ES2958158T3 - Composición farmacéutica para administración oral - Google Patents

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Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica estable para administración oral que muestra una rápida elución del fármaco en una composición farmacéutica para administración oral que contiene 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma. La composición farmacéutica para administración oral contiene una sustancia hinchable en agua, y la sustancia hinchable en agua es un compuesto polimérico obtenido por polimerización por condensación de β-glucosa, un compuesto polimérico obtenido por polimerización por condensación de α-glucosa, o un compuesto polimérico que tiene una grupo funcional pirrolidona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para administración oral
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable para administración oral con propiedades de rápida disolución de fármaco que comprende 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que comprende 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una sustancia hinchable en agua.
Técnica anterior
La 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (en adelante denominada a veces compuesto A. "1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo" también se denomina "1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo") es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural química. Se ha informado de que una composición farmacéutica que contiene el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil, como modulador alostérico positivo de GABAb, como agente para prevenir y/o tratar, por ejemplo, esquizofrenia, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (DCAE), deterioro cognitivo, síndrome de X frágil, trastorno del espectro autista, espasticidad, trastorno de ansiedad, adicción a sustancias, dolor, fibromialgia, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o similares (Bibliografía relacionada con patentes 1, o el documento equivalente US 2015/111876 A1). Sin embargo, no se divulga una composición farmacéutica estable para administración oral con propiedades de disolución rápida del fármaco que comprenda el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Quím. 1]
(en donde Me es un grupo metilo).
Cuando se formuló el compuesto A, la solubilidad del compuesto A se confirmó basándose en una Prueba de Disolución de la Farmacopea Japonesa, decimoséptima edición y hubo una gran diferencia entre un rango de pH ácido y un rango de pH neutro. Es decir, la solubilidad del compuesto A en un rango de pH ácido (primer fluido para un Prueba de Disolución de la Farmacopea Japonesa, decimoséptima edición) fue de aproximadamente 41 ^g/mL, mientras que la solubilidad del mismo a un rango de pH neutro (segundo fluido para una Prueba de Disolución de la Farmacopea Japonesa, decimoséptima edición) fue de aproximadamente 1,2 ^g/mL, y hubo una diferencia de aproximadamente 30 veces.
Cuando se formula un fármaco, es deseable que presente propiedades de disolución rápida del fármaco para lograr el efecto farmacológico deseado. Adicionalmente, desde el punto de vista de la seguridad del paciente, es deseable que la preparación sea estable durante la producción y el almacenamiento. Es decir, es deseable que se suprima la generación de sustancias relacionadas durante la producción y almacenamiento de la preparación, y es deseable que el cambio en las propiedades de disolución del fármaco sea pequeño antes y después del almacenamiento de la preparación. Esto se debe a que si la disolución del fármaco de la preparación se retrasa cuando se toma la preparación, la cantidad de fármaco absorbida de la mucosa gastrointestinal es inferior y surge el problema de que la eficacia y las propiedades de acción rápida se ven afectadas.
Para proporcionar una preparación con propiedades de disolución rápida del fármaco, el fármaco debe disolverse rápidamente en el estómago. La Bibliografía relacionada con patentes 2 describe una composición farmacéutica a la que se añade una sustancia ácida, debido a que cuando se administra por vía oral un fármaco alcalino cinarizina, la solubilidad del fármaco se ve afectada por las fluctuaciones en los valores de pH gástrico individuales, y también divulga que la solubilidad del fármaco se estabiliza incluso cuando el pH gástrico fluctúa.
Lista de citas
Bibliografía relacionada con patentes
[Bibliografía relacionada con patentes 1] documento WO 2015/056771
[Bibliografía relacionada con patentes 2] Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Núm. 58-134033. El documento US 2016/152632 A9 divulga derivados de tienopirimidina.
Walzer Mark ET AL: " "Single- and Multiple-Dose Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Profiles of ASP8062: Results From 2 Phase 1 Studies", Clinical Pharmacology in Drug Development, vol. 9, Núm. 3, 1 de abril de 2020, ISSN: 2160-763X, DOI: 10.1002/cpdd.766, muestra que el presente compuesto A reivindicado también se conoce como ASP8062.
Compendio de la invención
Problema técnico
Para lograr una disolución rápida del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se colocó ácido cítrico anhidro, que era una sustancia ácida, cerca del compuesto A, estos mostraron propiedades de disolución rápida del fármaco. Sin embargo, cuando se confirmó la estabilidad durante el almacenamiento del compuesto A en una mezcla física de ácido cítrico anhidro y el compuesto A, la cantidad total de sustancias relacionadas del compuesto A aumentó notablemente (Ejemplo Experimental 1), y por tanto fue difícil utilizar ácido cítrico anhidro. Adicionalmente, además del ácido cítrico anhidro, se descubrió que el compuesto A reaccionaba químicamente con muchos aditivos farmacéuticos. Por lo tanto, al desarrollar una composición farmacéutica para administración oral que contiene el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es necesario considerar la estabilidad del compuesto A además de lograr propiedades de disolución rápida.
Un objeto de la presente invención es, en una composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionar una composición farmacéutica estable para administración oral con propiedades de rápida disolución del fármaco.
Solución al problema
En estas circunstancias, los autores de la presente invención se centraron, en particular, en las propiedades de disolución del compuesto A y la estabilidad del compuesto A, y realizaron estudios intensivos. Como resultado, los autores de la presente invención descubrieron que las composiciones farmacéuticas para administración oral que comprenden una o varias sustancias hinchables en agua mantenían propiedades de disolución rápida del fármaco y mostraban una buena estabilidad del compuesto A, y completaron la presente invención.
