ES2572761T3 - Comprimido recubierto que se disgrega por vía oral - Google Patents

Comprimido recubierto que se disgrega por vía oral Download PDF

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Abstract

Comprimido recubierto estable que se disgrega por vía oral que contiene un fármaco, en el que dicho comprimido está recubierto con una capa de recubrimiento que contiene una sustancia soluble en agua y una resina de alcohol polivinílico con un contenido del 10 al 60% en peso en base al peso de dicha capa de recubrimiento, y caracterizado por el hecho de que la proporción en peso de dicha resina de alcohol polivinílico en dicha capa de recubrimiento con respecto a dicha sustancia soluble en agua es de 1:0,1 a 1:9, en el que dicha sustancia soluble en agua es, como mínimo, una entre maltosa, maltitol, sorbitol, xilitol, fructosa, glucosa, lactitol, isomaltosa, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa y sacarosa, y caracterizado por el hecho de que dicha capa de recubrimiento se disgrega en la cavidad oral en menos de 18 segundos y dicho comprimido recubierto que se disgrega por vía oral se disgrega en la cavidad oral en menos de 60 segundos.

Description

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DESCRIPCION
Comprimido recubierto que se disgrega por via oral SECTOR TECNICO
La presente invencion se refiere a un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral. De manera mas particular, la presente invencion se refiere a un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que contiene un farmaco, en el que el comprimido esta recubierto con una capa de recubrimiento que contiene una sustancia soluble en agua y una resina de alcohol polivinilico.
TECNICA ANTERIOR
El recubrimiento de comprimidos, que es un tratamiento para la formacion de una sustancia de tipo pelicula delgada sobre una superficie del comprimido, se lleva a cabo con el proposito de proporcionar varias funciones, dependiendo de la composicion a recubrir, tales como una mejor apariencia, resistencia al agua, friabilidad mejorada, estabilidad a la luz y capacidad de distincion.
Actualmente los comprimidos que se disgregan por via oral que se disgregan rapidamente en una cavidad oral se han desarrollado como una formulacion facil de tomar para pacientes con la funcion de tragar danada debido a varias causas, tales como enfermedades, envejecimiento y la disminucion de la produccion de saliva. Los comprimidos que se disgregan por via oral son formulaciones especiales que, en vista de la facilidad de toma para los pacientes, se requiere que tengan una velocidad de disgregacion ampliamente elevada en comparacion con la de los comprimidos generales y se busca una velocidad de disgregacion elevada. Sin embargo, las propiedades de disgregacion rapida y elevada dureza del comprimido son propiedades, en general, contradictorias y, por lo tanto, los comprimidos que se disgregan por via oral causan virutas y roturas de los comprimidos cuando se dividen debido a su dureza insuficiente y alta friabilidad del comprimido, y se ha senalado que los comprimidos que se disgregan por via oral presentan un problema en la manipulacion en los sitios de dispensacion. Ademas, los comprimidos estan sujetos a la influencia de medios de almacenamiento, tales como la luz, temperatura y humedad, ya que se almacenan en forma no envasada en un divisor antes de dividirse de forma automatica y se almacenan en forma envasada de manera simple despues de dividirse, y existe el inconveniente de que los farmacos sensibles a estos medios externos son inaplicables. En este sentido, por ejemplo, en los casos en que se forma un comprimido con un farmaco inestable a la luz, el comprimido se estabiliza, en general, mediante el recubrimiento con una capa de recubrimiento al que se anade un agente de sombreado de la luz, pero en el caso de los comprimidos que se disgregan por via oral, existe la preocupacion de que la disgregacion se retrase por la capa de recubrimiento, y la estabilizacion mediante recubrimiento con un agente de sombreado de la luz sobre el propio comprimido sea dificil.
Ademas, muchos de los comprimidos que se disgregan por via oral causan una expansion del volumen bajo una humedad elevada porque los comprimidos que se disgregan por via oral se disponen con propiedades de disgregacion rapida mediante la adicion de un excipiente higroscopico y un potente disgregador. Por lo tanto, a efectos de que el comprimido que se disgrega por via oral sea un comprimido recubierto, se requieren no solo propiedades de disgregacion rapida, sino tambien la capacidad de extension de la capa de recubrimiento, pero en la actualidad no existen composiciones recubiertas conocidas habitualmente con la capacidad de soportar la expansion de un comprimido manteniendo a la vez las propiedades de disgregacion por via oral.
