CN114767641A - 一种司替戊醇固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域,具体公开一种司替戊醇固体制剂及其制备方法。所述司替戊醇固体制剂的制备方法包括:将所述司替戊醇与低熔点可溶性辅料混合后,加热熔化,喷雾冷却得到混合物,再向所述混合物中加入外加辅料,得到所述司替戊醇固体制剂。本发明提供的司替戊醇固体制剂及其制备方法制得的司替戊醇固体制剂具有较高的溶出度、生物利用度和储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种司替戊醇固体制剂及其制备方法。
背景技术
癫痫是一种公共疾病,以青少年发病患者居多,其发病特点为突发性和持续性,若不能对发病加以预防及有效控制,对患者及其周围人群将产生极大影响。临床中的抗癫痫药物种类很多,但是大多数抗癫痫药物或多或少有副作用,对长期服用的患者产生不良影响。因此急需寻找一种在对抗癫痫有良好功效的同时又鲜有副作用的药物。
司替戊醇是一种新型的抗癫痫药物,上市以来临床反应良好,其作用机制为抑制细胞色素P450,对严重的肌阵挛性癫痫患者有很好的治疗效果,并且该药能降低与其连用的抗癫痫药物的副作用,长期服用对患者影响甚微,是治疗癫痫的理想用药。但司替戊醇易被酸、碱及氧化破坏,有分解产物,不稳定。同时由于司替戊醇不溶于水,且原料药容易吸湿,给制剂的制备带来了一定的困难。且现有司替戊醇制剂的添加辅料量有限,制剂在存放过程中,极易吸湿,有关物质升高及其明显。司替戊醇属于低水溶性且高渗透性的BCSⅡ类药,药物的口服生物利用度取决于其溶解度和/或溶出速率,而现有司替戊醇制剂的溶解度和/或溶出速率均极其有限。
发明内容
针对现有司替戊醇制剂存在的上述问题,本发明提供一种司替戊醇固体制剂及其制备方法,上述制备方法制得的司替戊醇固体制剂具有较高的溶出度、生物利用度和储存稳定性。
为达到上述发明目的,本发明实施例采用了如下的技术方案:
一种司替戊醇固体制剂的制备方法,包括:将所述司替戊醇与低熔点可溶性辅料混合后,加热熔化,喷雾冷却得到混合物,再向所述混合物中加入外加辅料,得到所述司替戊醇固体制剂;
所述低熔点可溶性辅料包括聚乙二醇、明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯和泊洛沙姆中的至少一种。
相对于现有技术,本发明提供的司替戊醇固体制剂的制备方法先将司替戊醇与特定的低熔点可溶性辅料混合,经热熔制粒后,再与外加辅料制成固体制剂,可以显著增加司替戊醇的溶出度,增加其在机体内的生物利用度,同时显著增加了固体制剂中的司替戊醇的稳定性,使固体制剂在恒温恒湿箱中储存12个月后,其溶出度和有关物质含量均没有明显的变化。
优选的,所述司替戊醇与低熔点的可溶性辅料混合比例为1-5:1。
优选的,所述加热熔化的温度为50℃-200℃。
优选的,所述低熔点可溶性辅料为聚乙二醇或泊洛沙姆。
上述优选的低熔点可溶性辅料可以进一步提高司替戊醇固体制剂的溶出度。
优选的,所述混合物与所述外加辅料的质量比为25:1-56。
优选的,所述外加辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、矫味剂、助悬剂、遮光剂和着色剂中的至少一种。
优选的,所述填充剂包括蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、淀粉和无水葡萄糖中的至少一种。
优选的,所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素中的至少一种。
优选的,所述粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲基纤维素和海藻酸钠中的至少一种。
优选的,所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇中的至少一种。
优选的,所述润湿剂包括纯化水或乙醇。
优选的,所述矫味剂包括木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素和阿司帕坦中的至少一种。
优选的,所述助悬剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、琼脂和黄原胶中的至少一种。
优选的,所述遮光剂包括二氧化钛。
优选的,所述着色剂包括赤藓红、日落黄、柠檬黄和苋菜红中的一种。
