JP5578199B2 - ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定な固形製剤に関する。更に詳しくは、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として、チオ硫酸ナトリウム、糖類もしくは糖アルコール類、および有効成分を含有するユニット重量あたり１〜３０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、錠剤を除く安定な固形製剤に関する。

ここでの、有効成分を含有するユニットとは、製剤中で有効成分と直接接触する固形成分のユニットを指し、例えば、カプセル剤で言えば、薬物が担持、分散された充填固形成分であり、機能性膜を被覆した顆粒剤で言えば核顆粒であり、薬物の安定性を左右する本質的な部分を言う。

本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、顕著な止痒効果を有しており、各種の痒みを伴う疾患における痒みの治療薬として有効な化合物として開示されている（例えば、特許文献１（特許第３５３１１７０号公報）参照）。しかしながら、上記４，５−エポキシモルヒナン誘導体は光・熱・酸素に対して化学的に不安定であることが知られており（例えば、特許文献２（国際公開第９９／０２１５８号パンフレット）参照）、その品質を確保するために、安定性の良好な製剤を開発する必要があった。

従来、モルヒネをはじめとする各種モルヒナン化合物の安定化方法としては、モルヒネに塩基性成分を添加する手法（例えば、特許文献３（特開平２−１６０７１９号公報）参照）や、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウムやトコフェロールなどの抗酸化剤を組み合わせる方法（例えば、特許文献４（国際公開第９８／３５６７９号パンフレット）参照）、メチルナルトレキソンにキレート剤やクエン酸塩緩衝剤を添加する方法（例えば、特許文献５（特表２００６−５２２８１８号公報）参照）、塩酸ナルトレキソンに有機酸やキレート形成剤を配合する方法（例えば、特許文献６（特表２００５−５３１５１５号公報）参照）が開示されている。しかし、いずれの報告においても特定の崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの安定化効果についても記載されておらず、必然的にその効果を有するものではない。また、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定化手法については、特許文献２において詳しく開示されており、糖類もしくは糖アルコール類、チオ硫酸ナトリウムなど酸化防止剤などを含有することにより安定な医薬組成物が得られることが記載されている。しかし、安定化に有効な崩壊剤や結合剤の種類や配合量に関する記載は無く、特定の崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが固形製剤に与える安定化効果については明らかにされていない。

一方、乳糖またはマンニトール、エリスリトールなどの糖類もしくは糖アルコール類を含有し、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有した固形製剤として、服用コンプライアンスの改善を目的とした、水なしでも服用できる口腔内崩壊型の錠剤が開示されている。有効成分と糖アルコール類と特定のヒドロキシプロポキシル基の置換度や嵩密度を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し崩壊性を向上した組成物（例えば特許文献７（特開平１１−４３４２９号公報）、特許文献８（特開２００１−３２８９４８号公報）参照）、あるいは口腔内での崩壊時間を早めるため、ステアリン酸マグネシウムの添加量を最小限にした外部滑沢打錠法（例えば、特許文献９（国際公開第２００３／１０３７１３号パンフレット）参照）、滑沢剤のエタノール浸透速度を規定した手法が開示されている（例えば、特許文献１０（国際公開第２００１／０７６５６５号パンフレット）参照）。しかし、本発明の固形製剤は口腔内で崩壊する必要はないためこれらの課題とは本質的に異なる。なにより、いずれの報告にもチオ硫酸ナトリウムの記載はなく、その安定化効果についての記載もなく、これらの報告から本発明を容易に類推することは出来ない。

一方、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を使用することで、圧縮による薬物の分解又は機能性粒子の機能変化を防止する手法が開示されている（例えば、特許文献１１（国際公開第２００２／０７００１３号パンフレット））。
しかし、前記報告にはチオ硫酸ナトリウムの記載もなく、薬物の保存安定性に対する糖アルコールまたはチオ硫酸ナトリウムの添加による安定化効果については全く記載されていない。

特許第３５３１１７０号公報 国際公開第９９／０２１５８号パンフレット 特開平２−１６０７１９号公報 国際公開第９８／３５６７９号パンフレット 特表２００６−５２２８１８号公報 特表２００５−５３１５１５号公報 特開平１１−４３４２９号公報 特開２００１−３２８９４８号公報 国際公開第２００３／１０３７１３号パンフレット 国際公開第２００１／０７６５６５号パンフレット 国際公開第２００２／０７００１３号パンフレット