La presente invención se refiere a:
[1] una composición farmacéutica para administración oral que comprende 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una sustancia hinchable en agua, en donde la sustancia hinchable en agua es una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en un compuesto polimérico obtenido por polimerización por condensación de p-glucosa, un compuesto polimérico obtenido por polimerización por condensación de a glucosa y un compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona;
[2] la composición farmacéutica para administración oral del apartado [1], en donde la sustancia hinchable en agua es una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en:
i) carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de p-glucosa, ii) almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado y almidón pregelatinizado, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de a-glucosa, y
iii) crospovidona, que es el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona;
[3] la composición farmacéutica para administración oral del apartado [2], en donde la sustancia hinchable en agua es el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa, y el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa es uno, o dos o más seleccionados del grupo que consiste en carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución;
[4] la composición farmacéutica para administración oral del apartado [3], en donde el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución;
[5] la composición farmacéutica para administración oral del apartado [2], en donde la sustancia hinchable en agua es el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de a-glucosa, y el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de a-glucosa es uno, o dos o más seleccionados del grupo que consiste en almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado y almidón pregelatinizado;
[6] la composición farmacéutica para administración oral del apartado [2], en donde la sustancia hinchable en agua es el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona, y el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona es crospovidona;
[7] la composición farmacéutica para administración oral del apartado [2], en donde la sustancia hinchable en agua es una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz y crospovidona;
[8] la composición farmacéutica para administración oral de uno cualquiera de los apartados [1] a [7], en donde la sustancia hinchable en agua con respecto a un peso de 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 20% en peso a 6000% en peso;
[9] la composición farmacéutica para administración oral de uno cualquiera de los apartados [1] a [8], en donde la composición farmacéutica para administración oral se selecciona del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula, un gránulo y un polvo; y
[10] el uso de una sustancia hinchable en agua en la fabricación de una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, siendo dicha sustancia hinchable en agua una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz y crospovidona.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica estable para administración oral con propiedades de rápida disolución del fármaco que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción de las realizaciones
El término "estable" como se emplea en el presente documento significa que una composición farmacéutica para administración oral tiene una alta estabilidad de almacenamiento y/o que una composición farmacéutica para administración oral tiene una alta estabilidad en disolución. El término "estabilidad de almacenamiento", como se emplea en el presente documento, significa la estabilidad del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en la composición farmacéutica para administración oral cuando la composición farmacéutica para administración oral se almacena bajo ciertas condiciones, y puede evaluarse mediante el cambio en la cantidad total de sustancias relacionadas derivadas de la descomposición o similar del compuesto A, o el cambio en la cantidad de una sustancia relacionada específica derivada del mismo. Es decir, el hecho de que la cantidad de sustancias relacionadas del compuesto A no aumente significativamente significa que la composición farmacéutica para administración oral tiene una alta estabilidad de almacenamiento. Por otro lado, el hecho de que cuando la composición farmacéutica para administración oral se almacene bajo ciertas condiciones de almacenamiento, la velocidad de disolución del compuesto A de la composición farmacéutica para administración oral no cambie significativamente, en particular, no disminuya significativamente, significa que la composición farmacéutica para administración oral tiene una alta "estabilidad en disolución".
Las condiciones de almacenamiento para evaluar estas estabilidades se pueden establecer apropiadamente según el propósito, por ejemplo, cambiando el calor, la luz, la temperatura y/o la humedad, o cambiando el período de almacenamiento. Más particularmente, por ejemplo, la composición farmacéutica para administración oral puede colocarse en un recipiente sin sellar, un recipiente sellado, un recipiente hermético o un recipiente cerrado, y almacenarse en las condiciones deseadas, por ejemplo, a 70°C durante 9 días, a 40°C y una humedad relativa de 75% (en adelante "una humedad relativa del X%" puede abreviarse a veces como "HR de X%") durante 6 meses, a 40°C, HR de 75% durante 3 meses, a 40°C, HR de 75% durante 2 meses, a 40°C, HR de 75% durante 1 mes, a 25°C, HR de 60% durante 12 meses, a 25°C, HR de 60% durante 6 meses, a 25°C, HR de 60% durante 3 meses, a 25°C, HR de 60% durante 1 mes, bajo irradiación con lámpara D65 (1000 Lux) especificada en ISO10977 durante 50 días, bajo irradiación con lámpara D65 (1000 Lux) durante 25 días, bajo irradiación con una lámpara de xenón diseñada para mostrar una potencia similar al patrón de radiación D65 durante 24 horas, o similar. Ambas estabilidades se pueden evaluar midiendo la cantidad de sustancias relacionadas del compuesto A y la velocidad de disolución del compuesto A de la composición.
El hecho de que la composición farmacéutica para administración oral "tenga propiedades de disolución rápida del fármaco" como se emplea en el presente documento significa que, como una realización, cuando se lleva a cabo una prueba de disolución utilizando 900 mL de ácido clorhídrico de 0,1 moles/l como fluido de prueba de disolución (temperatura del fluido: 37±1°C) a una velocidad de rotación de la paleta de 50 rpm en una Prueba de Disolución, un método de paleta del Farmacopea Japonesa, decimoséptima edición (en lo sucesivo, todas las pruebas de disolución y todas las mediciones de la velocidad de disolución se llevan a cabo en las condiciones anteriores), la velocidad o las velocidades de disolución del compuesto A después de 30 minutos y/o 15 minutos desde el comienzo de la prueba son altas.
