CN112638390A - 经口给药用医药组合物 - Google Patents

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Abstract

提供在含有6‑(4,4‑二甲基环己基)‑4‑[(1,1‑二氧代‑1λ6‑硫代吗啉‑4‑基)甲基]‑2‑甲基噻吩并[2,3‑d]嘧啶或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物中显示出迅速的药物溶出性的稳定的经口给药用医药组合物。所述经口给药用医药组合物含有水溶胀性物质，所述水溶胀性物质为β‑葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、α‑葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、或者具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物。

Description

经口给药用医药组合物
技术领域
本发明涉及包含6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐、且显示出迅速的药物溶出性的稳定的经口给药用医药组合物。
具体而言，本发明涉及包含6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐、以及水溶胀性物质而成的经口给药用医药组合物。
背景技术
6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶(以下，有时也称为化合物A。另外，“1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基”也称为“1,1-二氧化硫代吗啉-4-基”。)为由以下化学结构式表示的化合物。已经报道了含有化合物A或其药学上可接受的盐的医药组合物作为GABAB正变构调节剂而有效地用于(例如)精神分裂症、伴随精神分裂症而来的认知障碍(CIAS)、认知功能障碍、脆性X综合症、自闭症谱系综合症、痉挛、焦虑症、物质依赖症、疼痛、纤维肌痛症或夏科-马里-图斯病(charcot-marie-tooth disease)等的预防及/或治疗剂(专利文献1)。然而，并没有公开涉及包含化合物A或其药学上可接受的盐、且显示出迅速的药物溶出性的稳定的经口给药用医药组合物。
[化学式1]
Figure BDA0002950358750000021
(式中，Me表示甲基。)
在将化合物A制成制剂时，基于第十七次修订的日本药典的溶出试验法对化合物A的溶解性进行确认，结果在酸性pH区域与中性pH区域之间存在较大差异。即，化合物A的溶解度在酸性pH区域(第十七次修订的日本药典的溶出试验第1液)中为约41μg/mL，与此相对，在中性pH区域(第十七次修订的日本药典的溶出试验第2液)中为约1.2μg/mL，存在有约30倍的差异。
在将药物制成制剂时，为了表现出所需的药理效果，期望显示出迅速的药物溶出性。此外，从患者的安全性的观点出发，期望制剂在制造过程中及保存过程中是稳定的。即，期望在制剂的制造过程中及保存过程中类似物质的生成受到抑制，并且期望在制剂的保存前后药物溶出性的变化小。这是因为会造成以下问题：若在服用制剂时，药物从制剂中的溶出延迟，则经由消化道粘膜吸收的药物的量减少，从而对有效性或速效性带来影响。
为了提供显示出迅速的药物溶出性的制剂，需要使药物在胃内迅速地溶解。在专利文献2中公开了：在经口给予作为碱性药物的桂利嗪(cinnarizine)时，药物的溶解度会根据个人的胃内pH值的变动而受到影响，因而添加酸性物质而成的医药组合物，并且公开了即使胃内pH发生变化，药物的溶解度也是稳定的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/056771号
专利文献2：日本特开昭58-134033号公报
发明内容
发明要解决的课题
为了使化合物A或其药学上可接受的盐迅速地溶出，在化合物A的附近配置作为酸性物质的无水柠檬酸，结果，显示出迅速的药物溶出性。然而，对无水柠檬酸和化合物A的物理混合物中的化合物A的保存稳定性进行确认，结果是，化合物A的类似物质的总量显著地增加(试验例1)，因而难以使用无水柠檬酸。此外，获得了以下发现：除了无水柠檬酸以外，化合物A也与许多药品添加物进行化学反应。因此，在开发含有化合物A或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物时，除了实现迅速的溶出性以外，还需要考虑化合物A的稳定性。
本发明的课题在于提供在含有化合物A或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物中，显示出迅速的药物溶出性的稳定的经口给药用医药组合物。
解决课题的手段
在上述情况下，本发明人特别着眼于化合物A的溶出性及化合物A的稳定性，并进行了深入的研究，结果发现，包含水溶胀性物质的经口给药用医药组合物在保持迅速的药物溶出性的同时，化合物A的稳定性也是良好的，由此完成了本发明。
即，本发明涉及
[1]一种经口给药用医药组合物，含有6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐、以及水溶胀性物质，所述水溶胀性物质为选自由β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、以及具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物所组成的组中的1种或2种以上；
[2]上述[1]的经口给药用医药组合物，其中，
水溶胀性物质为选自由以下物质所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质：
i)作为β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代度羟丙基纤维素，
ii)作为α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、以及α化的淀粉，以及
iii)作为具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物的交联聚维酮(crospovidone)；