本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする、錠剤を除く安定な固形製剤を提供することを目的とする。

一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の固形製剤化検討を行ったところ、従来から知られているチオ硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤を添加する安定化方法では（例えば、特許文献２参照）、液体状態での有効成分の安定化には有効なものの、固形製剤に利用する場合には、無包装状態や、通常の包装形態で長期間に渡り分解を最小限に抑え、固形製剤として十分な安定性を維持することは困難であることが明らかとなった。

そこで本発明者らは、一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定な固形製剤を開発すべく鋭意検討を行った結果、４，５−エポキシモルヒナン誘導体とチオ硫酸ナトリウム、糖類もしくは糖アルコール類を共存させることにより顕著な安定化効果が得られるという知見を得た。またその一方で、製剤化に一般的に用いられる例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、またはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムのような崩壊剤を添加した場合は分解が促進されることを見出した。しかし、驚くべきことに、崩壊剤の中でも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに限っては、チオ硫酸ナトリウム、糖類もしくは糖アルコール類と共存させることにより、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を固形製剤中で安定に存在し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、下記の発明に関するものである。
〔１〕 一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、チオ硫酸ナトリウム、糖類もしくは糖アルコール類、および、有効成分を含有するユニット重量あたり１〜３０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、錠剤を除く安定な固形製剤。
〔２〕 前記糖類もしくは糖アルコール類がデンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトール、およびマルチトールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする〔１〕に記載の安定な固形製剤。
〔３〕 前記糖類もしくは糖アルコール類が、押出造粒、攪拌造粒、スプレードライ、または流動層造粒により製造された造粒顆粒である〔１〕または〔２〕に記載の安定な固形製剤。
〔４〕 水または薬理的に許容される溶媒に有効成分を溶解または懸濁し、糖類もしくは糖アルコール類に添加する工程を含む製造方法によって得られる〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載の安定な固形製剤。
〔５〕 カプセル剤、顆粒剤、細粒剤または散剤である〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載の安定な固形製剤。
〔６〕 〔１〕乃至〔５〕のいずれかに記載した固形製剤がコーティングされることを特徴とする安定な固形製剤。

本発明の一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする、錠剤を除く固形製剤は、保存性に優れ、製造から長期間経過後も有効成分を安定に含有している。

本発明の固形製剤について、以下に説明する。

本発明の有効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。

ここで、式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸を表し、Ｒ⁷は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹−を表し、Ｒ⁹は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表し、Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ⁴は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁶は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。

一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は、前記の通り二重結合または単結合を表すが、単結合であることが好ましい。
また、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルが好ましく、シクロプロピルメチルまたはアリルがより好ましい。

Ｒ²およびＲ³は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。

Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましく、中でも−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましい。

Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、または−ＣＨ₂Ｓ−が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。

Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）が好ましい。

Ｒ⁶は水素が好ましい。

薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれに限られるものではない。

本発明において一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される塩として特に好ましいのは、１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物１という）、１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物２という）である。

本発明の固形製剤における薬効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、例えば、特許第２５２５５５２号公報に記載されている方法により製造することができる。

本発明の固形製剤における薬効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の配合量は治療効果のある量であればいくらでもよい。
例えば０．０１〜１００００μｇ／製剤の範囲とすることができるが、通常は、０．１〜１０００μｇ／製剤の範囲が好ましい。

本発明に用いられるチオ硫酸ナトリウムは、一般的に市販されているものを用いればよい。チオ硫酸ナトリウムの無水物であってもよいし、水和物（五水和物）であってもよいが、水和物が好ましい。配合量としては、有効成分を含有するユニット重量あたり５重量％以下であればよく、好ましくは０．５重量％以下である。配合量の下限については特に限定はないが、通常は、有効成分を含有するユニット重量あたり０．００００１重量％以上である。尚、本発明において有効成分を含有するユニット重量あたりの重量％とは、製剤中で有効成分と直接接触する固形成分ユニットの重量に対する重量の百分率を意味する。

