma forma que no Exemplo 1, e um comprimido foi feito por mistura e formação de comprimido da mesma forma que no Exemplo 1, exceto que foram adicionadas 15 partes de manitol, 5 partes de Ac-di-sol em vez de L-HPC e 1 parte de estearato de magnésio a 79 partes de grânulos transportadores do Composto 1. (Exemplo Comparativo 8)

Foram produzidos grânulos transportadores de fármaco da mesma forma que no Exemplo 1, e um comprimido foi feito por mistura e formação de comprimido da mesma forma que no Exemplo 1, exceto que foram adicionadas 10 partes de manitol, 10 partes de CMC-Ca em vez de L-HPC e 1 parte de estearato de magnésio a 79 partes de grânulos transportadores do Composto 1. (Exemplo 4)

Foram pesadas 68,895 partes de manitol (Pearitol SD200, Roquette Japan) e colocadas num almofariz após passagem através do peneiro possuindo uma malha com abertura de 1 mm. Como uma solução de pulverização em que 0,005 partes do Composto 1 e 0,1 partes de tiossulfato de sódio hidratado foram dissolvidos em água destilada foi pulverizada, foram misturadas durante 5 minutos. A mistura 27 ΡΕ2151241 foi seca a 45 °C durante 2 horas utilizando um secador de vento quente (PS-212, ESPEC). Foi classificado um tamanho de partícula utilizando comil (197S, Powrex), foram adicionadas 30 partes de L-HPC, e foram misturadas durante 15 minutos utilizando o misturador em forma de V (modo de permeação S-5, Tsutsui Scientific Instruments). Foi adicionada 1 parte de estearato de magnésio adicional (Taihei Chemical Industrial), e foram misturadas durante 5 minutos. Os grânulos obtidos foram tornados em comprimidos de 100 mg utilizando a máquina de formação de comprimidos (Correct 19, Kikusui Seisakusho). (Exemplo 5)

Foram pesadas 88,895 partes de eritritol (Nikken Chemical Synthetic Industry) e colocadas num almofariz após passagem através do peneiro com uma malha possuindo 1 mm de abertura. Como uma solução de pulverização em que 0,005 partes do Composto 1 e 0,1 partes de tiossulfato de sódio hidratado foram dissolvidas em água destilada e pulverizadas, tinham sido misturadas durante cerca de 5 minutos. A mistura foi seca a 45 °C durante 2 horas utilizando um secador de vento quente (PS-212, ESPEC). Foi classificado um tamanho de partícula utilizando comil (197S, Powrex), foram adicionadas 10 partes de L-HPC, e foram misturadas durante 15 minutos utilizando um misturador em forma de V (modo de permeação S-5, Tsutsui Scientific Instruments). Foi adicionada 1 parte de estearato de magnésio adicional (Taihei Chemical Industrial), e foram misturadas durante 5 minutos. Os grânulos obtidos foram tornados em comprimidos 28 ΡΕ2151241 de 100 mg utilizando uma máquina de formaçao de comprimidos (Correct 19, Kikusui Seisakusho). (Exemplo 6)

Foram obtidos grânulos através da produção da mesma forma que no Exemplo 5, exceto que o eritritol no

Exemplo 5 foi substituído por amido de batata (ST-P, Nippon Starch Chemical). (Exemplo 7)

Foi produzido um comprimido da mesma forma que no Exemplo 5, exceto que o eritritol no Exemplo 5 foi substituído por maltitol (maltitol em pó G-3, Towa Kasei). (Exemplo 8)

Foi produzido um comprimido da mesma forma que no Exemplo 5, exceto que o eritritol no Exemplo 5 foi substituído por sacarose (Suzu Funmatsu Yakuhin). (Exemplo Comparativo 9)

Foi produzido um comprimido da mesma forma que no Exemplo 4, exceto que a quantidade de manitol misturado foi de 58,895 partes e a quantidade de L-HPC misturada foi de 40 partes. 29 ΡΕ2151241 (Exemplo 9)

