JP7355020B2 - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents
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Description
詳細には、本発明は、6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩、及び水膨潤性物質を含有してなる経口投与用医薬組成物に関するものである。
本発明の課題は、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物において、速やかな薬物溶出性を示す安定な経口投与用医薬組成物を提供することにある。
[1]6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩、及び水膨潤性物質を含有し、前記水膨潤性物質が、β-グルコースが縮合重合した高分子化合物、α-グルコースが縮合重合した高分子化合物、及びピロリドン官能基を有する高分子化合物からなる群より選択される1種又は2種以上である、経口投与用医薬組成物、
[2]水膨潤性物質が、
i)β-グルコースが縮合重合した高分子化合物である、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
ii)α-グルコースが縮合重合した高分子化合物である、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプン、並びに
iii)ピロリドン官能基を有する高分子化合物である、クロスポビドン、
からなる群より選択される1種又は2種以上の水膨潤性物質である、[1]の経口投与用医薬組成物、
[3]水膨潤性物質がβ-グルコースが縮合重合した高分子化合物であり、β-グルコースが縮合重合した高分子化合物が、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種又は2種以上である、[2]の経口投与用医薬組成物、
[4]β-グルコースが縮合重合した高分子化合物が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、[3]の経口投与用医薬組成物、
[5]水膨潤性物質がα-グルコースが縮合重合した高分子化合物であり、α-グルコースが縮合重合した高分子化合物が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプンからなる群より選択される1種又は2種以上である、[2]の経口投与用医薬組成物、
[6]水膨潤性物質がピロリドン官能基を有する高分子化合物であり、ピロリドン官能基を有する高分子化合物が、クロスポビドンである、[2]の経口投与用医薬組成物、
[7]水膨潤性物質が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群より選択される1種又は2種以上の水膨潤性物質である、[2]の経口投与用医薬組成物、
[8]水膨潤性物質が、6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して20重量%以上6000重量%以下である、[1]~[7]のいずれかの経口投与用医薬組成物、
[9]経口投与用医薬組成物が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び散剤からなる群より選択される、[1]~[8]のいずれかの経口投与用医薬組成物、
[10]6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造のための、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群より選択される1種又は2種以上の水膨潤性物質の使用、
に関する。
ここに、これらの安定性を評価するための保存条件は、目的に応じて、例えば、熱、光、温度、及び/又は湿度を変えて、あるいは保存期間を変えて、適宜設定することができる。具体的には、例えば、経口投与用医薬組成物を封がされていない容器、密封容器、気密容器、又は密閉容器に入れて、70℃で9日間、40℃相対湿度75%(以下、「相対湿度X%」を「X%RH」と略記することもある)で6箇月、40℃75%RHで3箇月、40℃75%RHで2箇月、40℃75%RHで1箇月、25℃60%RHで12箇月、25℃60%RHで6箇月、25℃60%RHで3箇月、25℃60%RHで1箇月、ISO10977に規定されているD65ランプ(1000Lux)照射下で50日間、前記D65ランプ(1000Lux)照射下で25日間、D65の放射基準に類似の出力を示すように設計されたキセノンランプ照射下で24時間、等の所望の条件で保存することができる。化合物Aの類縁物質の量、及び組成物からの化合物Aの溶出率を測定することによって両安定性を評価できる。
ここに、速やかな薬物溶出性を示す本発明の経口投与用医薬組成物は、ある態様として、試験開始30分後の化合物Aの溶出率が、75%以上、80%以上、又は、85%以上である経口投与用医薬組成物である。また、ある態様として、15分後の化合物Aの溶出率が、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、又は、75%以上である組成物である。更に、ある態様として、化合物Aの溶出率が、試験開始30分後に75%以上及び15分後に55%以上である経口投与用医薬組成物であり、試験開始30分後に80%以上及び15分後に65%以上である経口投与用医薬組成物であり、又は、試験開始30分後に83%以上及び15分後に70%以上である経口投与用医薬組成物である。
また、別の態様として、経口投与用医薬組成物をアルミニウム袋等の密閉容器に入れ、40℃75%RHで1箇月保存する前と後で溶出率を測定したとき、溶出試験開始30分後の化合物Aの溶出率が、保存前及び保存後のいずれにおいても、78%以上、81%以上、83%以上、又は85%以上である経口投与用医薬組成物、又は、試験開始15分後の化合物Aの溶出率が、保存前及び保存後のいずれにおいても、65%以上、67%以上、71%以上、又は75%以上である経口投与用医薬組成物である。