[3]上述[2]的经口给药用医药组合物，其中，水溶胀性物质为β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物，β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物为选自由羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代度羟丙基纤维素所组成的组中的1种或2种以上；
[4]上述[3]的经口给药用医药组合物，其中，β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物为低取代度羟丙基纤维素；
[5]上述[2]的经口给药用医药组合物，其中，水溶胀性物质为α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物，α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物为选自由玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、以及α化的淀粉所组成的组中的1种或2种以上；
[6]上述[2]的经口给药用医药组合物，其中，水溶胀性物质为具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物，具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物为交联聚维酮；
[7]上述[2]的经口给药用医药组合物，其中，水溶胀性物质为选自由低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、以及交联聚维酮所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质；
[8]上述[1]至[7]中任一项的经口给药用医药组合物，其中，相对于6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐的重量，水溶胀性物质为20重量％以上6000重量％以下；
[9]上述[1]至[8]中任一项的经口给药用医药组合物，其中，经口给药用医药组合物选自由片剂、胶囊剂、颗粒剂、以及散剂所组成的组；
[10]选自由低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、以及交联聚维酮所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质用于制造含有6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐的稳定的经口给药用医药组合物的用途。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种包含化合物A或其药学上可接受的盐、且显示出迅速的药物溶出性的稳定的经口给药用医药组合物。
具体实施方式
在本说明书中，所谓的“稳定的”指的是经口给药用医药组合物的保存稳定性高、及/或经口给药用医药组合物的溶出稳定性高。在此，所谓的“保存稳定性”指的是在将经口给药用医药组合物在某种保存条件下进行保存时经口给药用医药组合物中的化合物A或其药学上可接受的盐的稳定性，并且可以通过来自于化合物A的分解等的类似物质的总量或特定的类似物质的量的变化来进行评价。即，该化合物A的类似物质没有显著地增加则意味着经口给药用医药组合物的保存稳定性高。另一方面，在将经口给药用医药组合物在某种保存条件下进行保存时，来自经口给药用医药组合物的化合物A的溶出率没有显著地变化、特别是没有显著地降低则意味着经口给药用医药组合物的“溶出稳定性”高。
在此，用于评价这些稳定性的保存条件可以根据目的通过改变(例如)热、光、温度及/或湿度、或者改变保存期来适当地设定。具体而言，例如，可将经口给药用医药组合物放入未封的容器、密封容器、气密容器或密闭容器中，在以下所需的条件下进行保存：在70℃下保存9日；在40℃且相对湿度75％(以下，有时也将“相对湿度X％”简称为“X％RH”)下保存6个月；在40℃且75％RH下保存3个月；在40℃且75％RH下保存2个月；在40℃且75％RH下保存1个月；在25℃且60％RH下保存12个月；在25℃且60％RH下保存6个月；在25℃且60％RH下保存3个月；在25℃且60％RH下保存1个月；在ISO10977所规定的D65灯(1000Lux)照射下保存50日；在上述D65灯(1000Lux)照射下保存25日；在以显示出类似于D65的放射基准的功率的方式所设计出的氙灯照射下保存24小时等。可以通过测定化合物A的类似物质的量、以及来自组合物的化合物A的溶出率来评价两种稳定性。
在本说明书中，所谓经口给药用医药组合物“显示出迅速的药物溶出性”，作为某个方式，指的是在第十七次修订的日本药典溶出试验法的桨式法(paddle method)中，当使用900mL的0.1mol/L盐酸的溶出试验液(液体温度为37±1℃)并在桨50次旋转/分钟的条件下进行溶出试验(以下，溶出试验或溶出率的测定全部设为上述条件)时，试验开始30分钟后及/或15分钟后的化合物A的溶出率高。
在此，对于显示出迅速的药物溶出性的本发明的经口给药用医药组合物，作为某个方式，其为试验开始30分钟后的化合物A的溶出率为75％以上、80％以上、或85％以上的经口给药用医药组合物。此外，作为某个方式，其为15分钟后的化合物A的溶出率为55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、或75％以上的组合物。进一步地，作为某个方式，其为化合物A的溶出率在试验开始30分钟后为75％以上且在15分钟后为55％以上的经口给药用医药组合物，在试验开始30分钟后为80％以上且在15分钟后为65％以上的经口给药用医药组合物，或者在试验开始30分钟后为83％以上且在15分钟后为70％以上的经口给药用医药组合物。
对于本发明的溶出稳定性高的经口给药用医药组合物，作为某个方式，在将经口给药用医药组合物在70℃保存9日之前及之后测定溶出率时，其为试验开始30分钟后的化合物A的溶出率在保存前和保存后均为75％以上、80％以上、83％以上、或85％以上的经口给药用医药组合物，或者试验开始15分钟后的化合物A的溶出率在保存前及保存后均为55％以上、60％以上、67％以上、或75％以上的经口给药用医药组合物。进一步地，作为某个方式，其为这样的经口给药用医药组合物，无论在保存前还是在保存后，化合物A的溶出率在试验开始30分钟后均为75％以上以及在15分钟后均为55％以上，在试验开始30分钟后均为80％以上以及在15分钟后均为65％以上，或者在试验开始30分钟后均为83％以上以及在15分钟后均为70％以上。