优选的,所述司替戊醇固体制剂包括干混悬剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
本发明还提供了所述司替戊醇固体制剂的制备方法制得的司替戊醇固体制剂。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
一种司替戊醇胶囊剂的制备方法,包括以下步骤:
1)原料和胶囊剂规格确定:
2)制备方法:将司替戊醇与聚乙二醇按比例混合后,加热至200℃熔化,喷雾制粒并冷却,将颗粒整粒后,加入羧甲基淀粉钠(崩解剂),用聚维酮(粘合剂)的水溶液进行制粒,然后加入硬脂酸镁混合均匀,填充胶囊,得到司替戊醇胶囊剂。
实施例2
一种司替戊醇干混悬剂的制备方法,包括以下步骤:
1)原料和干混悬剂规格确定:
成份 | 1000罐用量(mg) | 百分比(%) |
司替戊醇 | 500 | 26.25 |
泊洛沙姆 | 250 | 13.12 |
交联羧甲基纤维素钠 | 5 | 0.26 |
甲基纤维素 | 5 | 0.26 |
羧甲纤维素钠 | 20 | 1.05 |
羟乙基纤维素 | 100 | 5.25 |
无水葡萄糖 | 1000 | 52.49 |
阿司帕坦 | 5 | 0.26 |
赤藓红 | 0.1 | 0.01 |
二氧化钛 | 20 | 1.05 |
水 | 50 | —— |
2)制备方法:将司替戊醇与泊洛沙姆按比例混合后,加热至50℃熔化,喷雾制粒并冷却,将颗粒整粒后,加入交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、用甲基纤维素(粘合剂)的水溶液制粒,加入羧甲纤维素钠(助悬剂)、羟乙基纤维素(助悬剂)、无水葡萄糖(填充剂)、阿司帕坦(矫味剂)、赤藓红(着色剂)和二氧化钛(遮光剂)混合均匀,灌装,得到司替戊醇干混悬剂。
实施例3
一种司替戊醇片剂的制备方法,包括以下步骤:
1)原料和片剂规格确定:
成份 | 1000片用量(mg) | 百分比(%) |
司替戊醇 | 500 | 48.1 |
聚氧乙烯单硬脂酸酯 | 500 | 48.1 |
交联聚乙烯吡咯烷酮 | 30 | 2.9 |
羟丙甲纤维素 | 8 | 1.2 |
硬脂酸钙 | 2.5 | 0.2 |
水 | 50 | —— |
2)制备方法:将司替戊醇与聚氧乙烯单硬脂酸酯按比例混合后,加热至60℃熔化,喷雾制粒并冷却,将颗粒整粒后,加入交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)、用羟丙甲纤维素(粘合剂)的水溶液制粒,加入硬脂酸钙混合均匀,压片,得到司替戊醇片剂。
对比例1
一种司替戊醇胶囊剂的制备方法,包括以下步骤:
1)原料和胶囊剂规格确定:
2)制备方法:将司替戊醇与微晶纤维素(填充剂)和羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合后,用聚维酮(粘合剂)的水溶液进行制粒,然后加入硬脂酸镁混合均匀,填充胶囊,得到司替戊醇胶囊剂。
对比例2
一种司替戊醇干混悬剂的制备方法,包括以下步骤:
1)原料和干混悬剂规格确定:
用相同质量的无水葡萄糖代替实施例2中的泊洛沙姆,其它原料和干混悬剂规格与实施例2相同。
2)制备方法:将司替戊醇与交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)混合后、用甲基纤维素(粘合剂)的水溶液制粒,加入羧甲纤维素钠(助悬剂)、羟乙基纤维素(助悬剂)、无水葡萄糖(填充剂)、阿司帕坦(矫味剂)、赤藓红(着色剂)和二氧化钛(遮光剂)混合均匀,灌装,得到司替戊醇干混悬剂。
试验例
取实施例1和对照例1制得的制剂,置于温度为25℃、相对湿度为75%的恒温恒湿箱中,存放12个月。进行溶出度和稳定性测试,测试结果如表1所示。
表1溶出度和稳定性测试结果
由表1中的结果可见,与低熔点的可溶性辅料热熔制粒的司替戊醇固体制剂在pH4.5的介质中45min溶出度大于90%,未经热熔制粒的样品,45min溶出度仍低于80%;长期12个月试验中,与低熔点的可溶性辅料热熔制粒的样品的溶出度优于未经热熔制粒的样品,可见采用司替戊醇原料与特定的低熔点的可溶性辅料热熔制粒可显著提高司替戊醇胶囊的溶出度,且稳定性良好。
取实施例2和对照例2制得的制剂,置于温度为25℃、相对湿度为75%的恒温恒湿箱中,存放12个月。进行溶出度和稳定性测试,测试结果如表2所示。
表2溶出度和稳定性测试结果