更に、ある態様として、経口投与用医薬組成物をアルミニウム袋等の密閉容器等に入れ、40℃75%RHで1箇月保存する前と後で溶出率を測定したとき、化合物Aの溶出率が、保存前と保存後のいずれにおいても、試験開始30分後に78%以上及び15分後に65%以上、試験開始30分後に81%以上及び15分後に67%以上、又は、試験開始30分後に83%以上及び15分後に70%以上である経口投与用医薬組成物である。
本明細書における「保存安定性が高い」(或いは「類縁物質が著しく増加しない」ともいう)とは、経口投与用医薬組成物を前記のいずれかの保存条件において保存したときの総類縁物質量の増加量が、2.0%以下であることを意味する。一方、増加量が、2.0%を超える場合を「類縁物質が著しく増加した」と言う。
本発明の保存安定性が高い経口投与用医薬組成物は、ある態様として、40℃75%RHで3箇月保存した場合の総類縁物質量の増加量が1.0%以下、0.50%以下、0.20%以下、又は、0.10%以下である経口投与用医薬組成物である。また、別の態様としては、40℃75%RHで3箇月保存した場合の総類縁物質量の増加量が、0.50%以下、0.20%以下、又は、0.10%以下である経口投与用医薬組成物である。
また、本発明の保存安定性が高い経口投与用医薬組成物は、ある態様として、40℃75%RHで3箇月保存した場合の類縁物質Aの量が0.20%以下、0.15%以下、又は、0.10%以下である経口投与用医薬組成物である。また、別の態様としては、40℃75%RHで3箇月保存した場合の総類縁物質量の増加量が、0.20%以下、0.15%以下、又は、0.10%以下である経口投与用医薬組成物である。
1日の投与量は、体重当たり例えば、0.001mg/kg~100mg/kg、ある態様として、0.1mg/kg~30mg/kg、ある態様として、0.1mg/kg~10mg/kgであり、これを1回或いは2乃至4回に分けて投与する。
これらの水膨潤性物質は、1種で又は2種以上組み合わせて用いることができる。
これらの水膨潤性物質は、1種で又は2種以上組み合わせて用いることができる。
β-グルコースが縮合重合した高分子化合物を水膨潤性物質として用いる場合は、1種で又は2種以上組み合わせて用いることができる。
α-グルコースが縮合重合した高分子化合物を水膨潤性物質として用いる場合は、1種で又は2種以上組み合わせて用いることができる。
粉砕する方法としては、通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、ピンミルであり、ある様態としてピンミルである。
造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、流動層造粒機、高速攪拌造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダー等を挙げることができ、ある態様として流動層造粒機である。
造粒品は少なくとも化合物A又はその製薬学的に許容される塩、及び所望により賦形剤を混合後、結合剤を用いて造粒したものを意味する。また、造粒品は更に前記水膨潤性物質を含んでいてもよい。
乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機等を挙げることができる。所望により、乾燥後に篩、コーミル等で篩過、整粒することができる。
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、特に制限されない。装置を用いない方法としては、ポリ袋を用いた振とうによる袋混合、乳鉢乳棒を用いた攪拌混合を挙げることができる。装置としては、例えば、V型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機等を挙げることができる。混合条件は適宜選択されれば特に制限されない。
成形する方法としては、通常製薬学的に成形できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、オイルプレス等を挙げることができる。
成形工程では、例えば、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する造粒品、又は造粒品に滑沢剤等の各種医薬品添加物を混合した混合品(形成前混合品、特には打錠前混合品)を成形して、錠剤とする打錠法であり、この場合、水膨潤性物質は、造粒品又は形成前混合品に配合され、あるいは、化合物A又はその製薬学的に許容される塩、水膨潤性物質及び所望により適当な医薬品添加物を混合後に成形して、錠剤とする直接打錠法等を用いることができる。
本発明の「使用」で用いられる「化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物」、「水膨潤性物質」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」、「トウモロコシデンプン」、「クロスポビドン」等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の「使用」では、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物を提供するにあたり、安定であり、かつ速やかな薬物溶出性を示すことができる。
本発明の「使用」における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の「安定化」で用いられる「化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物」、「水膨潤性物質」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」、「トウモロコシデンプン」、「クロスポビドン」等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
ここに、「安定化」とは、経口投与用医薬組成物中における化合物A又はその製薬学的に許容される塩の安定化、並びに/若しくは経口投与用医薬組成物の溶出性の安定化の作用を意味する。
本発明の「安定化」における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
化合物A1重量部、及びL-HPC99重量部をガラス瓶に入れ、蓋をした後、手で強く振とうさせることにより物理混合品を作製した。
化合物A1重量部、及び無水クエン酸99重量部をガラス瓶に入れ、蓋をした後、手で強く振とうさせることにより物理混合品を作製した。