另外，作为其他方式，其为当将经口给药用医药组合物放入铝袋等密闭容器中、并在40℃且75％RH下保存1个月之前及之后测定溶出率时，溶出试验开始30分钟后的化合物A的溶出率在保存前和在保存后均为78％以上、81％以上、83％以上、或85％以上的经口给药用医药组合物，或者试验开始15分钟后的化合物A的溶出率在保存前和在保存后均为65％以上、67％以上、71％以上、或75％以上的经口给药用医药组合物。
进一步地，作为某个方式，其为这样的经口给药用医药组合物，当将经口给药用医药组合物放入铝袋等密闭容器等中、并在40℃且75％RH下保存1个月之前及之后测定溶出率时，无论在保存前还是在保存后，化合物A的溶出率在试验开始30分钟后均为78％以上以及在15分钟后均为65％以上，在试验开始30分钟后均为81％以上以及在15分钟后均为67％以上，或者在试验开始30分钟后均为83％以上以及在15分钟后均为70％以上。
本说明书中的保存稳定性可以通过对在将经口给药用医药组合物在一定的保存条件下保存时的、来自于化合物A的类似物质的量的变化进行测定来评价。例如，将经口给药用医药组合物在一定条件下保存后，测定经口给药用医药组合物中所含的化合物A的类似物质的总量或特定的化合物A的类似物质。测定可以通过(例如)如后述试验例1所示的利用高效液相色谱法(HPLC法)测定化合物A的峰面积、以及包含相对于化合物A而言相对保留时间为约1.8的类似物质(以下，有时也称为类似物质A)的全部类似物质的峰面积来进行。然后，计算出类似物质的总峰面积相对于包含化合物A的峰面积在内的全部峰面积的合计的百分率(％)，并将其与保存前的值进行比较，计算出其变化量(增加量)(％)。或者，也可以如后述试验例3所示的那样，计算出类似物质A的峰面积相对于以同样方式获得的全部峰面积的合计的百分率(％)，并以类似物质A的随时间的变化来评价保存稳定性。例如，可以对经口给药用医药组合物采用70℃下9日、40℃且75％RH下6个月、40℃且75％RH下3个月、40℃且75％RH下2个月、40℃且75％RH下1个月等上述各种保存条件，以评价经口给药用医药组合物的保存稳定性。
本说明书中的“保存稳定性高”(或者也称为“类似物质没有显著地增加”)指的是将经口给药用医药组合物在上述任一种保存条件下保存时类似物质的总量的增加量为2.0％以下。另一方面，将增加量超过2.0％的情况称为“类似物质显著地增加”。
对于本发明的保存稳定性高的经口给药用医药组合物，作为某个方式，其为在40℃且75％RH下保存3个月时类似物质的总量的增加量为1.0％以下、0.50％以下、0.20％以下、或0.10％以下的经口给药用医药组合物。此外，作为其他方式，其为在40℃且75％RH下保存3个月时类似物质的总量的增加量为0.50％以下、0.20％以下、或0.10％以下的经口给药用医药组合物。
另外，对于本发明的保存稳定性高的经口给药用医药组合物，作为某个方式，其为在40℃且75％RH下保存3个月时类似物质A的量为0.20％以下、0.15％以下、或0.10％以下的经口给药用医药组合物。此外，作为其他方式，其为在40℃且75％RH下保存3个月时类似物质的总量的增加量为0.20％以下、0.15％以下、或0.10％以下的经口给药用医药组合物。
化合物A或其药学上可接受的盐可以通过专利文献1所记载的制造方法、或者以此为基准的制造方法而容易地获得。
在化合物A的药学上可接受的盐中，化合物A有时会与酸形成酸加成盐。具体地，可列举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐，或者与甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。
化合物A或其药学上可接受的盐有效地用作精神分裂症、伴随精神分裂症而来的认知障碍(CIAS)、认知功能障碍、脆性X综合症、自闭症谱系综合症、痉挛、焦虑症、物质依赖症、疼痛、纤维肌痛症或夏科-马里-图斯病等的预防及/或治疗剂。
化合物A或其药学上可接受的盐的给药量可以通过考虑(例如)疾病的症状、给药对象的年龄、人种、性别等并根据个人情况来适当地确定。
1日的给药量按照单位体重为(例如)0.001mg/kg至100mg/kg，作为某个方式，其为0.1mg/kg至30mg/kg，作为某个方式，其为0.1mg/kg至10mg/kg，并将该给药量1次性给药或分2次至4次给药。
相对于经口给药用医药组合物的总重量，化合物A或其药学上可接受的盐的掺合比例为(例如)0.01重量％至50重量％。
作为本发明中所使用的“水溶胀性物质”，其为与水接触时会发生溶胀的物质，当与化合物A或其药学上可接受的盐一起制成经口给药用医药组合物时，只要是在不会对化合物A的稳定性产生影响的情况下实现化合物A的迅速溶出且赋予溶出稳定性的物质即可，没有特别的限制，作为这样的水溶胀性物质，可列举出选自β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、以及具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物中的1种或2种以上。作为某个方式，水溶胀性物质为选自由以下物质所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质：i)作为β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代度羟丙基纤维素；ii)作为α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、羧甲淀粉钠(デンプングリコール酸ナトリウム)、部分α化的淀粉、以及α化的淀粉；以及iii)作为具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物的交联聚维酮。作为某个方式，水溶胀性物质为选自由以下物质所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质：i)作为β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代度羟丙基纤维素；ii)作为α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、以及α化的淀粉；以及iii)作为具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物的交联聚维酮。作为某个方式，其为选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、以及交联聚维酮中的1种或2种以上的水溶胀性物质。作为某个方式，水溶胀性物质为低取代度羟丙基纤维素。作为某个方式，其为选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉以及交联聚维酮中的1种或2种以上的水溶胀性物质。作为某个方式，水溶胀性物质为低取代度羟丙基纤维素。