La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención con propiedades de disolución rápida del fármaco es, como una realización, una composición farmacéutica para administración oral en la que la velocidad de disolución del compuesto A después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba es de 75% o más, 80% o más, u 85% o más. Adicionalmente, como una realización, es una composición en la que la velocidad de disolución del compuesto A después de 15 minutos es 55% o más, 60% o más, 65% o más, 70% o más, o 75% o más. Además, como una realización, es una composición farmacéutica para administración oral en la que la velocidad de disolución del compuesto A es de 75% o más después de 30 minutos desde el comienzo del ensayo y de 55% o más después de 15 minutos; una composición farmacéutica para administración oral en la que la velocidad de disolución del compuesto A es de 80% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 65% o más después de 15 minutos; o una composición farmacéutica para administración oral en la que la velocidad de disolución del compuesto A es de 83% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 70% o más después de 15 minutos.
La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención con alta estabilidad de disolución es, como una realización, una composición farmacéutica para administración oral en la que cuando se miden las velocidades de disolución de la composición farmacéutica para administración oral antes y después del almacenamiento a 70°C durante 9 días, las velocidades de disolución del compuesto A después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba son de 75% o más, de 80% o más, de 83% o más, o de 85% o más, tanto antes como después del almacenamiento; o una composición farmacéutica para administración oral en la que las velocidades de disolución del compuesto A después de 15 minutos desde el comienzo de la prueba son de 55% o más, de 60% o más, de 67% o más, o de 75% o más, tanto antes como después almacenamiento. Adicionalmente, como una realización, es una composición farmacéutica para administración oral en la que las velocidades de disolución del compuesto A, tanto antes como después del almacenamiento, son de 75% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 55% o más después de 15 minutos; de 80% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 65% o más después de 15 minutos; o de 83% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 70% o más después de 15 minutos.
Como otra realización, cuando la composición farmacéutica para administración oral se coloca en un recipiente cerrado, tal como una bolsa de aluminio, y se miden las velocidades de disolución antes y después del almacenamiento a 40°C, 75% de HR durante 1 mes, es una composición farmacéutica para administración oral en la que las velocidades de disolución del compuesto A después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba son de 78% o más, de 81% o más, de 83% o más, o de 85% o más, tanto antes como después del almacenamiento; o una composición farmacéutica para administración oral en la que las velocidades de disolución del compuesto A después de 15 minutos desde el comienzo de la prueba son de 65% o más, de 67% o más, de 71% o más, o de 75% o más, tanto antes como después almacenamiento.
Además, como una realización, cuando la composición farmacéutica para administración oral se coloca en un recipiente cerrado, tal como una bolsa de aluminio, y se miden las velocidades de disolución antes y después del almacenamiento a 40°C, 75% de HR durante 1 mes, es una composición farmacéutica para administración oral en la que las velocidades de disolución del compuesto A, tanto antes como después del almacenamiento, son de 78% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 65% o más después de 15 minutos; de 81% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 67% o más después de 15 minutos; o de 83% o más después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba y de 70% o más después de 15 minutos.
La estabilidad de almacenamiento como se emplea en el presente documento se puede evaluar midiendo el cambio en la cantidad de sustancias relacionadas derivadas del compuesto A cuando la composición farmacéutica para administración oral se almacena bajo ciertas condiciones de almacenamiento. Por ejemplo, después de almacenar la composición farmacéutica para administración oral en determinadas condiciones, se mide la cantidad total de sustancias relacionadas del compuesto A contenidas en la composición farmacéutica para administración oral, o una sustancia relacionada específica del compuesto A. La medición se puede llevar a cabo, por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo Experimental 1 descrito a continuación, midiendo el área del pico del compuesto A y las áreas del pico de todas las sustancias relacionadas, incluida una sustancia relacionada (en lo sucesivo denominada a veces sustancia relacionada A) que tiene un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,8 con respecto al compuesto A mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se calcula el porcentaje (%) del área del pico total de sustancias relacionadas con respecto a la suma de todas las áreas de los picos, incluyendo el área del pico del compuesto A, y se compara con el valor antes del almacenamiento para calcular la cantidad de cambio (la cantidad de aumento) (%). Alternativamente, como se muestra en el Ejemplo Experimental 3 descrito a continuación, se calcula el porcentaje (%) del área del pico de la sustancia relacionada A con respecto a la suma de todas las áreas de los picos obtenidas de la misma manera, y también es posible evaluar la estabilidad de almacenamiento mediante el cambio en el tiempo de la sustancia relacionada A. Por ejemplo, la estabilidad de almacenamiento de la composición farmacéutica para administración oral se puede evaluar adoptando las diversas condiciones de almacenamiento anteriores, tales como a 70°C durante 9 días, a 40°C, 75% de HR durante 6 meses, a 40°C, 75% de HR durante 3 meses, a 40°C, 75% de HR durante 2 meses, a 40°C, 75% de HR durante 1 mes, o similares. El término "alta estabilidad de almacenamiento" (o también referido como "las sustancias relacionadas no aumentan significativamente") como se emplea en el presente documento significa que la cantidad de aumento en la cantidad total de sustancias relacionadas cuando la composición farmacéutica para administración oral se almacena bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento anteriores es de 2,0% o menos. Por otra parte, se dice que "las sustancias relacionadas aumentan significativamente" cuando la cantidad de aumento supera 2,0%.
La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención con alta estabilidad de almacenamiento es, como una realización, una composición farmacéutica para administración oral en la que la cantidad de aumento en la cantidad total de sustancias relacionadas cuando se almacena a 40°C, 75% de HR para 3 meses es 1,0% o menos, de 0,50% o menos, de 0,20% o menos, o de 0,10% o menos. Además, como otra realización, es una composición farmacéutica para administración oral en la que la cantidad de aumento en la cantidad total de sustancias relacionadas cuando se almacena a 40°C, 75% de HR durante 3 meses es de 0,50% o menos, de 0,20% o menos, o de 0,10% o menos.