Por otro lado, se sabe que habitualmente el alcohol polivinilico se utiliza como polimero de recubrimiento en los comprimidos generales. Existen divulgaciones que describen como evitar la aparicion de grietas en una capa de recubrimiento durante el almacenamiento mediante el recubrimiento del comprimido expandible con alcohol polivinilico (por ejemplo, el documento de patente 1). Existen tambien divulgaciones que describen como evitar la aparicion de grietas en una capa de recubrimiento durante el almacenamiento mediante el recubrimiento del comprimido expandible con alcohol polivinilico y anadiendo sacaridos y un reductor de la viscosidad (por ejemplo, el documento de patente 2). Ademas, existen divulgaciones que describen como reducir las grietas del comprimido mediante la disposicion de una capa de recubrimiento de un polimero soluble en agua y sacaridos como capa intermedia de un comprimido recubierto de azucar (por ejemplo, el documento de patente 3). Sin embargo, todas estas divulgaciones solo dan a conocer que las peliculas de alcohol polivinilico muestran una extension excelente y no dan a conocer que cuando el alcohol polivinilico recubre un comprimido que se disgrega por via oral, el comprimido presenta una solubilidad rapida tan excelente que permite su toma facil por la cavidad oral.
Por otro lado, otro ejemplo de formulacion facil de tomar para el proposito descrito anteriormente es una preparacion de pelicula para disgregarse por via oral que se disgrega en la cavidad oral. Como preparacion de pelicula, se dan a conocer composiciones obtenidas mediante la adicion de sacaridos a polimeros solubles en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, el documento de patente 4), pero estas divulgaciones se centran principalmente en las propiedades de disgregacion y no describen la extension de la pelicula. Por el contrario, la extension de la pelicula en la preparacion de pelicula, por ejemplo, provoca formas indeseables, tales como una pelicula ablandada, y es esencialmente diferente de los requisitos para la capa de recubrimiento de un comprimido que se disgrega por via oral.
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Ademas, existen divulgaciones que describen procedimientos de formacion de una capa de recubrimiento mediante la fusion de polvo soluble, tal como un polimero de punto de fusion bajo, a efectos de mejorar la dureza insuficiente del comprimido y la alta friabilidad de un comprimido que se disgrega por via oral (por ejemplo, el documento de patente 5). Sin embargo, la tecnica de fusion, mediante la cual es dificil formar una capa de recubrimiento de manera uniforme sobre todo el comprimido, es inadecuada como procedimiento de estabilizacion de la luz. Como preparacion de dosificacion para un farmaco absorbido a traves de la mucosa oral, se dan a conocer preparaciones obtenidas mediante el recubrimiento de un nucleo que se disgrega por via oral con una composicion compuesta de goma gellan (por ejemplo, el documento de patente 6). Sin embargo, la extension de la capa de recubrimiento no esta descrita en absoluto.
Por otro lado, como procedimiento de estabilizacion del clorhidrato de nalfurafina, existen divulgaciones que describen preparaciones solidas que contienen tiosulfato de sodio, sacaridos o alcoholes de azucar, e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, dando a conocer tambien las divulgaciones que las preparaciones son comprimidos recubiertos (por ejemplo, el documento de patente 7 y el documento de patente 8). Sin embargo, solo dan a conocer que las composiciones recubiertas generales pueden recubrirse y no describen en absoluto las propiedades de disgregacion rapida excelentes necesarias para comprimidos que se disgregan por via oral o el efecto de evitar grietas en la capa de recubrimiento durante el almacenamiento y, por lo tanto, la presente invencion no puede deducirse facilmente a partir de estas divulgaciones.