这些水溶胀性物质可以使用1种或组合2种以上使用。
作为上述水溶胀性物质的其他方式，可列举出不具有羧基(-COOH)的高分子化合物。在此，所谓不具有羧基的高分子化合物，具体而言，其为低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、α化的淀粉、或者交联聚维酮。另外，作为上述水溶胀性物质的其他方式，可列举出非离子性高分子化合物。在此，所谓的非离子性高分子化合物，具体而言，指的是低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、α化的淀粉、或者交联聚维酮。
这些水溶胀性物质可以使用1种或组合2种以上使用。
作为在本发明中用作水溶胀性物质的“β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物”，可列举出(例如)羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、或者低取代度羟丙基纤维素等。用作水溶胀性物质的“β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物”，作为某个方式，为交联羧甲基纤维素钠或者低取代度羟丙基纤维素。另外，作为某个方式，其为低取代度羟丙基纤维素。
在使用β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物作为水溶胀性物质的情况下，可以使用1种或组合2种以上使用。
如第十七次修订的日本药典中记载的那样，上述低取代度羟丙基纤维素为纤维素的低取代度羟丙基醚。其为当对干燥该物质而得的产物进行定量时，包含5.0％至16.0％的羟丙氧基(-OC3H6OH)的物质。例如，可列举出L-HPC LH21(信越化学工业公司制)等。
上述低取代度羟丙基纤维素可以使用1种或组合使用2种以上的平均粒径或90％累积粒径不同的系列。
作为在本发明中用作水溶胀性物质的“α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物”，例如，作为某个方式，其为玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、羧甲淀粉钠、部分α化的淀粉、或者α化的淀粉。另外，作为某个方式，其为玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、或者α化的淀粉。此外，作为某个方式，其为玉米淀粉。
在使用α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物作为水溶胀性物质的情况下，可以使用1种或组合2种以上使用。
作为在本发明中用作水溶胀性物质的“具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物”，其为(例如)交联聚维酮等。
在实现本说明书所记载的期望效果的范围内，水溶胀性物质可以以任意的方法进行掺合，以制造本发明的经口给药用医药组合物。具体而言，例如，可以将化合物A或其药学上可接受的盐与水溶胀性物质简单地进行混合，也可以将化合物A或其药学上可接受的盐与水溶胀性物质进行造粒。
作为水溶胀性物质的掺合量，只要是包含化合物A或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物是稳定的、且显示出迅速的药物溶出性的比例，则没有特别的限制。例如，相对于化合物A或其药学上可接受的盐的重量，水溶胀性物质的掺合比例为20重量％以上10000重量％以下，作为某个方式，为20重量％以上6000重量％以下，作为某个方式，为50重量％以上3000重量％以下，作为某个方式，为70重量％以上1000重量％以下，作为某个方式，为100重量％以上700重量％以下，作为某个方式，为100重量％以上200重量％以下，作为某个方式，为130重量％以上200重量％以下。此外，相对于经口给药用医药组合物的总重量，作为某个方式，上述水溶胀性物质的掺和比例为1重量％以上80重量％以下，作为某个方式，为5重量％以上50重量％以下，作为某个方式，为10重量％以上45重量％以下，作为某个方式，为10重量％以上30重量％以下。需要说明的是，水溶胀性物质的掺合比例的上限和下限可以根据期望而任意地组合。
作为经口给药用医药组合物中的水溶胀性物质的状态，作为某个方式，其为均匀地分散的状态，作为某个方式，其为一致地存在的状态。上述水溶胀性物质在经口给药用医药组合物中均匀地分散或一致地存在，使得水易于渗透至经口给药用医药组合物中，从而可以对经口给药用医药组合物赋予迅速的药物溶出性。
本发明的经口给药用医药组合物可以为(例如)片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等任何制剂，并且优选为片剂。
在可以实现本说明书所记载的期望效果的范围内，本发明的经口给药用医药组合物根据期望可以进一步适当地使用各种药品添加剂，并制成制剂。作为这种药品添加剂，只要是药学上可接受且药理学上可接受的物质，则没有特别的限制。例如，可以使用赋形剂、粘合剂、酸味剂、发泡剂、甜味剂、香料、润滑剂、着色剂、抗氧化剂、表面活性剂、及流化剂等。
在此，作为赋形剂，可列举出(例如)D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等糖醇类，淀粉、乳糖、白糖、葡聚糖(例如葡聚糖40)、葡萄糖等糖类，以及阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等。
作为粘合剂，可列举出(例如)阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等。
作为酸味剂，可列举出(例如)酒石酸、苹果酸等。
作为发泡剂，可列举出(例如)小苏打等。
作为甜味剂，可列举出(例如)糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊糖、索马甜等。
作为香料，可列举出(例如)柠檬、橙、薄荷醇等。
作为润滑剂，可列举出(例如)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石等。