Foi produzido um comprimido da mesma forma que no Exemplo 5, exceto que o eritritol no Exemplo 5 foi substituído por manitol (Pearitol SD200, Roquette Japan). (Exemplo Comparativo 10)

Foi produzido um comprimido da mesma forma que no Exemplo 5, exceto que o eritritol no Exemplo 5 foi substituído por manitol (Pearitol SD200, Roquette Japan) e não foi adicionado tiossulfato de sódio hidratado. (Exemplo 10)

Foram colocadas 122,005 partes de lactose (Lactose 200M, DMV), 4,2 partes de hidroxipropilcelulose (HPC-SL, Nippon Soda) e 12,25 partes de L-HPC num granulador de mistura com agitação (FM-VG-10P, Powrex), e misturados. Subsequentemente, uma solução de pulverização em que 0,005 partes do Composto 1 e 0,14 partes de hidrato de tiossulfato de sódio foram dissolvidas em água purificada foi pulverizada nisso para produzir os grânulos transportadores de fármaco. Após passagem dos grânulos através do peneiro com uma malha possuindo a abertura de 0,7 mm, foram adicionadas 1,4 partes de estearato de magnésio e misturados. Os grânulos obtidos foram tornados em comprimidos de 140 mg utilizando a máquina de fabrico de comprimidos (VIRGO 0512SS2AZ, Kikusui Seisakusho). 30 ΡΕ2151241 (Exemplos 11 e 12)

Foram obtidos comprimidos por mistura e formação de comprimidos da mesma forma que no Exemplo 10, exceto que as quantidades de lactose misturada e L-HPC foram alteradas para as quantidades na Tabela 4. (Exemplo Comparativo 11)

Foi obtido um comprimido por mistura e formação de comprimido da mesma forma que no Exemplo 10, exceto que as quantidades de lactose misturada e L-HPC foram alteradas para as quantidades na Tabela 4. (Teste de estabilidade em armazenamento)

Foi avaliada uma estabilidade por medição da razão residual (%) do fármaco utilizando um método por HPLC após as composições, os grânulos ou os comprimidos obtidos nos Exemplos Comparativos 1 a 9 e 11 e Exemplos 1 a 8 e 10 a 12 serem deixados repousar num estado aberto sob uma condição de 40 °C/75% de HR que foi uma condição de aceleração descrita em Drug Approval and Licensing Procedure in Japan (2006) (Tabelas 1, 2 e 4). A estabilidade das tabelas no Exemplo 9 e Exemplo Comparativo 10 foi avaliada através da medição da quantidade (%) de fármaco degradado após ser deixado em repouso em estado aberto sob uma condição de 60 °C/75% de HR que foi uma condição de tensão (Tabela 3).

[Tabela 1] I sèiitóM imàm ia

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Tabela 3. A lista de formulações e os resultados do teste de estabilidade

Substâncias formuladas Exemplo 9 Exemplo Comparativo 10 Composto 1 0,005 0,005 Manitol 88,895 88,995 L-HPC 10 10 Tiossulfato de sódio hidratado 0,1 - Estearato de magnésio 1 1 Total 100 100 Quantidade de produto de degradação principal produzido (N-óxido) após ser deixado em repouso em estado aberto sob uma condição de 60°C/75% de HR durante dês dias N.D. (<0,05%) 0,67% Unidade misturada da substância formulada: indicado em percentagem em peso por peso de uma unidade da preparação [Tabela 9]

Tabela 4. A lista de formulações e os resultados do teste de estabilidade

Substâncias formuladas Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 Exemplo Comparativo 11 Composto 1 0,0036 0,0036 0,0036 0,0036 Lactose 87,1464 78,3964 65,8964 55,8964 Hidroxipropilcelulose 3 3 3 3 L-HPC 8,75 17,5 30,0 40,0 Tiossulfato de sódio hidratado 0,1 0,1 0,1 0,1 Estearato de magnésio 1 1 1 1 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 Razão do resíduo (%) de fármaco após ser deixado em repouso em estado aberto sob uma condição de 40 °C/75% de HR durante um mês 97,6% 98,8% 98,8% 96,8% Unidade misturada da substância formulada: indicado em percentagem em peso por peso de uma unidade da preparação 34 ΡΕ2151241