DOCUMENTOS DE LA TECNICA ANTERIOR
Documentos de patente
[Documento de patente 1] JP 2007-091620 A [Documento de patente 2] JP 54-28812 A [Documento de patente 3] JP 2000-169365 A [Documento de patente 4] JP 11-116469 A [Documento de patente 5] JP 2005-524654 W [Documento de patente 6] JP 2005-519924 W [Documento de patente 7] WO 2008/133330 [Documento de patente 8] WO 99/02158
CARACTERISTICAS DE LA INVENCION
PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION
Un objetivo de la presente invencion es dar a conocer un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que no presenta grietas en la capa de recubrimiento, incluso cuando el comprimido que se disgrega por via oral se ha hinchado por absorcion de humedad bajo una humedad elevada, a la vez que se aseguran propiedades de disgregacion rapida en la cavidad oral. Tambien es un objetivo de la presente invencion, en el caso de un comprimido que se disgrega por via oral que contiene un farmaco inestable a la luz, suprimir la degradacion del farmaco mediante la mezcla de un agente de sombreado de la luz en la capa de recubrimiento.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
El recubrimiento del comprimido se lleva a cabo con el proposito, por ejemplo, de mejorar la apariencia, proporcionar resistencia al agua, mejorar la friabilidad, la estabilizacion de la luz y proporcionar capacidad de distincion. Sin embargo, los comprimidos que se disgregan por via oral se expanden, en general, mediante la absorcion de humedad, en particular bajo una humedad elevada, por su naturaleza de poseer propiedades de disgregacion rapida y, por lo tanto, resulta evidente que se producen grietas en la capa de recubrimiento durante el almacenamiento cuando se utiliza un polimero de recubrimiento, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa ampliamente utilizada. Tambien resulta evidente que mediante el recubrimiento de los comprimidos, la disgregacion de la capa de recubrimiento se vuelve limitante de la velocidad, dificultando el mantenimiento de las propiedades de disgregacion rapida.
De este modo, los presentes inventores estudiaron en profundidad a efectos de desarrollar un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que posee propiedades de disgregacion rapida y que, ademas, no presenta grietas, incluso bajo una humedad elevada y, por lo tanto, descubrieron que se puede obtener un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que posee propiedades de disgregacion rapida y que, ademas, no presenta grietas, incluso bajo una humedad elevada, solo cuando se utiliza la combinacion de resina de alcohol polivinilico, entre polimeros utilizados para el recubrimiento del comprimido, y una sustancia soluble en agua (en lo sucesivo tambien referida, para abreviar, como la sustancia soluble en agua de la presente invencion). Los presentes inventores tambien descubrieron que en el caso de un comprimido que contiene un farmaco inestable a la luz, la degradacion del farmaco se suprime mediante la mezcla de un agente de sombreado de la luz en la capa de recubrimiento, completando de este modo la presente invencion.
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De este modo, la presente invencion se refiere a la invencion tal como se describe a continuacion.
[1] Un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que contiene un farmaco, en el que el comprimido esta recubierto con una capa de recubrimiento que contiene una sustancia soluble en agua y una resina de alcohol polivinilico.
[3] La sustancia soluble en agua es, como minimo, una entre maltosa, maltitol, sorbitol, xilitol, fructosa, glucosa, lactitol, isomaltosa, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa y sacarosa.
[4] La resina de alcohol polivinilico en la capa de recubrimiento tiene un contenido del 10 al 60% en peso en base al peso de la capa de recubrimiento.
[5] El comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun el punto [1], se caracteriza por el hecho de que la proporcion en peso de la resina de alcohol polivinilico en la capa de recubrimiento con respecto a dicha sustancia soluble en agua es de 1:0,1 a 1:9.
[6] El comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun el punto [1], se caracteriza por el hecho de que la capa de recubrimiento se disgrega en la cavidad oral en menos de 18 segundos y el comprimido recubierto que se disgrega por via oral se disgrega en la cavidad oral en menos de 60 segundos.
[7] El comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun el punto [1], puede caracterizarse por el hecho de que la capa de recubrimiento contiene un agente de sombreado de la luz.
[8] El comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun el punto [7], en el que el agente de sombreado de la luz puede ser, como minimo, uno entre oxido de titanio, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, oxido de hierro negro, talco y caolin.
[9] El comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun el punto [7], puede caracterizarse por el hecho de que el agente de sombreado de la luz en el capa de recubrimiento tiene un contenido del 0,1 al 40% en peso en base al peso de la capa de recubrimiento.