実施例1及び比較例1で得られた物理混合品を、ガラス瓶に入れて蓋をし、40℃75%RHで1箇月間保存し、後述の方法により保存前後の総類縁物質量を測定した。保存前後の総類縁物質量の差分を総類縁物質量の保存による増加量として算出し、保存安定性を評価した。比較として、化合物A単独(表中、化合物Aと表示)を、上記と同じ条件で保存し、総類縁物質の増加量を算出した。総類縁物質量の測定は、以下の条件によるHPLC法で行った。総類縁物質量(%)は、化合物A並びに類縁物質Aを含む全ての類縁物質の総ピーク面積で、各類縁物質のピーク面積の和を除することにより算出した。総類縁物質の増加量(%)は、保存後の総類縁物質量(%)から、保存前の総類縁物質量(%)を減じることによりした。結果を表1に示す。
HPLC法
・測定波長 :214nm
・カラム :YMC-Triart C8(4.6mm×150mm、3μm)
・カラム温度:40℃付近の一定温度
・移動相 :リン酸塩緩衝液及びアセトニトリルと2-プロパノールの混液
・流速 :約1.2mL/min
・注入量 :10μL
更に、化合物Aとラウリル硫酸ナトリウムの混合物、又は化合物Aとリン酸水素カルシウムの混合物においても、類縁物質の増加が見られた。
表2の処方に従い、粉砕した化合物A1.00重量部、乳糖水和物69.20重量部、結晶セルロース(UF-711)27.00重量部、L-HPC27.00重量部、軽質無水ケイ酸2.70重量部、フマル酸ステアリルナトリウム6.75重量部、及びステアリン酸マグネシウム1.35重量部を、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量135.00mg、直径7mmの円形の錠剤を得た。
表2の処方に従い、粉砕した化合物A25.00重量部、乳糖水和物326.00重量部、結晶セルロース(UF-711)135.00重量部、L-HPC135.00重量部、軽質無水ケイ酸13.50重量部、フマル酸ステアリルナトリウム33.75重量部、及びステアリン酸マグネシウム6.75重量部を、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量675.00mg、長径16mm×短径8mmの楕円形の錠剤を得た。
表2の処方に従い、粉砕した化合物A30.00重量部、D-マンニトール150.90重量部、結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、L-HPC54.00重量部、軽質無水ケイ酸5.40重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を、乳鉢乳棒を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表3の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物A30.00重量部及びD-マンニトール148.20重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物186.30重量部に結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、L-HPC54.00重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表3の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物A 5.00重量部及びD-マンニトール90.85重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC4.05重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物99.90重量部に結晶セルロース(PH-102)13.50重量部、L-HPC20.25重量部、及びステアリン酸マグネシウム1.35重量部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量135.00mg、直径7mmの円形の錠剤を得た。
表3の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物A30.00重量部及びD-マンニトール161.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部に結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、L-HPC40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表3の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物A30.00重量部及びD-マンニトール148.20重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物186.30重量部に結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、クロスカルメロースナトリウム54.00重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
実施例2~8で得られた錠剤の溶出試験を、第十七改正日本薬局方溶出試験法のパドル法に従い、以下の条件で行った。結果を表4に示す。
・パドル回転速度:50回転/分
・試験液:0.1mol/L塩酸 900mL
・試験液温度:37±0.5℃
・サンプリングタイム:15分、30分
・測定法:紫外分光法(UV法(測定波長:245nm))