Como mostrado nas Tabelas 1, 2 e 4, qualquer uma das preparações sólidas contendo tiossulfato de sódio, o açúcar ou o álcool de açúcar, e hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição numa quantidade de 1 a 30% em peso de uma unidade contendo a substância efetiva exibiu a razão residual de 97% ou mesmo mais quando armazenada sem ser embalada sob a condição de 40 °C/ 75% de HR durante um mês, exibiu um efeito de estabilização assinalável comparado com as formulações nos Exemplos Comparativos, e mostrou ser capaz de garantir a estabilidade suficiente mediante manuseamento de produtos farmacêuticos. Como mostrado na Tabela 3, não foi detetado qualquer produto degradado na preparação sólida contendo o açúcar ou álcool de açúcar e hidroxipropilcelulose possuindo o baixo grau de substituição numa quantidade de 1 até 30% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva, mesmo quando a preparação sólida foi armazenada sob a condição de 60 °C/ 75% de HR durante 10 dias. Assim, foi elucidado que o tiossulfato de sódio foi a substância essencial para garantir a estabilidade suficiente durante a produção e o armazenamento.

[Exemplo de Produção 2] (Exemplo 13)

Foram pesadas 71,095 partes de manitol (Pearitol SD200, Roquette Japan) e colocadas num granulador de leito fluidizado (FLO-5, Freund Corporation) após passar através 35 ΡΕ2151241 do peneiro com uma malha possuindo uma abertura de 1 mm. Uma solução de pulverização em que 0,005 partes do Composto 1 e 0,1 partes de hidrato de tiossulfato de sódio (Kokusan Chemical) foram dissolvidas em água destilada foi pulverizada para produzir os grânulos transportadores de fármaco. Subsequentemente, foram adicionadas 8 partes de L-HPC (LH-11, Shin-Etsu Chemical) a 71,2 partes dos grânulos transportadores de fármaco, e foram misturadas durante 15 minutos utilizando um misturador em forma de V (modo de permeação S5, Tsutsui Scientific Instruments). Foram adicionadas 0,8 partes de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial), e foram misturadas durante 5 minutos. Os grânulos obtidos foram tornados num comprimido de 80 mg utilizando a máquina de formação de comprimidos (correct 19, Kikusui Seisakusho). Subsequentemente, este comprimido foi colocado numa máquina de revestimento por filme (High Coater Mini, Freund Corporation), e uma solução em que OPADRY OY-7300 (Colorcon Japan) e sesquióxido de ferro (Kishi Kasei) foram dissolvidos ou dispersos foi pulverizada para produzir um comprimido revestido de 84 mg em que 4 mg do agente de revestimento foi adicionado ao comprimido de 80 mg. (Exemplo 14)

Foram pesadas 71,0975 partes de manitol (Pearitol SD200, Roquette Japan) e colocadas num granulador de leito fluidizado (FLO-5, Freund Corporation) após passagem através do peneiro com uma malha possuindo 1 mm de abertura. Uma solução de pulverização em que 0,0025 partes do 36 ΡΕ2151241