[10] El comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun el punto [1], en el que el farmaco es, como minimo, uno entre nalfurafina, amlodipina, donepezil, ebastina, selegilina, famotidina, irsogladina, brotizolam, olanzapina, lansoprazol, bepotastina, ramosetron, tamsulosina, naftopidil, polaprezinc, voglibose, rizatriptan, midodrina, risperidona, ondansetron, loratadina, montelukast, sulfonato de azuleno, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamida, acetato de clormadinona, doxazosina, triazolam, domperidona, ketotifeno, bromperidol, pravastatina, simvastatina, loperamida, lisinopril, rilmazafona, carbonato calcico precipitado, oxido de magnesio, mecobalamina, alfacalcidol, bromocriptina y pramipexol, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
EFECTOS DE LA INVENCION
La presente invencion da a conocer un comprimido recubierto que se disgrega por via oral, del cual se mejoran la dureza insuficiente del comprimido, la alta friabilidad, o la degradacion por factores medioambientales externos, tales como la luz. Mas en particular, la presente invencion da a conocer un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que no presenta grietas en la capa de recubrimiento, incluso cuando el comprimido que se disgrega por via oral se ha hinchado por absorcion de humedad bajo una humedad elevada, a la vez que se aseguran propiedades de disgregacion rapida en la cavidad oral. En el caso de un comprimido que se disgrega por via oral que contiene un farmaco inestable a la luz, se puede suprimir la degradacion mediante la mezcla de un agente de sombreado de la luz en la capa de recubrimiento. Estos efectos permiten envases de una sola dosis del comprimido que se disgrega por via oral que, hasta el momento, no se podia envasar en un envase de una sola dosis, lo que, a su vez, mejora la complacencia de los pacientes con el farmaco y aumenta los efectos terapeuticos.
MODO OPTIMO DE REALIZACION DE LA INVENCION
A continuacion, se describira el comprimido recubierto que se disgrega por via oral de la presente invencion.
La resina de alcohol polivinilico utilizada en la presente invencion se refiere a alcohol polivinilico (PVA) y derivados o copolimeros del mismo y, en general, puede estar disponible comercialmente. Entre los ejemplos especificos de productos comerciales de alcohol polivinilico se incluyen, por ejemplo, Gohsenol (marca registrada) EG05, EG25, EG30 y EG40 producidos por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.; alcoholes polivinilicos 4-88, 5-88, 8-88, 26-88, y 40-88 producidos por Merck; y PVA-102, 103, 105, 110, 117, 120, 124, HC, 203, 205, 210, 217, 220, 224, 235, L-8, L-9, L-9-78, L-10 y PVA-505 producidos por Kuraray Co., Ltd. Entre los ejemplos especificos de productos comerciales de los copolimeros de alcohol polivinilico se incluyen, por ejemplo, copolimero de injerto de alcohol polivinilico y polietilenglicol, Kollicoat (marca registrada) IR, producido por BASF. Entre los ejemplos especificos de productos comerciales de los derivados de alcohol polivinilico se incluyen, por ejemplo, copolimeros de alcohol
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polivinflico, POVACOAT (marca registrada) de tipo F, tipo R y tipo L producidos por Daido Chemical Corporation. Tambien se puede utilizar un polimero obtenido mediante la introduccion de un grupo o grupos de alcohol polihidrico, tales como glicerina, en la cadena lateral de alcohol polivinflico para reducir la interaccion intramolecular del alcohol polivinflico, asi como para mejorar una propiedad, tal como la solubilidad o la extensibilidad de la pelicula formada utilizando el polimero. Se pueden utilizar uno o mas de estos ejemplos combinados.
La sustancia soluble en agua de la presente invencion que se disuelve en una cantidad de 1 g o mas en menos de 10 ml de agua a 20°C se refiere a una sustancia soluble en agua que presenta, cuando se agita de manera vigorosa durante 30 segundos a intervalos de cinco minutos a 20 ± 5°C, segun la descripcion sobre solubilidad en la farmacopea japonesa 15s edicion, General Notices (“Noticias generales”), pagina A-13, una solubilidad tan rapida que menos de 10 ml de agua son suficientes para disolver 1 g de la sustancia en menos de 30 minutos. La tabla 1 muestra la lista de los terminos que representan la solubilidad descrita en la farmacopea japonesa, 15a edicion, General Notices (“Noticias generales”), pagina A-13. Las sustancias clasificadas como "muy soluble" o "facilmente soluble" en la tabla 1 se utilizan de manera adecuada.
