JP4934314B2 - 安定な塩酸サルポグレラート含有錠剤の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、塩酸サルポグレラート（日本医薬品一般的名称）を長期間安定に含有することができる錠剤の製造法に関する。

塩酸サルポグレラートは、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状改善のために使用される有用な医薬であるが、その分子構造中にエステル結合があるため、空気中の湿気の影響を受けて加水分解し易い性質を有している。
特公昭６３−１３４２７号公報

本発明の課題は、塩酸サルポグレラートを長期間安定に含有することができる錠剤の製造法を提供することにある。

本発明者は、塩酸サルポグレラートの錠剤化に関する検討過程で、滑沢剤として繁用されているステアリン酸マグネシウムを使用すると、塩酸サルポグレラートが予想外に高い比率で加水分解されることを見出した。ところが驚くべきことに、ステアリン酸マグネシウムに代えてステアリン酸カルシウムを使用すると、顕著にその加水分解が抑えられ、長期保存可能な塩酸サルポグレラート含有錠剤を得ることができることを見出した。そこで本発明者は、さらに検討を加え、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、塩酸サルポグレラートと製剤上の添加物としてのＤ−マンニトール及びカルボキシメチルセルロースを造粒機に投入し、これに結合剤として部分的にけん化したポリビニルアルコールと水を混合した結合液を添加して造粒後、乾燥して得られた顆粒をステアリン酸カルシウムとともに混合した後打錠し、得られた錠剤をコーティング機に投入して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、エタノール及び水からなる混合液を噴霧し、被覆層を形成させることを特徴とする安定な塩酸サルポグレラート錠剤の製造法である。

本発明によって得られる錠剤によれば、安定性に問題がある塩酸サルポグレラートを長期間安定に維持できる。

本発明において用いられる塩酸サルポグレラートの原末は、錠剤化後の適度な溶出速度を得るために、平均粒子径（光散乱法による測定値）が５μｍ〜１００μｍのものが好ましく、より好ましくは２０μｍ〜５０μｍである。
本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤としてＤ−マンニトール、乳糖、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、なかでもＤ−マンニトールが好ましく、また、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、なかでもカルボキシメチルセルロースが好ましい。さらには、安定化剤としてクエン酸等を添加してもよい。
本発明において顆粒剤を製造するに際し、使用する結合剤としては、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等が挙げられ、なかでもポリビニルアルコール（部分けん化物）が好ましく、滑沢剤としてはステアリン酸カルシウムを使用する。

本発明によって得られる錠剤は、光遮断効果をもたらす酸化チタンを前記の結合剤やタルク等とともにエタノールや水に懸濁した混合液とし、これを用いて定法にしたがって被覆することにより、塩酸サルポグレラートをより安定に長期間保持できる。

（１）素錠
ポリビニルアルコール（部分けん化物）６６ｇを精製水１２４２ｇに加え、加温下で撹拌し溶解させた。これにクエン酸１２ｇと精製水１２０ｇの混合溶液を加え、撹拌して結合液１４４０ｇを調製した。
次に平均粒子径が２６μｍ（光散乱法）の塩酸サルポグレラート２０００ｇ、Ｄ−マンニトール２０１４ｇ及びカルボキシメチルセルロース２２０ｇを流動層造粒乾燥機に投入して、先に調製した結合液１４４０ｇを噴霧して造粒し、乾燥後、造粒顆粒を得た。この顆粒とステアリン酸カルシウム８８ｇとをタンブラー混合機に投入し、混合後、ロータリー式打錠機で圧縮成型して１錠当たり２２０ｍｇの素錠を得た。

（２）被覆錠
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１６８ｇをエタノール９４５ｇと精製水９４５ｇの混合液に加え、撹拌し溶解させた。これに酸化チタン３３ｇとタルク９ｇを加え、撹拌してコーティング液を調製した。
次に（１）で製造した素錠（１錠当たり２２０ｍｇ）をコーティング機に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧することにより、被覆錠を得、乾燥させた（１錠当たり２２７ｍｇ）。

［比較例１］ステアリン酸カルシウムに代えてステアリン酸マグネシウムを等量用いた他は実施例１（１）及び（２）に記載のとおりの塩酸サルポグレラート及び基材を用いて、比較試験用の被覆錠を製造した。

［試験例１］（実施例１の被覆錠と比較例１の被覆錠との過酷試験）
（１）試験方法
実施例１及び比較例１で得た各錠剤３０錠をそれぞれ開放した硝子瓶に収容し、恒温槽に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存２日後、各錠剤中の塩酸サルポグレラート残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、結果を表１に示した。
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１の錠剤は、上記比較例１の錠剤と比べ、塩酸サルポグレラートを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。

本発明によれば、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状改善のために使用される有用な医薬であるが、安定性に問題がある塩酸サルポグレラートを、長期間安定に保持した安全な錠剤を医療現場に提供することができる。

Claims (1)

1. 塩酸サルポグレラートと製剤上の添加物としてのＤ−マンニトール及びカルボキシメチルセルロースを造粒機に投入し、これに結合剤として部分的にけん化したポリビニルアルコールと水を混合した結合液を添加して造粒後、乾燥して得られた顆粒をステアリン酸カルシウムとともに混合した後打錠し、得られた錠剤をコーティング機に投入して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、エタノール及び水からなる混合液を噴霧し、被覆層を形成させることを特徴とする安定な塩酸サルポグレラート錠剤の製造法。