Adicionalmente, la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención con alta estabilidad de almacenamiento es, como una realización, una composición farmacéutica para administración oral en la que la cantidad de sustancia relacionada A cuando se almacena a 40°C, 75% de HR durante 3 meses es de 0,20% o menos, de 0,15% o menos, o de 0,10% o menos. Adicionalmente, como otra realización, es una composición farmacéutica para administración oral en la que la cantidad de aumento en la cantidad total de sustancias relacionadas cuando se almacena a 40°C, 75% de HR durante 3 meses es de 0,20% o menos, de 0,15% o menos, o de 0,10% o menos.
El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede obtener fácilmente mediante el método de producción descrito en la Bibliografía relacionada con patentes 1, o mediante un método de producción similar al mismo.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto A, el compuesto A puede formar una sal de adición de ácido con un ácido. Más particularmente, sus ejemplos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; y sales de adición de ácidos con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares. El compuesto A y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles como agente para prevenir y/o tratar la esquizofrenia, el deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (DCAE), el deterioro cognitivo, el síndrome de X frágil, los trastornos del espectro autista, la espasticidad, el trastorno de ansiedad, la adicción a sustancias, el dolor, la fibromialgia, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o similares.
La dosis del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede determinar apropiadamente para cada caso individual teniendo en cuenta, por ejemplo, los síntomas de la enfermedad, o la edad, raza y sexo del sujeto al que se le va a administrar, o similares.
La dosis diaria es, por ejemplo, de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por peso corporal, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg como una realización, y de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg como una realización, que se administra una vez o dividida en dos a cuatro dosis por día.
El contenido de compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, por ejemplo, de 0,01% en peso a 50% en peso, respecto del peso total de la composición farmacéutica para administración oral.
La "sustancia hinchable en agua" que se utiliza en la presente invención no está particularmente limitada, siempre y cuando se hinche cuando entre en contacto con agua, y cuando se prepare una composición farmacéutica para administración oral junto con el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no afecte a la estabilidad del compuesto A, logre una disolución rápida del compuesto A e imparta estabilidad a la disolución. Como tales sustancias hinchables en agua, se pueden ilustrar una, o dos o más seleccionadas entre compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de p-glucosa, compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de a-glucosa y compuestos poliméricos que tienen un grupo funcional pirrolidona. Como una realización, la sustancia hinchable en agua es una, dos o más seleccionadas del grupo que consiste en:
i) carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de p-glucosa,
ii) almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, glicolato sódico de almidón, almidón parcialmente pregelatinizado y almidón pregelatinizado, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de a-glucosa, y
Ni) crospovidona, que es el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona.
Como una realización, la sustancia hinchable en agua es una, dos o más seleccionadas del grupo que consiste en:
i) carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de p-glucosa,
ii) almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado y almidón pregelatinizado, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de a-glucosa, y
iii) crospovidona, que es el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona. Como una realización, la sustancia hinchable en agua es una, o dos o más seleccionadas entre hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz y crospovidona. La sustancia hinchable en agua es, como una realización, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
Estas sustancias hinchables en agua se pueden utilizar solas o combinando dos o más.
Como otra realización de la sustancia hinchable en agua, se puede ilustrar un compuesto polimérico que no tiene un grupo carboxi (-COOH). El compuesto polimérico que no tiene un grupo carboxi es, más particularmente, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado o crospovidona. Adicionalmente, como otra realización de la sustancia hinchable en agua, se puede ilustrar un compuesto polimérico no iónico. El compuesto polimérico no iónico es, más particularmente, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado o crospovidona.
Estas sustancias hinchables en agua se pueden utilizar solas o combinando dos o más.
Como el "compuesto polimérico obtenido por polimerización por condensación de p-glucosa" que se utiliza como sustancia hinchable en agua en la presente invención, se pueden ilustrar, por ejemplo, carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o similares. El "compuesto polimérico obtenido por polimerización por condensación de p-glucosa" que se utiliza como sustancia hinchable en agua es, como una realización, croscarmelosa sódica o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Adicionalmente, como una realización, es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
El compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa se puede utilizar como sustancia hinchable en agua solo o combinando dos o más.
La hidroxipropilcelulosa de baja sustitución es un éter hidroxipropílico de celulosa poco sustituido, como se describe en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición. La hidroxipropilcelulosa de baja sustitución se define como aquella que contiene de 5,0% a 16,0% de grupos hidroxipropoxi (-OC3H6OH), cuando se seca. Por ejemplo, se puede ilustrar L-HPC LH21 (fabricado por Shin-Etsu Chemical) o similares.
La hidroxipropilcelulosa de baja sustitución se puede utilizar sola o combinando dos o más series que tienen diferentes tamaños de partícula promedio o tamaños de partícula integrados al 90%.
Los "compuestos poliméricos obtenidos por polimerización por condensación de a-glucosa" que se utilizan como sustancia hinchable en agua en la presente invención son, por ejemplo, como una realización, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, glicolato sódico de almidón, almidón parcialmente pregelatinizado o almidón pregelatinizado. Adicionalmente, como una realización, es almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado o almidón pregelatinizado. Adicionalmente como una realización, es almidón de maíz.
El compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de a-glucosa se puede utilizar como sustancia hinchable en agua solo o combinando dos o más.
El "compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona" que se utiliza como sustancia hinchable en agua en la presente invención es, por ejemplo, crospovidona o similares.
La sustancia hinchable en agua se puede combinar mediante un método arbitrario para preparar la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención, siempre que se consigan los efectos deseados descritos en la presente memoria descriptiva. Más particularmente, por ejemplo, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden mezclar simplemente con la sustancia hinchable en agua, o el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la sustancia hinchable en agua se pueden granular.