[Tabla 1]
Terminos
Cantidad de disolvente requerida para disolver 1 g o 1 ml de soluto
Muy soluble
Menos de 1 ml
Facilmente soluble
No menos a 1 ml e inferior a 10 ml
Soluble
No menos a 10 ml e inferior a 30 ml
Poco soluble
No menos a 30 ml e inferior a 100 ml
Ligeramente soluble
No menos a 100 ml e inferior a 1000 ml
Muy ligeramente soluble
No menos a 1000 ml e inferior a 10000 ml
Practicamente insoluble
No menos a 1000 ml
La sustancia soluble en agua que tiene un grupo o grupos hidroxilo en su molecula y tiene un peso molecular no mas a 200 por unidad de grupo hidroxilo significa que el valor obtenido dividiendo el peso molecular por el numero de grupos hidroxilo en la molecula no es superior a 200. Cuando el valor es superior a 200, no se pueden esperar interacciones suficientes con una resina de alcohol polivinflico, de manera que no se puede aportar extensibilidad a la capa de recubrimiento.
La sustancia soluble en agua de la presente invencion es, como minimo, una entre maltosa, maltitol, sorbitol, xilitol, fructosa, glucosa, lactitol, isomaltosa, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa y sacarosa. En base a la baja higroscopicidad, maltosa, maltitol, lactitol, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa e isomaltosa son preferentes; lactosa, manitol, maltitol y lactitol son mas preferentes. Se pueden utilizar uno o mas de estos ejemplos especificos combinados.
El contenido de resina de alcohol polivinflico en la capa de recubrimiento de la presente invencion es del 10 al 60% en peso, y, de manera mas preferente, del 10 al 40% en peso, en base al peso de la capa de recubrimiento. Cuando el contenido de resina de alcohol polivinflico es inferior al 5% en peso en base al peso de la capa de recubrimiento, se pierde la capacidad de formacion de la pelicula de alcohol polivinflico, lo que da lugar a comprimidos que se adhieren entre si durante la produccion y se producen grietas en la capa de recubrimiento bajo una humedad elevada.
La proporcion en peso de la resina de alcohol polivinflico con respecto a la sustancia soluble en agua de la presente invencion en la capa de recubrimiento de la presente invencion es de 1:0,1 a 1:9, de manera mas preferente, de 1:0,2 a 1:6 y, de manera aun mas preferente, de 1:0,4 a 1:4.
El comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral de la presente invencion significa que no es probable que se produzcan grietas en la capa de recubrimiento, incluso cuando el comprimido que se disgrega por via oral se ha hinchado por absorcion de humedad bajo una humedad elevada. La improbabilidad de aparicion de grietas en la capa de recubrimiento se puede evaluar dejando en reposo el comprimido recubierto que se disgrega por via oral a 40°C bajo una atmosfera con una HR (humedad relativa) del 75% durante 24 horas y comprobando la apariencia de la capa de recubrimiento. La tasa de extension de dicha capa de recubrimiento puede ser del 1% o mas, de manera preferente del 2% o mas y, de manera mas preferente, del 4% o mas. La tasa de extension de la capa de recubrimiento se puede determinar mediante la medicion de una pelicula de 10 mm de anchura y aproximadamente 0,075 mm de grosor con un medidor de traccion (Tensilon) a 25°C bajo una atmosfera con una HR del 60% a una velocidad de traccion de 100 mm/min, obteniendose la pelicula por fusion de una solucion o suspension que tiene un contenido de solidos de la composicion recubierta de aproximadamente el 30% en peso sobre una superficie de vidrio utilizando un aplicador (aplicador Baker tipo YBA, 0-1 mm) a 0,5 mm, y secado.
La capa de recubrimiento de la presente invencion puede contener, de manera opcional, un agente de sombreado de la luz, ademas de los componentes mencionados anteriormente. Entre los ejemplos del agente de sombreado de la luz se incluyen, por ejemplo, oxido de titanio, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, oxido de hierro negro, talco y
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caolfn; de manera preferente, la adicion de oxido de titanio, oxido ferrico rojo y oxido ferrico amarillo produce un efecto de sombreado de la luz suficiente. Se pueden utilizar uno o mas de estos ejemplos especificos combinados. Estos agentes de sombreado de la luz, cuando se mezclan en grandes cantidades, provocan la perdida de extensibilidad de pelicula y, cuando se mezclan en cantidades demasiado pequenas, no producen un efecto de adicion suficiente; por lo tanto, el contenido del agente de sombreado de la luz puede ser del 0,1 al 40% en peso, de manera preferente, del 1 al 35% en peso y, de manera mas preferente, del 5 al 30% en peso, en base al peso de la capa de recubrimiento.