実施例6及び7で得られた錠剤を、アルミニウム-アルミニウムブリスターに入れて40℃75%RHで1箇月間、2箇月間、及び3箇月間保存した後、類縁物質Aを測定することにより、保存安定性を評価した。類縁物質の測定方法は注入量が20μLであることを除き試験例1と同じである。なお、類縁物質Aの量(%)は、経口投与用医薬組成物に含まれる化合物Aと各類縁物質のピーク面積をHPLC法により測定し、化合物A並びに類縁物質Aを含む全ての類縁物質の総ピーク面積で、類縁物質Aのピーク面積を除することにより算出した。結果を表5に示す。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物A30.00重量部及びD-マンニトール148.20重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物186.30重量部に結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、L-HPC40.50重量部、D-マンニトール13.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物A30.00重量部及びD-マンニトール148.20重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物186.30重量部に結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、クロスカルメロースナトリウム27.00重量部、D-マンニトール27.00重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部に結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、L-HPC40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部に結晶セルロース(PH-102)27.00重量部、クロスカルメロースナトリウム40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部にD-マンニトール27.00重量部、L-HPC40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部にD-マンニトール27.00重量部、デンプングリコール酸ナトリウム40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部にD-マンニトール27.00重量部、クロスポビドン40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部にD-マンニトール27.00重量部、トウモロコシデンプン40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部にD-マンニトール27.00重量部、部分アルファー化デンプン40.50重量部、及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
表6の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物A30.00重量部及びD-マンニトール30.00重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品60.00重量部及びD-マンニトール131.70重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。HPC8.10重量部を水に溶解し固形分7重量%の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物199.80重量部にD-マンニトール67.50重量部及びステアリン酸マグネシウム2.70重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量270.00mg、直径9mmの円形の錠剤を得た。
実施例9~17及び比較例2で得られた錠剤を、アルミニウム袋に入れて、70℃で9日間、又は40℃75%RHで1箇月間保存した。試験例2の試験方法に従い保存前後の溶出率を測定し、溶出安定性を評価した。結果を表7に示す。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (7)
- 6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩、及び水膨潤性物質を含有し、前記水膨潤性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、経口投与用医薬組成物。
- 水膨潤性物質が、6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して20重量%以上6000重量%以下である、請求項1に記載の経口投与用医薬組成物。
- 経口投与用医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び散剤からなる群より選択される、請求項1又は2に記載の経口投与用医薬組成物。
- 経口投与用医薬組成物が、錠剤である、請求項1又は2に記載の経口投与用医薬組成物。
- 請求項4に記載の経口投与用医薬組成物を70℃で9日間保存し、保存する前と後の前記経口投与用医薬組成物を、第十七改正日本薬局方溶出試験法のパドル法において、0.1mol/L塩酸900mLの溶出試験液(液温度は37±1℃)を用いてパドル50回転/分の条件でそれぞれ溶出試験を実施したときの、試験開始15分後の6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンの溶出率が、保存前と保存後のいずれにおいても、75%以上である経口投与用医薬組成物。
- 請求項4に記載の経口投与用医薬組成物を密閉容器に入れ、40℃相対湿度75%で1箇月保存し、保存する前と後の前記経口投与用医薬組成物を、第十七改正日本薬局方溶出試験法のパドル法において、0.1mol/L塩酸900mLの溶出試験液(液温度は37±1℃)を用いてパドル50回転/分の条件でそれぞれ溶出試験を実施したときの、試験開始15分後の6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンの溶出率が、保存前と保存後のいずれにおいても、75%以上である経口投与用医薬組成物。
- 6-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)メチル]-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造のための、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの使用。
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