本発明に用いられる糖類または糖アルコール類は、一般的に市販されているものを用いればよい。糖類または糖アルコール類の例としては、デンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトール、マルチトールが挙げられ、好ましくはマンニトールが挙げられる。これらの具体例のうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。配合量としては、特に制限は無いが、有効成分を含有する製剤ユニット重量に対して通常は６５重量％以上であり、７０重量％以上であればよく、好ましくは７５重量％以上であり、さらに好ましくは８０重量％以上である。また、糖類または糖アルコール類の粒子の形態は、造粒顆粒、粉末、微粉末など特に制限は無い。造粒顆粒は、スプレードライ、押出造粒、攪拌造粒、流動層造粒など公知の手法によって製造したものを用いることができる。本発明の固形製剤における糖類または糖アルコール類の配合量は、通常は有効成分を含有するユニット重量あたり６５〜９９重量％、７０〜９９重量％、好ましくは７５〜９９重量％であり、さらに好ましくは８０〜９９重量％とすることができる。

本発明に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、一般的に市販されているものを用いればよい。その配合量は、有効成分を含有するユニット重量あたり１〜３０重量％であればよい。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は１０μｍ〜３００μｍが好ましく、３０μｍ〜２００μｍがさらに好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの嵩密度としては、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ未満であれば好ましく、下限は一般には０．１０ｇ／ｍｌ以上である。一方、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０重量％〜１２．９重量％であることが好ましい。尚、上記ゆるめ嵩密度は、疎充填の状態の嵩密度を意味し、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２４メッシュの篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。

本発明の固形製剤は、上述の成分のほか、必要に応じて滑沢剤、着色剤など薬理学的に許容される添加剤を加えてもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。

本発明の固形製剤は、上述の成分のほか、必要に応じて薬学的に許容される崩壊剤もしくは結合剤を加えてもよい。例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース等を適時加えることもできる。

本発明の固形製剤は、上述した必須成分および任意成分（これらの成分中には、賦形剤としての役割を有するものも含まれる。）を使用し、公知の方法により製造することができ、例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤などにすることができる。

散剤、顆粒剤、細粒剤は、有効成分を水又は薬理学的に許容される溶媒に溶解または懸濁し、前記溶液を糖類または糖アルコール類に対して添加する工程を含む、湿式造粒法により製造することができる。また、カプセル剤は、前記の造粒物を例えばゼラチンカプセルに充填することにより製造することができる。上記製造例による場合、チオ硫酸ナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加は任意の工程において行うことができる。例えば、チオ硫酸ナトリウムは、有効成分と共に水または薬理学的に許容される溶媒に溶解または懸濁して糖類または糖アルコール類に添加すればよい。

湿式造粒には、一般的に使用される装置が用いられ、例えば流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、湿式押出造粒機などが挙げられる。有効成分の溶解または懸濁溶媒として水を用いた場合、噴霧しながら乾燥できる流動層造粒機、転動流動層造粒機が好適である。また有効成分の溶解または懸濁溶媒として例えばエタノールなどの揮発性溶媒を用いた場合、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機が好適である。

製剤を混合する装置としては、一般的に使用される装置が用いられ、例えばＶ型混合機、リボン混合機、エアーブレンダーなどが挙げられる。

滑沢剤の添加量は特に制限はないが、例えばステアリン酸マグネシウムの場合、有効成分を含有するユニット重量あたり０．１〜５．０重量％程度が好ましく、０．５〜３．０重量％程度がさらに好ましい。

かくして得られる本発明の、一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする固形製剤に対しては、必要に応じてコーティング剤を添加することによりコーティング製剤とすることが出来る。また、コーティング剤としては、目的に応じて機能性基剤を選択することができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、あるいはそれらのプレミックス品等の一般的に市販されているものを用いることができる。コーティング剤の添加量に特に制限は無いが、たとえば核となる有効成分を含有するユニット重量に対して０．１〜２０．０重量％が好ましく、１〜１０重量％がより好ましい。また、必要に応じて着色剤および遮光剤として、例えば、ベンガラ（三二酸化鉄）、黄ベンガラ（黄色三二酸化鉄）、黒酸化鉄、酸化チタン等を添加しても良い。

フィルムコーティング操作には、一般的に使用される装置が用いられ、フィルムコーティング顆粒剤の製造には流動層造粒機などが好適である。

以下、本発明になる優れた効果を明らかにするために、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。

〔製造例１〕
（比較例１）
化合物１を１０重量部（以下「部」と略記する。以下も特に断らない場合には同様とする。）と結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１、旭化成）を規格瓶に１００部秤量し、蒸留水を３０部加えてガラス棒で混合した。

（比較例２）
比較例１の結晶セルロースをポリビニルアルコール（ＰＶＡ ＥＧ−５、日本合成化学工業）に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。