Ademas de los componentes mencionados anteriormente, se pueden anadir, de manera opcional, aditivos farmaceuticamente aceptables a la capa de recubrimiento de la presente invencion, siempre que los efectos de la presente invencion no se vean afectados. Entre los ejemplos de dichos aditivos se incluyen, por ejemplo, excipientes, disgregantes, aglutinantes, correctores, agentes aromatizantes, agentes colorantes o lubricantes. Entre los ejemplos de excipientes se incluyen, por ejemplo, almidones, tales como almidon de maiz y almidon de patata, celulosa microcristalina y acido silicico anhidro ligero. Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen, por ejemplo, almidon parcialmente pregelatinizado, carmelosa calcica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, croscarmelosa sodica y carboximetil almidon sodico. Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acacia en polvo, gelatina, pululano, carmelosa sodica, etil celulosa y copolimero de metacrilato de aminoalquilo. Entre los ejemplos de correctores se incluyen, por ejemplo, aspartamo, sucralosa, sacarina sodica, glicirricina dipotasica, stevia, taumatina y acido citrico. Entre los ejemplos de agentes aromatizantes se incluyen, por ejemplo, mentol, menta, limon, lima limon, naranja, aceite de menta y varios aromas. Entre los ejemplos de agentes colorantes se incluyen, por ejemplo, colorante de alquitran, extracto de curcuma, caramelo, solucion de caroteno, beta-caroteno, clorofila de cobre y riboflavina. Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen, por ejemplo, surfactantes, tales como polietilenglicol, parafina liquida, silicona y ester de acido graso de cadena larga, y ceras, tales como cera de abeja, cera de carnauba y parafina. Estos aditivos son solo ilustrativos y no son, en absoluto, restrictivos. Dichos aditivos se pueden anadir a la superficie interna y externa de la capa de recubrimiento de la presente invencion.
En la operacion de recubrimiento del comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral de la presente invencion, se pueden utilizar procedimientos de recubrimiento en seco o procedimientos de recubrimiento en humedo. Entre los ejemplos de procedimientos de recubrimiento en seco se incluyen, por ejemplo, el procedimiento de recubrimiento que utiliza una capa de recubrimiento como intermedio cuando se forman los comprimidos, tal como se ha descrito en el documento JP 2005-529645 W. Entre los ejemplos de procedimientos de recubrimiento en humedo se incluyen el procedimiento de recubrimiento mediante pulverizacion de una solucion de recubrimiento sobre la superficie del comprimido y secado. La solucion de recubrimiento se prepara mediante la disolucion o suspension de una composicion de capa de recubrimiento que contiene la sustancia soluble en agua de la presente invencion y una resina de alcohol polivinilico en agua o en disolventes, tales como etanol y metanol. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados. En el proceso de recubrimiento de la superficie del comprimido que se disgrega por via oral, se utilizan aparatos de uso habitual; se puede utilizar, por ejemplo, un aparato de recubrimiento en bandeja (“pan coating”). Aunque las condiciones de funcionamiento no son restrictivas, en el caso de un comprimido que se disgrega por via oral con alta friabilidad, se puede formar una capa de recubrimiento de manera uniforme incluso en el borde del comprimido mediante la fijacion de la rotacion de la bandeja a una velocidad por debajo de la normal. Dependiendo de la forma y el tamano de las preparaciones, el grosor de la capa de recubrimiento que se forma, en vista de las propiedades de disgregacion rapida, puede ser de 200 pm o menos, de manera preferente, de 100 pm o menos y, de manera mas preferente, de 50 pm o menos.