El contenido de la sustancia hinchable en agua no está particularmente limitado, siempre que la composición farmacéutica para administración oral que contiene el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sea estable y presente propiedades de rápida disolución del fármaco. La razón de contenido de la sustancia hinchable en agua con respecto al peso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, por ejemplo, de 20% en peso a 10000% en peso, de 20% en peso a 6000% en peso como una realización, de 50% en peso a 3000% en peso como una realización, de 70% en peso a 1000% en peso como una realización, de 100% en peso a 700% en peso como una realización, de 100% en peso a 200% en peso como una realización, y de 130% en peso al 200% en peso como una realización. La razón de contenido de la sustancia hinchable en agua con respecto al peso total de la composición farmacéutica para administración oral es de 1% en peso a 80% en peso como una realización, de 5% en peso a 50% en peso como una realización, de 10% en peso a 45% en peso como una realización, y de 10% en peso a 30% en peso como una realización. El límite superior y el límite inferior de la razón de contenido de la sustancia hinchable en agua se pueden combinar arbitrariamente según se desee.
En la composición farmacéutica para administración oral, el estado de la sustancia hinchable en agua es, como una realización, un estado uniformemente disperso y, como una realización, un estado uniformemente presente. Dado que la sustancia hinchable en agua está uniformemente dispersa o uniformemente presente en la composición farmacéutica para administración oral, el agua penetra fácilmente en la composición farmacéutica para administración oral y se pueden conferir propiedades de rápida disolución del fármaco a la composición farmacéutica para administración oral.
La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención puede ser, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo o similar, y es preferiblemente un comprimido.
La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención se formula utilizando apropiadamente diversos aditivos farmacéuticos según se desee, siempre que se logren los efectos deseados descritos en la presente memoria descriptiva. Los aditivos farmacéuticos no están particularmente limitados siempre que sean farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente aceptables. Por ejemplo, se puede utilizar un excipiente, un aglutinante, un acidulante, un agente espumante, un edulcorante, un sabor, un lubricante, un colorante, un antioxidante, un tensioactivo, un fluidificante o similares.
Los ejemplos del excipiente incluyen alcoholes de azúcares, tales como D-manitol, D-sorbitol, eritritol, xilitol y similares; azúcares, tales como almidón, lactosa, sacarosa, dextrano (por ejemplo, dextrano 40), glucosa y similares; y otros, tales como goma arábiga, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, aluminometasilicato de magnesio y similares.
Los ejemplos del aglutinante incluyen goma arábiga, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares.
Los ejemplos del acidulante incluyen ácido tartárico, ácido málico y similares.
Los ejemplos del agente espumante incluyen bicarbonato de sodio y similares.
Los ejemplos del edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia, taumatina y similares.
Los ejemplos del sabor incluyen limón, naranja, mentol y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, talco y similares.
Los ejemplos del colorante incluyen óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, óxido de hierro negro y similares.
Los ejemplos del antioxidante incluyen ácido ascórbico, tocoferol, dibutilhidroxitolueno y similares.
Los ejemplos del tensioactivo incluyen polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno y similares. Los ejemplos del fluidificante incluyen ácido silícico anhidro ligero y similares.
Estos aditivos farmacéuticos se pueden añadir solos o combinando dos o más en cantidades apropiadas.
El peso de la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención no está particularmente limitado, pero es de 10 a 960 mg como una realización, de 55 a 650 mg como una realización, de 85 a 600 mg como una realización y de 110 a 300 mg como una realización.
La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención se puede producir mediante métodos conocidos que comprenden las etapas de, por ejemplo, pulverización del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, granulación, secado, mezclado, moldeado (formación de comprimidos) y similares.
A continuación, se explicará un método para producir la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención, pero esto no limita la presente invención.
Etapa de pulverización
El método de pulverización no está particularmente limitado siempre que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puedan pulverizar de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos de aparatos incluyen un molino de martillos, un molino de bolas, un molino de chorro y un molino de púas, y como una realización, es un molino de púas.
Etapa de granulación
El método de granulación no está particularmente limitado siempre que el producto pulverizado pueda granularse de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos de un aparato incluyen un granulador de lecho fluidizado, un granulador de alto cizallamiento, un granulador por extrusión, un granulador de lecho fluidizado por rotación, un granulador seco, una extrusora de doble tornillo y similares, y como una realización, es un granulador de lecho fluidizado.
Un producto granulado significa un producto obtenido mezclando al menos el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente excipientes, y granulándolo con un aglutinante. El producto granulado puede contener adicionalmente la sustancia hinchable en agua.
Etapa de secado
El método de secado no está particularmente limitado siempre que el producto granulado pueda secarse de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos de aparatos incluyen un secador de aire forzado, un secador a presión reducida, un secador a vacío, un secador de lecho fluidizado y similares. Si se desea, después del secado, el producto seco puede tamizarse y dimensionarse utilizando un tamiz, un comil o similar.
Etapa de mezclado
El método de mezclado no está particularmente limitado siempre que cada componente pueda mezclarse uniformemente de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos de un método de mezclado que no utiliza un aparato incluyen el mezclado en bolsa agitando utilizando una bolsa de plástico y el mezclado con agitación utilizando un mortero. Los ejemplos de aparatos incluyen una mezcladora tipo V, una mezcladora tipo cinta, una mezcladora de recipiente, una mezcladora agitadora de alta velocidad y similares. Las condiciones de mezclado no están particularmente limitadas siempre que se seleccionen apropiadamente.
Etapa de moldeo (formación de comprimidos)
El método de moldeo no está particularmente limitado siempre que el producto mezclado pueda moldearse de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos de aparatos incluyen una máquina formadora de comprimidos rotativa, una máquina formadora de comprimidos con un solo punzón, una prensa de aceite y similares.