作为着色剂，可列举出(例如)黄色三二氧化铁、红色三二氧化铁、黑色氧化铁等。
作为抗氧化剂，可列举出(例如)抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯等。
作为表面活性剂，可列举出(例如)聚山梨酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。
作为流化剂，可列举出(例如)轻质无水硅酸等。
这些药品添加剂可以单独或2种以上组合地添加适当量。
本发明的经口给药用医药组合物的重量没有特别的限制，作为某个方式，其为10mg至960mg，作为某个方式，其为55mg至650mg，作为某个方式，其为85mg至600mg，作为某个方式，其为110mg至300mg。
本发明的经口给药用医药组合物可以通过(例如)包括化合物A或其药学上可接受的盐的粉碎、造粒、干燥、混合、成形(成片)等步骤的公知方法来进行制造。
以下，对本发明的经口给药用医药组合物的制造方法进行说明，但这些并不限定本发明。
粉碎步骤
作为进行粉碎的方法，只要是通常药学上可进行粉碎的方法，则没有特别的限制。作为装置，例如有锤磨机、球磨机、喷射磨机、针磨机，作为某个方式，其为针磨机。
造粒步骤
作为进行造粒的方法，只要是通常药学上可进行造粒的方法，则没有特别的限制。作为装置，可列举出(例如)流动层造粒机、高速搅拌造粒机、挤出造粒机、转动流动层造粒机、干式造粒机、双轴挤出机等，作为某个方式，其为流动层造粒机。
造粒产物指的是至少将化合物A或其药学上可接受的盐、以及根据期望的赋形剂进行混合、然后使用粘合剂进行造粒而得的物质。另外，造粒产物也可以进一步包含上述水溶胀性物质。
干燥步骤
作为进行干燥的方法，只要是通常药学上可进行干燥的方法，则没有特别的限制。作为装置，可列举出(例如)通风干燥机、减压干燥机、真空干燥机、流动层干燥机等。根据期望，可以在干燥后用筛网、颗美尔硏磨机(Comil)等进行过筛、整粒。
混合步骤
作为进行混合的方法，只要是通常药学上可将各成分均匀地混合的方法，则没有特别的限制。作为不使用装置的方法，可列举出：使用塑胶袋进行振动的袋混合、使用研钵研棒的搅拌混合。作为装置，可列举出(例如)V型混合机、带式混合机、罐式混合机、高速搅拌混合机等。混合条件只要适当选择，则没有特别的限制。
成形(成片)步骤
作为进行成形的方法，只要是通常药学上可进行成形的方法，则没有特别的限制。作为装置，可列举出(例如)旋转式成片机、单发成片机、油压机等。
在成形步骤中，例如有将含有化合物A或其药学上可接受的盐的造粒产物、或者在造粒产物中混合润滑剂等各种药品添加剂而得的混合物(成形前混合物，特别地，成片前混合物)进行成形以获得片剂的成片法，在这种情况下，可以使用在将水溶胀性物质掺合至造粒产物或成形前混合物中、或者将化合物A或其药学上可接受的盐、水溶胀性物质以及根据期望适当的药品添加剂进行混合之后进行成形以获得片剂的直接成片法等。
本发明包括水溶胀性物质、特别是选自由低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉及交联聚维酮所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质用于制造含有化合物A或其药学上可接受的盐的稳定的经口给药用医药组合物的用途。
对于本发明的“用途”中所使用的“含有化合物A或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物”、“水溶胀性物质”、“低取代度羟丙基纤维素”、“玉米淀粉”、“交联聚维酮”等，可以直接地应用本发明的经口给药用医药组合物中的上述说明。
在本发明的“用途”中，在提供含有化合物A或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物时，是稳定的且可以显示出迅速的药物溶出性。
对于本发明的“用途”中的各成分的掺合量、掺合方法等，可以直接地应用本发明的经口给药用医药组合物中的上述说明。
本发明包括经口给药用医药组合物的稳定化方法，其中，在含有化合物A或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物中使用水溶胀性物质，特别是使用选自由低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉及交联聚维酮所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质。
对于本发明的“稳定化”中所使用的“含有化合物A或其药学上可接受的盐的经口给药用医药组合物”、“水溶胀性物质”、“低取代度羟丙基纤维素”、“玉米淀粉”、“交联聚维酮”等，可以直接地应用本发明的经口给药用医药组合物中的上述说明。
在此，所谓的“稳定化”，指的是经口给药用医药组合物中的化合物A或其药学上可接受的盐的稳定化、以及/或者经口给药用医药组合物的溶出性的稳定化的作用。
对于本发明的“稳定化”中的各成分的掺合量、掺合方法等，可以直接地应用本发明的经口给药用医药组合物中的上述说明。
实施例
化合物A使用了根据国际公开第2015/056771号所记载的制造方法制得的产物。
以下，列举实施例来进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例限定解释。
在以下的实施例中，分别地，乳糖水合物使用了ダイラクトーズS(フロイント产业制)，D-甘露糖醇使用了PEARLITOL 50C(ROQUETTE制)，羟丙基纤维素(HPC)使用了HPC-1(日本曹达制)，低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)使用了L-HPC LH-21(信越化学工业制)，交联羧甲基纤维素钠使用了キッコレートND-2HS(ニチリン化学工业制)，无水柠檬酸使用了日本药典无水柠檬酸(小松屋制)，轻质无水硅酸使用了サイリシア320TP(富士シリシア产业制)，硬脂富马酸钠使用了PRUV(JRS Pharma公司制)，硬脂酸镁使用了Parteck LUB MST(MerckKGaA公司制)，结晶纤维素使用了セオラスUF-711(旭化成制)或セオラスPH-102(旭化成制)，羧甲淀粉钠使用了GLYCOLYS(ROQUETTE制)，交联聚维酮使用了Polyplasdone XL(Ashland制)，玉米淀粉使用了日本药典玉米淀粉ホワイトJPCS-W(日本コーンスターチ制)，部分α化的淀粉使用了スターチ1500G(カラコン制)。
《实施例1》