Para el tiempo de disgregacion por via oral de un comprimido que se disgrega por via oral, se pueden obtener valores objetivos mediante la medicion del tiempo hasta que el comprimido ha sido disgregado completamente por la saliva sin agua o es masticado en la cavidad oral de un hombre u hombres adultos sanos y una mujer o mujeres adultas sanas y el promedio de las mediciones de tres o mas sujetos. "El comprimido ha sido disgregado completamente” significa el punto en el que los sujetos ya no sienten una sensacion de cuerpo extrano en la cavidad oral. Los comprimidos que se disgregan por via oral se disenan, en general, para disgregarse en menos de 60 segundos sin agua en la cavidad oral, tal como se ha descrito en Patricia Van Arnum, “Advancing ODT Technology”," Pharmaceutical Technology, volumen 3, N° 10, pags. 66-76, 2007 (publicado el 2 de octubre de 2007). Por lo tanto, el tiempo de disgregacion por via oral de un comprimido recubierto que se disgrega por via oral puede ser inferior a 60 segundos, de manera preferente, inferior a 50 segundos y, de manera mas preferente, inferior a 40 segundos.
El tiempo de disgregacion de una capa de recubrimiento se puede determinar mediante, en primer lugar, la medicion del tiempo de disgregacion por via oral de un comprimido recubierto que se disgrega por via oral, la medicion por separado del tiempo de disgregacion por via oral de la parte del nucleo interno obtenido mediante el corte de la capa de recubrimiento del comprimido recubierto que se disgrega por via oral y, a continuacion, la resta del tiempo de disgregacion de la parte del nucleo interno al tiempo de disgregacion del comprimido recubierto que se disgrega por via oral. Dado que el tiempo de disgregacion por via oral de los comprimidos que se disgregan por via oral disponibles comercialmente es de aproximadamente 10 segundos a 42 segundos, tal como se ha descrito en Okimoto, "The Pharmaceutical Monthly", Jiho Inc., volumen 50 N° 11, pags. 47-55 (publicado el 1 de octubre de 2008), a efectos de que el tiempo de disgregacion por via oral de un comprimido recubierto que se disgrega por via
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oral sea inferior a 60 segundos, el tiempo de disgregacion por via oral de una capa de recubrimiento puede ser inferior a 18 segundos, de manera preferente, inferior a 15 segundos y, de manera mas preferente, inferior a 12 segundos. El comprimido recubierto que se disgrega por via oral de la presente invencion no se limita a ser tomado sin agua, y puede tomarse con agua.
El nucleo interno en la presente invencion, es decir, el comprimido que se disgrega por via oral no esta limitado de manera particular con respecto a su procedimiento de preparacion y composicion, siempre que el tiempo de disgregacion en la cavidad oral sea de aproximadamente 1 a 42 segundos. Por ejemplo, se pueden utilizar los que se preparan mediante procedimientos convencionales en la tecnica de preparacion, tales como el procedimiento directo de formacion de comprimidos, el procedimiento indirecto de formacion de comprimidos y el procedimiento de moldeo. Entre los ejemplos de dichos procedimientos de preparacion se incluyen, por ejemplo, el procedimiento de preparacion para obtener comprimidos porosos mediante la compresion de particulas humedas, el procedimiento de preparacion que utiliza propiedades fisicoquimicas, tales como la cristalizacion de sacaridos, el procedimiento de preparacion que utiliza una tecnica de liofilizacion, el procedimiento de preparacion que utiliza un disgregador, tal como crospovidona, y el procedimiento de preparacion que utiliza un procedimiento externo con lubricante.
El farmaco del comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral en la presente invencion no esta limitado de manera particular, y no esta restringido siempre que sea un farmaco que tenga actividad farmacologica. Por ejemplo, el farmaco puede contener como farmaco, como minimo, uno entre nalfurafina, amlodipina, donepezil, ebastina, selegilina, famotidina, irsogladina, brotizolam, olanzapina, lansoprazol, bepotastina, ramosetron, tamsulosina, naftopidil, polaprezinc, voglibose, rizatriptan, midodrina, risperidona, ondansetron, loratadina, montelukast, sulfonato de azuleno, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamida, acetato de clormadinona, doxazosina, triazolam, domperidona, ketotifeno, bromperidol, pravastatina, simvastatina, loperamida, lisinopril, rilmazafona, carbonato calcico precipitado, oxido de magnesio, mecobalamina, alfacalcidol, bromocriptina y pramipexol, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos. Entre estos, cuando, como minimo, uno entre nalfurafina, amlodipina, ebastina, selegilina, brotizolam, ramosetron, midodrina, montelukast, sulfonato de azuleno, etizolam, bromperidol, mecobalamina, alfacalcidol, bromocriptina y pramipexol, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, esta contenido como farmaco, es preferente anadir un agente de sombreado de la luz a la capa de recubrimiento de la presente invencion, ya que son inestables a la luz.