由表2中的结果可见,与低熔点的可溶性辅料热熔制粒的司替戊醇固体制剂在pH4.5的介质中45min溶出度大于90%,未经热熔制粒的样品,45min溶出度仍低于80%;长期12个月试验中,与低熔点的可溶性辅料热熔制粒的样品的溶出度优于未经热熔制粒的样品,可见采用司替戊醇原料与特定的低熔点的可溶性辅料热熔制粒可显著提高司替戊醇胶囊的溶出度,且稳定性良好。
取实施例3制得的制剂,置于温度为25℃、相对湿度为75%的恒温恒湿箱中,存放12个月。进行溶出度和稳定性测试,测试结果如表3所示。
表3溶出度和稳定性测试结果
由表3中的结果可见,与低熔点的可溶性辅料热熔制粒的司替戊醇固体制剂在pH4.5的介质中45min溶出度大于90%;测试12个月后,与低熔点的可溶性辅料热熔制粒的样品的溶出度也在90%以上。可见采用司替戊醇原料与特定的低熔点的可溶性辅料热熔制粒可显著提高司替戊醇胶囊的溶出度,且稳定性良好。
表1-3中的数据说明:本发明实施例1-3制得的司替戊醇固体制剂在存放过程中是稳定的。其溶出度、有关物质及含量在室温条件下,及普通的湿度条件下,几乎没有变化。说明本发明在产品质量控制方面起到了积极的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:包括:将所述司替戊醇与低熔点可溶性辅料混合后,加热熔化,喷雾冷却得到混合物,再向所述混合物中加入外加辅料,得到所述司替戊醇固体制剂;
所述低熔点可溶性辅料包括聚乙二醇、明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯和泊洛沙姆中的至少一种。
2.如权利要求1所述的司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:所述司替戊醇与低熔点的可溶性辅料混合比例为1-5:1。
3.如权利要求1所述的司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:所述加热熔化的温度为50℃-200℃。
4.如权利要求1所述的司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:所述低熔点可溶性辅料为聚乙二醇或泊洛沙姆。
5.如权利要求1所述的司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:所述混合物与所述外加辅料的质量比为25:1-56。
6.如权利要求1所述的司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:所述外加辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、矫味剂、助悬剂、遮光剂和着色剂中的至少一种。
7.如权利要求6所述的司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:所述填充剂包括蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、淀粉和无水葡萄糖中的至少一种;
和/或所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素中的至少一种;
和/或所述粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲基纤维素和海藻酸钠中的至少一种;
和/或所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇中的至少一种;
和/或所述润湿剂包括纯化水或乙醇;
和/或所述矫味剂包括木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素和阿司帕坦中的至少一种;
和/或所述助悬剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、琼脂和黄原胶中的至少一种;
和/或所述遮光剂包括二氧化钛;
和/或所述着色剂包括赤藓红、日落黄、柠檬黄和苋菜红中的一种。
8.如权利要求1所述的司替戊醇固体制剂的制备方法,其特征在于:所述司替戊醇固体制剂包括干混悬剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
9.权利要求1-8任一项所述的司替戊醇固体制剂的制备方法制得的司替戊醇固体制剂。
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