将1重量份的化合物A及99重量份的L-HPC99放入玻璃瓶中，加盖后，通过用手强烈振动来制作物理混合物。
《比较例1》
将1重量份的化合物A及99重量份的无水柠檬酸放入玻璃瓶中，加盖后，通过用手强烈振动来制作物理混合物。
《试验例1》
将实施例1及比较例1中所得的物理混合物放入玻璃瓶中并加盖，在40℃且75％RH下保存1个月，通过后述方法对保存前后的类似物质的总量进行测定。计算出保存前后的类似物质的总量之差作为类似物质的总量的由于保存所引起的增加量，对保存稳定性进行评价。作为比较，将化合物A单独(表中，表示为化合物A)在与上述相同的条件下进行保存，计算出类似物质的总量的增加量。类似物质的总量的测定通过根据以下条件的HPLC法来进行。类似物质的总量(％)通过将各类似物质的峰面积之和除以化合物A以及包含类似物质A在内的全部类似物质的总峰面积来计算得出。类似物质的总量的增加量(％)通过从保存后的类似物质的总量(％)减去保存前的类似物质的总量(％)来计算得出。将结果示出于表1中。
HPLC法
·测定波长：214nm
·柱子：YMC-Triart C8(4.6mm×150mm、3μm)
·柱温：40℃附近的恒定温度
·流动相：磷酸盐缓冲液及乙腈与2-丙醇的混合液
·流速：约1.2ml/分钟
·注入量：10μL
[表1]
类似物质的总量的增加量(％)(n＝2) 1个月
化合物A 0.00
实施例1 0.06
比较例1 2.63
如上述结果所示，实施例1中的类似物质的总量的增加量为0.06％，而比较例1的类似物质的总量的增加量为2.63％，类似物质显著地增加。需要说明的是，对于作为比较而实施的单独的化合物A而言，类似物质的总量没有增加。
进一步，在化合物A与月桂基硫酸钠、磷酸氢钙的混合物中，也观察到了类似物质的增加。
《实施例2》
依照表2的配方，使用混合机将1.00重量份的经粉碎的化合物A、69.20重量份的乳糖水合物、27.00重量份的结晶纤维素(UF-711)、27.00重量份的L-HPC、2.70重量份的轻质无水硅酸、6.75重量份的硬脂富马酸钠、以及1.35重量份的硬脂酸镁进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为135.00mg、直径为7mm的圆形片剂。
《实施例3》
依照表2的配方，使用混合机将25.00重量份的经粉碎的化合物A、326.00重量份的乳糖水合物、135.00重量份的结晶纤维素(UF-711)、135.00重量份的L-HPC、13.50重量份的轻质无水硅酸、33.75重量份的硬脂富马酸钠、以及6.75重量份的硬脂酸镁进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为675.00mg、长径16mm×短径8mm的椭圆形片剂。
《实施例4》
依照表2的配方，使用研钵研棒将30.00重量份的经粉碎的化合物A、150.90重量份的D-甘露糖醇、27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、54.00重量份的L-HPC、5.40重量份的轻质无水硅酸、以及2.70重量份的硬脂酸镁进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
[表2]
(单位：重量份) 实施例2 实施例3 实施例4
化合物A 1.00 25.00 30.00
乳糖水合物 69.20 326.00 —
D-甘露糖醇 — — 150.90
结晶纤维素 27.00 135.00 27.00
L-HPC 27.00 135.00 54.00
轻质无水硅酸 2.70 13.50 5.40
硬脂富马酸钠 6.75 33.75 —
硬脂酸镁 1.35 6.75 2.70
合计 135.00 675.00 270.00
《实施例5》
依照表3的配方制成片剂。首先，使用流动层造粒机将30.00重量份的经粉碎的化合物A、以及148.20重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的186.30重量份的造粒产物中加入27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、54.00重量份的L-HPC、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例6》
依照表3的配方制成片剂。首先，使用流动层造粒机将5.00重量份的经粉碎的化合物A、以及90.85重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将4.05重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的99.90重量份的造粒产物中加入13.50重量份的结晶纤维素(PH-102)、20.25重量份的L-HPC、以及1.35重量份的硬脂酸镁，使用混合机进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为135.00mg、直径为7mm的圆形片剂。
《实施例7》
依照表3的配方制成片剂。首先，使用流动层造粒机将30.00重量份的经粉碎的化合物A、以及161.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、40.50重量份的L-HPC、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用混合机进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例8》
依照表3的配方制成片剂。首先，使用流动层造粒机将30.00重量份的经粉碎的化合物A、以及148.20重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的186.30重量份的造粒产物中加入27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、54.00重量份的交联羧甲基纤维素钠、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
[表3]
(单位：重量份) 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
化合物A 30.00 5.00 30.00 30.00
D-甘露糖醇 148.20 90.85 161.70 148.20
HPC 8.10 4.05 8.10 8.10
结晶纤维素 27.00 13.50 27.00 27.00