（比較例３）
比較例１の結晶セルロースをヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル基含量５３．４〜７７．５％、ゆるめ嵩密度（見かけ比重）０．５〜０．６ｇ／ｍＬ、粘度６．０〜１０ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液）（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達））に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。

（比較例４）
比較例１の結晶セルロースをクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｂｉｏ Ｐｏｌｙｍｅｒ）〔以下、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌと略記する。〕に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。

（比較例５）
比較例１の結晶セルロースをカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ ＥＣＧ−５０５、五徳薬品）〔以下、ＣＭＣ−Ｃａと略記する。〕に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。

（比較例６）
国際公開第９９／０２１５８号パンフレット（特許文献２）記載の手法により固形製剤を製造した。乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＭＶ）を４９．９１部、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１、旭化成）を２６．４部秤りとり、流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。得られる造粒顆粒（第１５改正日本薬局方の粒度測定法に従い測定した平均粒子径９５μｍ）に対し化合物１を０．０１部、チオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学）０．０８部、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル基含量５３．４〜７７．５％、ゆるめ嵩密度（見かけ比重）０．５〜０．６ｇ／ｍＬ、粘度３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液）（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達）３．２部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。造粒顆粒を、コーミル（１９７Ｓ、パウレック）を使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒７９．６部に対してステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）０．４部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機（ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて８０ｍｇの錠剤とした。

（実施例１）
マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン）を７８．８９５部秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過して流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。得られる造粒顆粒（第１５改正日本薬局方の粒度測定法に従い測定した平均粒子径：１４６μｍ）に化合物１を０．００５部及びチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、薬物担持顆粒を製造した。薬物担持顆粒７９部に対してマンニトール１５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒径５０μｍ、ヒドロキシプロポキシ基含量１０．０〜１２．９重量％、ゆるめ嵩密度０．３４ｇ／ｍＬ（ＬＨ１１、信越化学工業）〔以下、Ｌ−ＨＰＣと略記する。〕）５部を添加しＶ型混合機（透過式Ｓ−５、筒井理化学機械）で１５分間混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）１部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１００ｍｇの錠剤とした。

（実施例２）
薬物担持顆粒を実施例１と同様の方法で製造し、化合物１担持顆粒 ７９部に対する添加量をマンニトール１０部、Ｌ−ＨＰＣ １０部、ステアリン酸マグネシウム １部としたほかは実施例１と同様な方法で混合し打錠した。

（実施例３）
薬物担持顆粒を実施例１と同様の方法で製造し、化合物１担持顆粒 ７９部に対する添加量を、Ｌ−ＨＰＣ ２０部、ステアリン酸マグネシウム １部としたほかは実施例１と同様な方法で混合し打錠した。

（比較例７）
薬物担持顆粒を実施例１と同様の方法で製造し、化合物１担持顆粒７９部に対する添加量を、マンニトール１５部、Ｌ−ＨＰＣに代えてＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ ５部、ステアリン酸マグネシウム １部としたほかは実施例１と同様な方法で混合し打錠した。

（比較例８）
薬物担持顆粒を実施例１と同様の方法で製造し、化合物１担持顆粒７９部に対する添加量を、マンニトール１０部、Ｌ−ＨＰＣに代えてＣＭＣ−Ｃａ １０部、ステアリン酸マグネシウム １部としたほかは実施例１と同様な方法で混合し打錠した。

（実施例４）
マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン）を６８．８９５部秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し乳鉢に投入した。化合物１を０．００５部及びチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧しながら乳鉢で約５分間混合した。熱風乾燥機（ＰＳ−２１２、エスペック）を使用して４５℃で２時間乾燥した。コーミル（１９７Ｓ、パウレック）を使用して整粒し、Ｌ−ＨＰＣ ３０部を添加しＶ型混合機（透過式Ｓ−５、筒井理化学機械）で１５分間混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業） １部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１００ｍｇの錠剤とした。

（実施例５）
エリスリトール（日研化成）を８８．８９５部秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し乳鉢に投入した。化合物１を０．００５部及びチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧しながら乳鉢で約５分間混合した。熱風乾燥機（ＰＳ−２１２、エスペック）を使用して４５℃で２時間乾燥した。コーミル（１９７Ｓ、パウレック）を使用して整粒し、Ｌ−ＨＰＣ １０部を添加しＶ型混合機（透過式Ｓ−５、筒井理化学機械）で１５分間混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）１部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１００ｍｇの錠剤とした。