En la etapa de moldeo, por ejemplo, se puede utilizar un método de formación de comprimidos en el que un producto granulado que contiene el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un producto mezclado preparado añadiendo y mezclando diversos aditivos farmacéuticos tales como un lubricante al producto granulado (un producto mezclado antes de la formación, en particular, un producto mezclado antes de la formación de comprimidos) se moldea para formar comprimidos. En este caso, la sustancia hinchable en agua se combina con el producto granulado o el producto mezclado antes de la formación, o también se pueden utilizar un método de formación de comprimidos directo en el que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la sustancia hinchable en agua y, opcionalmente, aditivos farmacéuticos apropiados se mezclan y se moldean para formar comprimidos.
La presente invención incluye el uso de una sustancia hinchable en agua en la fabricación de una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular, siendo la sustancia hinchable en agua una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz y crospovidona.
Con respecto a los términos "composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", "sustancia hinchable en agua", "hidroxipropilcelulosa de baja sustitución", "almidón de maíz", "crospovidona" y similares, que se utilizan en el "uso" de la presente invención, se pueden aplicar directamente las explicaciones al respecto descritas en la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención.
Según el "uso" de la presente invención, al proporcionar la composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden exhibir propiedades de alta estabilidad y rápida disolución del fármaco.
Con respecto al contenido, el método de combinación y similares de cada componente en el "uso" de la presente invención, las explicaciones al respecto descritas en la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención se pueden aplicar directamente.
La presente invención incluye un método para estabilizar una composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante el uso de una sustancia hinchable en agua en la composición farmacéutica para administración oral, en particular, siendo la sustancia hinchable en agua una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz y crospovidona.
Con respecto a los términos "composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", "sustancia hinchable en agua", "hidroxipropilcelulosa de baja sustitución", "almidón de maíz", "crospovidona" y similares, que se utilizan en la "estabilización" de la presente invención, se pueden aplicar directamente las explicaciones al respecto descritas en la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención.
El término "estabilización" como se emplea en el presente documento significa la estabilización del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica para administración oral, y/o el efecto estabilizante de las propiedades de disolución de la composición farmacéutica para administración oral. Con respecto al contenido, el método de combinación y similares de cada componente en la "estabilización" de la presente invención, se pueden aplicar directamente las explicaciones al respecto descritas en la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención.
Ejemplos
Se utilizó el Compuesto A que había sido preparado de acuerdo con el método de producción descrito en el documento WO 2015/056771.
La presente invención se ilustrará ahora con más detalle mediante los siguientes Ejemplos, aunque no se limitará a los mismos.
En los siguientes Ejemplos, se utilizaron
Dilactose S (fabricado por Freund Corporation) como hidrato de lactosa,
PEARLITOL 50C (fabricado por ROQUETTE) como D-manitol,
HPC-L (fabricado por Nippon Soda) como hidroxipropilcelulosa (HPC),
L-HPC LH-21 (fabricado por Shin-Etsu Chemical) como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), KICCOLATE ND-2HS (fabricado por Nichirin Chemical Industries) como croscarmelosa sódica,
Ácido cítrico anhidro de la Farmacopea Japonesa (fabricado por Komatsuya Corporation) como ácido cítrico anhidro,
SYLYSIA 320TP (fabricado por Fuji Silysia Chemical) como ácido silícico anhidro ligero,
PRUV (fabricado por JRS Pharma) como estearil fumarato de sodio,
Parteck LUB MST (fabricado por Merck KGaA) como estearato de magnesio,
Ceolus UF-711 (fabricado por Asahi Kasei) o Ceolus PH-102 (fabricado por Asahi Kasei) como celulosa microcristalina,
GLYCOLYS (fabricado por ROQUETTE) como glicolato sódico de almidón,
Polyplasdone XL (fabricado por Ashland) como crospovidona,
Almidón de maíz blanco de la Farmacopea Japonesa JPCS-W (fabricado por Japan Corn Starch) como almidón de maíz, y
Almidón 1500G (fabricado por Colorcon) como almidón parcialmente pregelatinizado.
«Ejemplo 1»
Se preparó una mezcla física colocando 1 parte en peso del compuesto A y 99 partes en peso de L-HPC en una botella de vidrio, cubriendo la botella y agitándola fuertemente con la mano.
«Ejemplo Comparativo 1»
Se preparó una mezcla física colocando 1 parte en peso del compuesto A y 99 partes en peso de ácido cítrico anhidro en una botella de vidrio, cubriendo la botella y agitándola fuertemente con la mano.