Composto 1 e 0,1 partes de tiossulfato de sódio hidratado (Kokusan Chemical) foram dissolvidas em água destilada foi pulverizada para produzir os grânulos transportadores de fármaco. Subsequentemente, foram adicionadas 8 partes de L-HPC (LH-11, Shin-Etsu Chemical) a 71,2 partes de grânulos transportadores de fármaco, e foram misturadas durante 15 minutos utilizando um misturador em forma de V (modo de permeação S5, Tsutsui Scientific Instruments). Foram adicionadas 0,8 partes de estearato de magnésio adicionais (Taihei Chemical Industrial) , e foram misturadas durante 5 minutos. Os grânulos obtidos foram tornados num comprimido de 80 mg utilizando a máquina de formação de comprimidos (correct 19, Kikusui Seisakusho). Subsequentemente, este comprimido foi colocado numa máquina de revestimento por filme (High Coater Mini, Freund Corporation), e uma solução em que OPADRY OY-7300 (Colorcon Japan), sesquióxido de ferro (Kishi Kasei) e óxido de ferro negro (Kishi Kasei) foram dissolvidos ou dispersos foi pulverizada para produzir um comprimido revestido de 84 mg em que 4 mg do agente de revestimento foi adicionado ao comprimido de 80 mg. (Exemplo 15)

Foram pesadas 71,095 partes de manitol (Pearitol SD200, Roquette Japan) e colocadas num granulador de leito fluidizado (FLO-5, Freund Corporation) após passagem através do peneiro com uma malha possuindo 1 mm de abertura. Uma solução de pulverização em que 0,005 partes do Composto 1 e 0,1 partes de tiossulfato de sódio hidratado (Kokusan Chemical) foram dissolvidas em água destilada 37 ΡΕ2151241 foi pulverizada para produzir os grânulos transportadores de fármaco. Subsequentemente, foram adicionadas 8 partes de L-HPC (LH-11, Shin-Etsu Chemical) a 71,2 partes de grânulos transportadores de fármaco, e foram misturadas durante 15 minutos utilizando um misturador em forma de V (modo de permeação S5, Tsutsui Scientific Instruments). Foram adicionadas 0,8 partes de estearato de magnésio adicionais (Taihei Chemical Industrial), e foram misturadas durante 5 minutos. Os grânulos obtidos foram tornados num comprimido de 80 mg utilizando a máquina de formação de comprimidos (correct 19, Kikusui Seisakusho). Subsequentemente, este comprimido foi colocado numa máquina de revestimento por filme, (High Coater Mini, Freund Corporation), e uma solução em que OPADRY 11 HP (Colorcon Japan) e sesquióxido de ferro (Kishi Kasei) foram dissolvidos ou dispersos foi pulverizada para produzir um comprimido revestido de 84 mg em que 4 mg do agente de revestimento foi adicionado ao comprimido de 80 mg. (Exemplo 16)

Foram colocadas 109,7575 partes de lactose (Lactose 200M, DMV), 4,2 partes de hidroxipropilcelulose (HPC-SL, Nippon Soda) e 24,5 partes de L-HPC (LH-31, Shin-Etsu Chemical) num granulador de mistura com agitação (FM-VG-10P, Powrex), e misturadas. Subsequentemente, uma solução de pulverização em que 0,0025 partes do Composto 1 e 0,14 partes de tiossulfato de sódio hidratado foram dissolvidas em água purificada foi pulverizada para produzir os grânulos transportadores de fármaco. Após a 38 ΡΕ2151241 passagem dos grânulos através do peneiro com uma malha possuindo 0,7 mm de abertura, foram adicionadas 1,4 partes de estearato de magnésio e misturadas. Os grânulos obtidos foram tornados em comprimidos de 140 mg utilizando uma máquina de formação de comprimidos (VIRGO 0512SS2AZ, Kikusui Seisakusho). Subsequentemente, este comprimido foi colocado numa máquina de revestimento por filme (High Coater, Freund Corporation) , e seguidamente uma solução em que hidroxipropilmetilcelulose (TC-5, Shin-Etsu Chemical), sesquióxido de ferro (Kishi Kasei) e óxido de titânio (Ishihara Sangyo) foram dissolvidos ou dispersos para produzir um comprimido de revestimento de 147 mg em que foram adicionados 7 mg do agente de revestimento ao comprimido de 140 mg. (Exemplo 17)