（実施例６）
実施例５のエリスリトールをバレイショデンプン（ＳＴ−Ｐ、日澱化学）に代えたこと以外は同様の方法で製造し顆粒を得た。

（実施例７）
実施例５のエリスリトールをマルチトール（粉末マルチトールＧ−３、東和化成工業）に代えたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。

（実施例８）
実施例５のエリスリトールを白糖（鈴粉末薬品）に代えたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。

（比較例９）
実施例４のマンニトールの配合量を５８．８９５部とし、Ｌ−ＨＰＣの配合量を４０部としたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。

（実施例９）
実施例５のエリスリトールをマンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン）に代えたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。

（比較例１０）
実施例５のエリスリトールをマンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン）に代え、チオ硫酸ナトリウム水和物を添加しなかったこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。

（実施例１０）
乳糖（乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ）１２２．００５部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達）４．２部およびＬ−ＨＰＣ １２．２５部を撹拌混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０Ｐ、パウレック）に投入して混合した。次に化合物１を０．００５部およびチオ硫酸ナトリウム水和物０．１４部を精製水に溶解したスプレー液を噴霧し、薬物担持顆粒を製造した。目開き０．７ｍｍのＭｅｓｈで篩過後、ステアリン酸マグネシウム１．４部を添加して混合した。得られた顆粒を打錠機（ＶＩＲＧＯ ０５１２ＳＳ２ＡＺ、菊水製作所）を用いて１４０ｍｇの錠剤とした。

（実施例１１〜実施例１２）
乳糖およびＬ−ＨＰＣの配合量を表４中の量としたほかは実施例１０と同様の方法で混合し打錠した。

（比較例１１）
乳糖およびＬ−ＨＰＣの配合量を表４中の量としたほかは実施例１０と同様の方法で混合し打錠した。

（保存安定性試験）
比較例１〜９および１１と、実施例１〜８および１０〜１２のそれぞれで得られる組成物、顆粒または錠剤を医薬品製造販売指針（２００６）に記載されている加速条件である４０℃／７５％ＲＨ条件下に開放状態で放置した後、ＨＰＬＣ法により薬物の残存率（％）を測定することで安定性を評価した（表１、表２、表４）。また、実施例９および比較例１０の錠剤については、苛酷条件である６０℃／７５％ＲＨ条件下に開放状態で放置した後、ＨＰＬＣ法により薬物の分解物の生成量（％）を測定することで安定性を評価した（表３）。

表１、表２および表４に示されるように、チオ硫酸ナトリウム、糖類もしくは糖アルコール類、および有効成分を含有するユニット重量あたり１〜３０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤は、何れも無包装状態において４０℃／７５％ＲＨの条件下１ヶ月保存しても９７％以上の残存率を示し、比較例処方に比べ顕著な安定化効果を示し、医薬品を取り扱う際にも十分な安定性を確保できることが示された。また、表３に示されるように、糖類もしくは糖アルコール類、および有効成分を含有するユニット重量あたり１〜３０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤は、６０℃／７５％ＲＨの条件下１０日間保存しても分解物が検出されなかったことから、製造中、保存中の十分な安定性を確保するためには、チオ硫酸ナトリウムは必須成分であることも明確になった。

〔製造例２〕
（実施例１３）
マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン）を７１．０９５部秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過して流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。化合物１を０．００５部及びチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部（国産化学）を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、薬物担持顆粒を製造した。薬物担持顆粒７１．２部に対してＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１、信越化学工業）８部を添加しＶ型混合機（透過式Ｓ−５、筒井理化学機械）で１５分間混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）０．８部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて８０ｍｇの錠剤とした。次に本錠剤をフィルムコーティング機（ハイコーターミニ、フロイント産業）に投入し、ＯＰＡＤＲＹ ＯＹ−７３００（日本カラコン）、三二酸化鉄（癸巳化成）を溶解または分散した液を噴霧し、８０ｍｇの錠剤に対して４ｍｇのコーティング剤が添加された８４ｍｇのコーティング錠とした。