«Ejemplo Experimental 1»
Las mezclas físicas obtenidas en el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1 se colocaron en botellas de vidrio, se cubrieron y se almacenaron a 40°C, 75% de HR durante 1 mes, y se midió la cantidad total de sustancias relacionadas antes y después del almacenamiento mediante el método descrito más abajo. La diferencia en la cantidad total de sustancias relacionadas antes y después del almacenamiento se calculó como la cantidad de aumento debido al almacenamiento de la cantidad total de sustancias relacionadas, y se evaluó la estabilidad de almacenamiento. A modo de comparación, el compuesto A solo (indicado como compuesto A en la tabla) se almacenó en las mismas condiciones que antes y se calculó la cantidad de aumento en las sustancias relacionadas totales. La cantidad total de sustancias relacionadas se midió mediante el método HPLC en las siguientes condiciones. La cantidad total de sustancias relacionadas (%) se calculó dividiendo la suma de las áreas de los picos de cada sustancia relacionada por el área del pico total del compuesto A y todas las sustancias relacionadas, incluida la sustancia relacionada A. La cantidad de aumento en las sustancias relacionadas totales (%) se calculó restando la cantidad total de sustancias relacionadas antes del almacenamiento (%) de la cantidad total de sustancias relacionadas después del almacenamiento (%). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Método HPLC
■ Longitud de onda de medición: 214 nm
■ Columna: YMC-Triart C8 (4,6 mm * 150 mm, 3 μm) ;■ Temperatura de la columna: una temperatura constante alrededor de 40°C ;■ Fase móvil: un tampón fosfato y una solución mixta de acetonitrilo y 2-propanol ;■ Caudal: aproximadamente 1,2 mL/min ;■ Cantidad de inyección: 10 μL ;Tabla 1 ;;; ;;; Como se muestra en los resultados anteriores, el aumento en las sustancias relacionadas totales en el Ejemplo 1 fue de 0,06%, pero el aumento en las sustancias relacionadas totales en el Ejemplo Comparativo 1 fue de 2,63%, y las sustancias relacionadas aumentaron significativamente. A modo de comparación, las sustancias relacionadas totales no aumentaron en el compuesto A solo. ;Además también se observó un aumento de sustancias relacionadas en una mezcla del compuesto A y laurilsulfato de sodio o en una mezcla del compuesto A e hidrogenofosfato de calcio. ;«Ejemplo 2»;Según la formulación de la Tabla 2, se mezclaron 1,00 partes en peso de compuesto A pulverizado, 69,20 partes en peso de hidrato de lactosa, 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (UF-711), 27,00 partes en peso de L-HPC, 2,70 partes en peso de ácido silícico anhidro ligero, 6,75 partes en peso de estearil fumarato de sodio y 1,35 partes en peso de estearato de magnesio utilizando una mezcladora para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 135,00 mg y un diámetro de 7 mm. ;«Ejemplo 3»;Según la formulación de la Tabla 2, se mezclaron 25,00 partes en peso de compuesto A pulverizado, 326,00 partes en peso de hidrato de lactosa, 135,00 partes en peso de celulosa microcristalina (UF-711), 135,00 partes en peso de L-HPC, 13,50 partes en peso de ácido silícico anhidro ligero, 33,75 partes en peso de estearil fumarato de sodio y 6,75 partes en peso de estearato de magnesio utilizando una mezcladora para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos ovalados con un peso de 675,00 mg y un eje mayor de 16 mm x un eje menor de 8 mm. ;«Ejemplo 4»;Según la formulación de la Tabla 2, se mezclaron 30,00 partes en peso de compuesto A pulverizado, 150,90 partes en peso de D-manitol, 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 54,00 partes en peso de L-HPC, 5,40 partes en peso de ácido silícico anhidro ligero y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio utilizando un mortero para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;Tabla 2 ;; ;; «Ejemplo 5»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 3. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso de compuesto A pulverizado y 148,20 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 186,30 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 54,00 partes en peso de L-HPC y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 6»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 3. En primer lugar, se mezclaron 5,00 partes en peso de compuesto A pulverizado y 90,85 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 4,05 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 99,90 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 13,50 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 20,25 partes en peso de L-HPC y 1,35 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una mezcladora para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 135,00 mg y un diámetro de 7 mm. ;«Ejemplo 7»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 3. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso de compuesto A pulverizado y 161,70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 40,50 partes en peso de L-HPC y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una mezcladora para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 8»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 3. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso de compuesto A pulverizado y 148,20 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 186,30 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 54,00 partes en peso de croscarmelosa sódica y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;Tabla 3 ;; ;;; (continuación) ;; ;;; «Ejemplo Experimental 2»;Se llevó a cabo una prueba de disolución de los comprimidos obtenidos en los Ejemplos 2 a 8 en las siguientes condiciones de acuerdo con una Prueba de Disolución, un método de paleta de la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición. Los resultados se muestran en la Tabla 4. ;■ Velocidad de rotación de la paleta: 50 rpm ;■ Fluido de prueba: 0,1 moles/L de ácido clorhídrico, 900 mL ;■ Temperatura del fluido de prueba: 37±0,5°C ;■ Tiempo de muestreo: 15 minutos, 30 minutos ;■ Método de medición: espectroscopia ultravioleta (método UV (longitud de onda de medición: 245 nm)) Tabla 4 ;;; ;;; Como se muestra en los resultados anteriores, las velocidades de disolución después de 15 minutos desde el principio fueron de 75% o más, y las velocidades de disolución después de 30 minutos desde el principio fueron de 85% o más, y los comprimidos de los Ejemplos 2 a 8 mostraron propiedades de rápida disolución del fármaco. ;«Ejemplo Experimental 3»;Los comprimidos obtenidos en los Ejemplos 6 y 7 se colocaron en blísteres de aluminio-aluminio y se almacenaron a 40°C, 75% de HR durante 1 mes, 2 meses y 3 meses, y a continuación se midió la sustancia relacionada A para evaluar la estabilidad de almacenamiento. El método de medición de las sustancias relacionadas fue el mismo que en el Ejemplo Experimental 1, excepto que el volumen de inyección fue de 20 μL. La cantidad (%) de sustancia relacionada A se calculó midiendo cada área de pico del compuesto A y cada sustancia relacionada contenida en las composiciones farmacéuticas para administración oral mediante el método de HPLC, y dividiendo el área de pico de la sustancia relacionada A por el área de pico total del compuesto A y todas las sustancias relacionadas, incluida la sustancia relacionada A. Los resultados se muestran en la Tabla 5. ;Tabla 5 ;;; ;;; Como se muestra en los resultados anteriores, los comprimidos de los Ejemplos 6 y 7 no mostraron ningún aumento en la sustancia relacionada A durante 3 meses y tuvieron una alta estabilidad de almacenamiento. ;«Ejemplo 9»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso de compuesto A pulverizado y 148,20 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 186,30 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 40,50 partes en peso de L-HPC, 13,50 partes en peso de D-manitol y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 10»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso de compuesto A pulverizado y 148,20 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 186,30 partes en peso del producto granulado obtenido se les añadieron 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 27,00 partes en peso de croscarmelosa sódica, 27,00 partes