Foi produzido um comprimido da mesma forma que no Exemplo 16, exceto que a quantidade de Composto 1 misturada foi de 0,005 partes e a quantidade de lactose misturada foi de 109,755 partes. (Teste de estabilidade em armazenamento) A estabilidade foi avaliada através da medição da razão residual (%) do fármaco utilizando o método de HPLC após os comprimidos com revestimento por filme obtidos nos Exemplos 13 a 17 ter sido deixado em repouso no estado aberto sob a condição a 40 °C/75% de HR que foi a condição de aceleração descrita em Drug Approval and Licensing Procedure in Japan (2006) (Tabela 5). ΜΜι 1, â ΙΙιρ. è fesiilJfls! t as i«MtsÉ® * iiie à istsMUéi ipplasj IíiíPji asliài liiflf II i Mflií II 'Èm$k I I lÉÉplé ΪΙ liílfil :I? caspas s :$jM v 1' '· ν,"·ν i 'S{\VX;, ^ ||1 ^“mss i.ii miú . Mm '; ,v,.y ν;·Λ \v Τΐ . '^ Ι ': Sví.vlsa; 11,11 ...V, AV ayy - -- ^Μμ^ιψιΜΦμ V? >v y y Hl 1 1 ' ?: M,1 l: l»«siftls è |èi# HatP ϋ s W M iy mí !«»;:« a «|á«|| f:J is*:*' w y y MsMgÍÊ;pí:fip 1 '1 í í- 1 tm 1: .14.' :tl 111- 111 Ma psi stsliíPatí p fift|: (Ipr j mm i allil: $H3% en i ϊίίδΜρ. i.piit§f· pitèii ttiSl: :111:111 ÍSriP sátóiMP íkiKpIpI άϊ km Ppièsiá * í«t» iil ;á 1¾¾¾¾ SpiiíM# è Um M® i iíi á ssiílnli iiili ipilítós i«fi;iii-41 fll»; i ’Ιιιι Msls as rala» !) S ispi ip as Maias si EfSsí« 41 áftsi Pi! l| isá csííitiili * Ρδ/Μΐ m 31 à»lt a «ÍSll Hii iii iJl; :I,» tys 1 i:|:3i;iáí pl|.' p'«léíiÉl WãWm Èfí É WèÊÈféâ t^iâm Ο m Μ

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-L Μ £ ϋο U) 40 ΡΕ2151241

Como mostrado na Tabela 5, qualquer um dos comprimidos com revestimento por filme mostrados nos Exemplos 13 a 17 contendo tiossulfato de sódio, o açúcar ou o álcool de açúcar, e hidroxipropilcelulose possuindo um baixo grau de substituição na quantidade de 1 a 30% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva exibiu a razão residual de 97% ou mesmo mais quando armazenada sem ser embalada sob a condição a 40 °C/75% de HR durante um mês, e mostrou ser capaz de garantir a estabilidade suficiente mediante manuseamento de produtos farmacêuticos.

Lisboa, 23 de Abril de 2012

Claims

ΡΕ2151241 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação sólida estável compreendendo como uma substância efetiva como um derivado de 4,5-epoximorfinano representado pela fórmula geral (I):