L-HPC 54.00 20.25 40.50 —
交联羧甲基纤维素钠 — — — 54.00
硬脂酸镁 2.70 1.35 2.70 2.70
合计 270.00 135.00 270.00 270.00
《试验例2》
依照第十七次修订的日本药典溶出试验法的桨式法，在以下条件下对实施例2至8中所得的片剂进行溶出试验。将结果示出于表4中。
·桨旋转速度：50次旋转/分钟
·试验液：0.1mol/L盐酸900mL
·试验液温度：37±0.5℃
·取样时间：15分钟、30分钟
·测定法：紫外分光法(UV法(测定波长：245nm))
[表4]
溶出率(％) 15分钟值 30分钟值
实施例2 87.8 97.1
实施例3 75.4 88.0
实施例4 82.9 89.5
实施例5 83.6 90.1
实施例6 97.8 102.7
实施例7 79.6 88.1
实施例8 83.5 89.6
如上述结果所示，实施例2至8的片剂在开始15分钟后的溶出率为75％以上，在开始30分钟后的溶出率为85％以上，因而显示出迅速的药物溶出性。
《试验例3》
将实施例6及7中所得的片剂放入铝-铝泡罩中并在40℃且75％RH下保存1个月、2个月及3个月后，通过测定类似物质A，对保存稳定性进行评价。除了注入量为20μL以外，类似物质的测定方法与试验例1相同。需要说明的是，通过采用HPLC法测定经口给药用医药组合物中所含的化合物A和各类似物质的峰面积、并将类似物质A的峰面积除以化合物A以及包含类似物质A在内的全部类似物质的总峰面积来计算得出类似物质A的量(％)。将结果示出于表5中。
[表5]
类似物质A(％)(n＝2) 1个月 2个月 3个月
实施例6 0.09 0.10 0.08
实施例7 0.07 0.08 0.08
如上述结果所示，实施例6及实施例7的片剂在3个月内没有观察到类似物质A的增加，保存稳定性高。
《实施例9》
依照表6的配方制成片剂。首先，使用流动层造粒机将30.00重量份的经粉碎的化合物A、以及148.20重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的186.30重量份的造粒产物中加入27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、40.50重量份的L-HPC、13.50重量份的D-甘露糖醇、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例10》
依照表6的配方制成片剂。首先，使用流动层造粒机将30.00重量份的经粉碎的化合物A、以及148.20重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的186.30重量份的造粒产物中加入27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、27.00重量份的交联羧甲基纤维素钠、27.00重量份的D-甘露糖醇、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例11》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、40.50重量份的L-HPC、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混产物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例12》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的结晶纤维素(PH-102)、40.50重量份的交联羧甲基纤维素钠、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例13》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的D-甘露糖醇、40.50重量份的L-HPC、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例14》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的D-甘露糖醇、40.50重量份的羧甲淀粉钠、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例15》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的D-甘露糖醇、40.50重量份的交联聚维酮、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例16》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的D-甘露糖醇、40.50重量份的玉米淀粉、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《实施例17》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入27.00重量份的D-甘露糖醇、40.50重量份的部分α化的淀粉、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
《比较例2》
依照表6的配方制成片剂。首先，将30.00重量份的化合物A、以及30.00重量份的D-甘露糖醇进行混合粉碎，获得了混合粉碎产物。使用流动层造粒机将60.00重量份的混合粉碎产物、以及131.70重量份的D-甘露糖醇进行混合，获得了混合物。将8.10重量份的HPC溶解于水中，制备了固体成分为7重量％的粘合剂液。将粘合剂液喷雾至混合物并进行造粒，然后干燥以获得造粒产物。
在所得的199.80重量份的造粒产物中加入67.50重量份的D-甘露糖醇、以及2.70重量份的硬脂酸镁，使用塑胶袋进行混合，获得了成片前混合物。使用成片机对所得的成片前混合物进行成形，获得了重量为270.00mg、直径为9mm的圆形片剂。
[表6]
(单位：重量份) 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13
化合物A 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00
D-甘露糖醇 161.70 175.20 161.70 161.70 188.70
HPC 8.10 8.10 8.10 8.10 8.10