en peso de D-manitol y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 11»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y se pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131,70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 40,50 partes en peso de L-HPC y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico. para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 12»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y se pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131.70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de celulosa microcristalina (PH-102), 40,50 partes en peso de croscarmelosa sódica y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 13»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y se pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131.70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de D-manitol, 40.50 partes en peso de L-HPC y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 14»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y se pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131.70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de D-manitol, 40.50 partes en peso de glicolato sódico de almidón y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 15»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y se pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131.70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de D-manitol, 40.50 partes en peso de crospovidona y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 16»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y se pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131.70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de D-manitol, 40.50 partes en peso de almidón de maíz y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado. antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo 17»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131.70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido, se les añadieron 27,00 partes en peso de D-manitol, 40.50 partes en peso de almidón parcialmente pregelatinizado y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio, y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;«Ejemplo Comparativo 2»;La formación de comprimidos se llevó a cabo según la formulación de la tabla 6. En primer lugar, se mezclaron 30,00 partes en peso del compuesto A y 30,00 partes en peso de D-manitol y se pulverizaron para obtener un producto pulverizado mezclado. A continuación, se mezclaron 60,00 partes en peso del producto pulverizado mezclado y 131.70 partes en peso de D-manitol utilizando un granulador de lecho fluidizado para obtener un producto mezclado. Se preparó una solución de aglutinante que tenía un contenido de sólidos de 7% en peso disolviendo 8,10 partes en peso de HPC en agua. El producto mezclado se granuló pulverizando la solución de aglutinante y se secó para obtener un producto granulado. ;A 199,80 partes en peso del producto granulado obtenido se les añadieron 67,50 partes en peso de D-manitol y 2,70 partes en peso de estearato de magnesio y se mezclaron utilizando una bolsa de plástico para obtener un producto mezclado antes de la formación de comprimidos. El producto mezclado obtenido antes de la formación de comprimidos se formó en comprimidos, utilizando una máquina formadora de comprimidos, para obtener comprimidos redondos con un peso de 270,00 mg y un diámetro de 9 mm. ;Tabla 6 ;; ; ;;; ;;; «Ejemplo Experimental 4»;;Los comprimidos obtenidos en los Ejemplos 9 a 17 y el Ejemplo Comparativo 2 se colocaron en bolsas de aluminio y se almacenaron a 70°C durante 9 días o a 40°C, 75% de HR durante 1 mes. Se midieron las velocidades de disolución antes y después del almacenamiento para evaluar la estabilidad de la disolución. Los resultados se muestran en la Tabla 7. ;Tabla 7 ;;; ;;;; ;;; Como se muestra en los resultados anteriores, las velocidades de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 9 a 17 almacenados a 70°C durante 9 días fueron de 59% o más después de 15 minutos desde el principio, y de 77% o más después de 30 minutos desde el principio tanto antes como después del almacenamiento, y se mantuvieron las propiedades de rápida disolución del fármaco. Las velocidades de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 9 a 17 almacenados a 40°C, 75% de HR durante 1 mes fueron de 65% o más después de 15 minutos desde el principio, y de 79% o más después de 30 minutos desde el principio, tanto antes como después del almacenamiento. Estos resultados mostraron que la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención, que contenía una sustancia hinchable en agua, tenía propiedades de disolución rápida del fármaco y una alta estabilidad de la disolución, en comparación con el Ejemplo Comparativo 2 que no contenía la sustancia hinchable en agua.Aplicabilidad industrial;Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica estable para administración oral con propiedades de disolución rápida del fármaco que comprende 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A56 *105-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una sustancia hinchable en agua, en donde la sustancia hinchable en agua es una, o dos o más seleccionadas del grupo consiste en un compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa, un compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de a-glucosa y un compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona.
2. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 1, en donde la sustancia hinchable en agua es una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en:
i) carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de p-glucosa,
ii) almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado y almidón pregelatinizado, que son los compuestos poliméricos obtenidos mediante polimerización por condensación de a-glucosa, y
iii) crospovidona, que es el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona.
3. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 2, en donde la sustancia hinchable en agua es el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa, y el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa es uno, o dos o más seleccionados del grupo que consiste en carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
4. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 3, en donde el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de p-glucosa es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
5. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 2, en donde la sustancia hinchable en agua es el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de a-glucosa, y el compuesto polimérico obtenido mediante polimerización por condensación de a-glucosa es uno, o dos o más seleccionados del grupo que consiste en almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado y almidón pregelatinizado.
6. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 2, en donde la sustancia hinchable en agua es el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona, y el compuesto polimérico que tiene un grupo funcional pirrolidona es crospovidona.
7. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 2, en donde la sustancia hinchable en agua es una, o dos o más seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz y crospovidona.
8. La composición farmacéutica para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la sustancia hinchable en agua con respecto a un peso de 6-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 20% en peso al 6000% en peso.
9. La composición farmacéutica para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición farmacéutica para administración oral se selecciona del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula, un gránulo y un polvo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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MX2008013584A (es) * 2006-04-26 2009-03-23 Genentech Inc Compuestos farmaceuticos.
BR112016007588A2 (pt) 2013-10-17 2017-09-12 Bayer Pharma AG formas de dosagem farmacêutica compreendendo sódio 1-[6- (morfolina-4-il) pirimidina-4-il]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-il)-1h-pirazol-5-olato
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