em que uma linha dupla de uma linha a tracejado e uma linha sólida representa uma ligação dupla ou uma ligação simples; R1 representa alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo possuindo 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcenilalquilo possuindo 5 a 7 átomos de carbono, arilo possuindo 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo possuindo 7 a 13 átomos de carbono, alcenilo possuindo 4 a 7 átomos de carbono, alilo, furan-2-ilalquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou tiofeno-2-ilalquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono; R2 representa hidrogénio, hidroxi, nitro, alca-noiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou -NR7R8; R7 representa hidrogénio ou alquilo pos- 2 ΡΕ2151241 suindo 1 a 5 átomos de carbono; R8 representa hidrogénio, alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou -C(=0)R9-; R9 representa hidrogénio, fenilo ou alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono; R3 representa hidrogénio, hidroxi, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono; A representa -N (R4) C (=X)-, -N (R4) C (=X) Y-, -(R4)-, ou -N (R4) SC>2~, em que X e Y cada um representa independentemente NR4, S ou 0, e R4 representa hidrogénio, um alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou arilo possuindo 6 a 12 átomos de carbono, e R4 na fórmula poderá ser o mesmo ou diferente; B representa (i) uma ligação de valência, (ii) alcileno linear ou ramificado possuindo 1 a 14 átomos de carbono, que poderão ser substituídos com pelo menos um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluo-rometoxi e fenoxi, e em que 1 a 3 grupos metileno no alcileno (ii) poderão ser substituídos com grupos carbonilo, (iii) hidrocarboneto insaturado não cíclico linear ou ramificado contendo 1 a 3 ligações duplas e/ou ligações triplas e possuindo 2 a 14 átomos de carbono, que poderá ser substituído com pelo menos um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, 3 ΡΕ2151241 amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi e fenoxi, em que 1 a 3 grupos metileno no hidrocarboneto (iii) poderão ser substituídos com grupos carbonilo, ou (iv) hidrocarboneto saturado ou insaturado linear ou ramificado contendo 1 a 5 ligações tioéter, ligações éter e/ou ligações amino e possuindo 1 a 14 átomos de carbono, em que o heteroátomo no hidrocarboneto (iv) não esteja diretamente ligado a A, e 1 a 3 grupos metileno no hidrocarboneto (iv) poderá ser substituído com grupos carbonilo; R5 representa hidrogénio ou um grupo orgânico possuindo o seguinte esqueleto básico: N Q.

Q: N, 0, S (0Η2)! T (CH2)

T: CH, N, S, 0 1 = 0-5 m, n > 0 m+n < 5 Grupos orgânicos representados por R5 em que o grupo orgânico poderá ser substituído com pelo menos um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de alquilo possuindo 1 a 5 4 ΡΕ2151241 átomos de carbono, alcoxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi possuindo 1 a 5 átomos de carbono, hidro-xi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotio-cianato, trifluorometilo, trifluorometoxi e metilenodioxi; e R1 2 3 4 representa hidrogénio, alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono ou alcanoilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono; ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, e compreendendo adicionalmente tiossulfato de sódio, um açúcar ou um álcool de açúcar, e hidroxipro- pilcelulose possuindo um baixo grau de substituição numa quantidade de 1 a 30% em peso por peso de uma unidade contendo a substância efetiva.
2. A preparação sólida estável de acordo com reivindicação a 1, em que referido açúcar ou álcool de açúcar contém pelo menos um selecionado a partir do grupo consistindo de amido, sacarose, lactose, manitol, eritritol e maltitol. 1 A preparaçao sólida estável de acordo com 2 qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o referido 3 açúcar ou álcool de açúcar é um grânulo granulado fabricado por granulação por extrusão, granulação por agitação, granulação por secagem por pulverização ou por leito 4 fluidizado. 5 ΡΕ2151241
4. A preparação sólida estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que é obtida por um método de produção compreendendo um passo de dissolver ou suspender a substância efetiva em água ou um solvente farmacologicamente aceitável para produzir uma solução ou suspensão, e um passo de adição da solução ou suspensão ao açúcar ou ao álcool de açúcar.
5. A preparação sólida estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que é um comprimido, uma cápsula, um grânulo, um grânulo fino ou um pó.
6. Uma preparação sólida estável, em que a preparação sólida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 é revestida. Lisboa, 23 de Abril de 2012 1 ΡΕ2151241 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ‘ WO 2003193713 A * WO 2001078565 A * WO 2002870013 A * WO 3531170 A * JP HES1143423 A * WQ 2525552 A • WQS90215SA. * JP HES216071S A * WQSS3587SA • JP 2006522518A « JP £009531515 A ♦ JP 11043429 A • JP 2001328948A