（実施例１４）
マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン）を７１．０９７５部秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過して流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。化合物１を０．００２５部及びチオ硫酸ナトリウム水和物０．1部（国産化学）を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、薬物担持顆粒を製造した。薬物担持顆粒７１．２部に対してＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１、信越化学工業）８部を添加しＶ型混合機（透過式Ｓ−５、筒井理化学機械）で１５分間混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）０．８部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて８０ｍｇの錠剤とした。次に本錠剤をフィルムコーティング機（ハイコーターミニ、フロイント産業）に投入し、ＯＰＡＤＲＹ ＯＹ−７３００（日本カラコン）、三二酸化鉄（癸巳化成）、黒酸化鉄（癸巳化成）を溶解または分散した液を噴霧し、８０ｍｇの錠剤に対して４ｍｇのコーティング剤が添加された８４ｍｇのコーティング錠とした。

（実施例１５）
マンニトール（ペアリトールＳＤ２００、ロケットジャパン）を７１．０９５部秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過して流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。化合物１を０．００５部及びチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部（国産化学）を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、薬物担持顆粒を製造した。薬物担持顆粒７１．２部に対してＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１、信越化学工業）８部を添加しＶ型混合機（透過式Ｓ−５、筒井理化学機械）で１５分間混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）０．８部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて８０ｍｇの錠剤とした。次に本錠剤をフィルムコーティング機（ハイコーターミニ、フロイント産業）に投入し、ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ＨＰ（日本カラコン）、三二酸化鉄（癸巳化成）を溶解または分散した液を噴霧し、８０ｍｇの錠剤に対して４ｍｇのコーティング剤が添加された８４ｍｇのコーティング錠とした。

（実施例１６）
乳糖（乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ）１０９．７５７５部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達）４．２部およびＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業）２４．５部を撹拌混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０Ｐ、パウレック）に投入して混合した。次に化合物１を０．００２５部およびチオ硫酸ナトリウム水和物０．１４部を精製水に溶解したスプレー液を噴霧し、薬物担持顆粒を製造した。目開き０．７ｍｍのＭｅｓｈで篩過後、ステアリン酸マグネシウム１．４部を添加して混合した。得られた顆粒を打錠機（ＶＩＲＧＯ ０５１２ＳＳ２ＡＺ、菊水製作所）を用いて１４０ｍｇの錠剤とした。次に本錠剤をフィルムコーティング機（ハイコータ、フロイント産業）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５、信越化学工業）、三二酸化鉄（癸巳化成）および酸化チタン（石原産業）を溶解または分散した液を噴霧し、１４０ｍｇの錠剤に対して７ｍｇのコーティング剤が添加された１４７ｍｇのコーティング錠とした。

（実施例１７）
実施例１６の化合物１の配合量を０．００５部、乳糖の配合量を１０９．７５５部としたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。

（保存安定性試験）
実施例１３〜１７のそれぞれで得られるフィルムコーティング錠剤を医薬品製造販売指針（２００６）に記載されている加速条件である４０℃／７５％ＲＨ条件下に開放状態で放置した後、ＨＰＬＣ法により薬物の残存率（％）を測定することで安定性を評価した（表５）。

表５に示されるように、チオ硫酸ナトリウム、糖類もしくは糖アルコール類、および有効成分を含有するユニット重量あたり１〜３０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する実施例１３〜１７に示されるフィルムコーティング錠剤は、何れも無包装状態において４０℃／７５％ＲＨの条件下１ヶ月保存しても９７％以上の残存率を示し、医薬品を取り扱う際にも十分な安定性を確保できることが示された。

Claims (4)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹はシクロプロピルメチルまたはアリルを表し、
   Ｒ²は水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシを表し、
   Ｒ³は水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシを表し、
   Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ここでＲ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルを表す。）を表し、
   Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
   Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：
   

   

   を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
   Ｒ⁶は水素を表す。］
   で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、デンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトール、およびマルチトールである糖類および糖アルコール類からなる群から選ばれる少なくとも１種、チオ硫酸ナトリウム、ならびに、有効成分を含有するユニット重量あたり１〜３０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする、錠剤を除く安定な固形製剤。
2. 前記４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が、１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩である請求項１に記載の安定な固形製剤。
3. 前記糖類および糖アルコール類が、押出造粒、攪拌造粒、スプレードライ、または流動層造粒により製造された造粒顆粒である請求項１または２に記載の安定な固形製剤。
4. 水または薬理的に許容される溶媒に有効成分を溶解または懸濁し、糖類または糖アルコール類に添加する工程を含む製造方法によって得られる請求項１乃至３のいずれか一項記載の安定な固形製剤。