结晶纤维素 27.00 27.00 27.00 27.00 —
L-HPC 40.50 — 40.50 — 40.50
交联羧甲基纤维素钠 — 27.00 — 40.50 —
硬脂酸镁 2.70 2.70 2.70 2.70 2.70
合计 270.00 270.00 270.00 270.00 270.00
(单位：重量份) 实施例14 实施例15 实施例16 实施例17 比较例2
化合物A 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00
D-甘露糖醇 188.70 188.70 188.70 188.70 229.20
HPC 8.10 8.10 8.10 8.10 8.10
羧甲淀粉钠 40.50 — — — —
交联聚维酮 — 40.50 — — —
玉米淀粉 — — 40.50 — —
部分α化的淀粉 — — — 40.50 —
硬脂酸镁 2.70 2.70 2.70 2.70 2.70
合计 270.00 270.00 270.00 270.00 270.00
《试验例4》
将实施例9至17及比较例2中所得的片剂放入铝袋中，在70℃下保存9日，或者在40℃且75％RH下保存1个月。依照试验例2的试验方法对保存前后的溶出率进行测定，评价了溶出稳定性。将结果示出于表7中。
[表7]
Figure BDA0002950358750000261
Figure BDA0002950358750000262
如上述结果所示，无论在保存前还是在保存后，在70℃下保存9日的实施例9至17的片剂的溶出率在开始15分钟后均为59％以上，且在开始30分钟后均为77％以上，维持了迅速的药物溶出性。此外，无论在保存前还是在保存后，在40℃且75％RH下保存1个月的实施例9至17的片剂的溶出率在开始15分钟后均为65％以上，且在开始30分钟后均为79％以上。这些结果显示：与不含水溶胀性物质的比较例2相比，本发明的包含水溶胀性物质的经口给药用医药组合物具有迅速的药物溶出性及高的溶出稳定性。
工业实用性
根据本发明，可以提供包含6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐、且显示出迅速的药物溶出性的稳定的经口给药用医药组合物。
以上，按照特定的实施方式对本发明进行了说明，但是本领域技术人员显而易见的修改或改良也包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种经口给药用医药组合物，含有6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐、以及水溶胀性物质，所述水溶胀性物质为选自由β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物、以及具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物所组成的组中的1种或2种以上。
2.根据权利要求1所述的经口给药用医药组合物，其中，
水溶胀性物质为选自由：
i)作为β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代度羟丙基纤维素；
ii)作为α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物的玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、以及α化的淀粉；以及
iii)作为具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物的交联聚维酮
所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质。
3.根据权利要求2所述的经口给药用医药组合物，其中，
水溶胀性物质为β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物，β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物为选自由羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代度羟丙基纤维素所组成的组中的1种或2种以上。
4.根据权利要求3所述的经口给药用医药组合物，其中，
β-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物为低取代度羟丙基纤维素。
5.根据权利要求2所述的经口给药用医药组合物，其中，
水溶胀性物质为α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物，α-葡萄糖缩聚而得的高分子化合物为选自由玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、部分α化的淀粉、以及α化的淀粉所组成的组中的1种或2种以上。
6.根据权利要求2所述的经口给药用医药组合物，其中，
水溶胀性物质为具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物，具有吡咯烷酮官能团的高分子化合物为交联聚维酮。
7.根据权利要求2所述的经口给药用医药组合物，其中，
水溶胀性物质为选自由低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、以及交联聚维酮所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，相对于6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐的重量，水溶胀性物质为20重量％以上6000重量％以下。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，经口给药用医药组合物选自由片剂、胶囊剂、颗粒剂、以及散剂所组成的组。
10.选自由低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、以及交联聚维酮所组成的组中的1种或2种以上的水溶胀性物质用于制造含有6-(4,4-二甲基环己基)-4-[(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐的稳定的经口给药用医药组合物的用途。
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