Un ejemplo del procedimiento de produccion de un comprimido que se disgrega por via oral que contiene nalfurafina o una sal y/o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo es aquel en el que el comprimido que se disgrega por via oral se puede preparar mediante la granulacion de manitol en polvo (tal como PEARLITOL (marca registrada) 50C producido por Roquette Japan K.K.) y crospovidona (tal como Kollidon CL producido por BASF), la mezcla de los granulos resultantes con los otros granulos granulados obtenidos mediante la granulacion de manitol granular (tal como PEARLITOL (marca registrada) 300DC producido por Roquette Japan K.K.) y nalfurafina o una sal y/o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y la formacion del comprimido con la mezcla resultante. Fijando la proporcion de mezcla del manitol en polvo con respecto al manitol granular a una proporcion de aproximadamente 1:9 a 1:1 en proporcion en peso, el comprimido que se disgrega por via oral puede tener excelentes propiedades de capacidad de formacion de comprimidos y disgregacion. Ademas, se puede mezclar un agente estabilizador para asegurar la estabilidad de la nalfurafina o una sal y/o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion; por ejemplo, se puede mezclar tiosulfato de sodio. Los granulos granulados de nalfurafina o una sal y/o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y el manitol granulado pueden producirse mediante el procedimiento de granulacion en humedo, que comprende las etapas de disolver o suspender, por ejemplo, nalfurafina o una sal y/o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y tiosulfato de sodio juntos en agua o en un disolvente farmaceuticamente aceptable, y anadir la mezcla resultante al manitol granulado. En la granulacion en humedo, se utilizan aparatos de uso habitual; se pueden utilizar, por ejemplo, un granulador de lecho fluidizado, un granulador de lecho fluidizado giratorio, un granulador de agitacion, un granulador de extrusion cilindrico y un granulador de extrusion en humedo. En la etapa de formacion de comprimidos, se utilizan aparatos de uso habitual; se pueden utilizar, por ejemplo, una maquina para la formacion de comprimidos con un solo punzon y una maquina de formacion de comprimidos rotatoria. La presion de moldeo en la formacion de comprimidos se puede fijar, de manera que el comprimido tenga una dureza suficiente que no representa un problema en la operacion de recubrimiento. Aunque la forma del comprimido tampoco esta limitada de manera particular, un comprimido WR tiende a tener una mejor friabilidad.
EJEMPLOS
La presente invencion se describira a continuacion mediante ejemplos para aclarar sus excelentes efectos, aunque la presente invencion no se limita a los mismos.
Ejemplo de referencia 1
Se peso manitol (PEARLITOL 300DC, Roquette Japan K.K.) en una cantidad de 96,745 partes en peso (en lo sucesivo abreviado como "partes" y lo mismo se aplicara en lo sucesivo a no ser que se indique lo contrario), se tamizo a traves de una malla con aberturas de 1 mm, y se cargo en un granulador de lecho fluidizado (FLO-5, Freund Industrial Co., Ltd.). A continuacion, sobre estos granulos, se pulverizo la solucion de pulverizacion obtenida
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mediante la disolucion de 0,005 partes de clorhidrato de nalfurafina y 0,1 partes de hidrato de tiosulfato de sodio en agua destilada para producir granulos granulados. A continuacion, se peso manitol (PEARLITOL 50C, Roquette Japan K.K.) en una cantidad de 25,87 partes, se tamizo a traves de una malla con aberturas de 1 mm, y se cargo en un granulador de agitacion (NMG-3L, NARA MACHINERY CO., LTD.) junto con 6,5 partes de crospovidona (Kollidon CL, BASF). Posteriormente, la mezcla resultante se granulo mientras se anadia a la misma agua destilada en la que se dispersaron 0,13 partes de oxido ferrico rojo (Kishi Kasei) para producir material granulado. Los granulos granulados producidos con el granulador de lecho fluidizado y los granulos granulados producidos con el granulador de agitacion se trataron de forma individual utilizando Comil para obtener granulos de un determinado tamano. A 129,35 partes de los granulos de un determinado tamano, se anadieron 0,65 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) y se mezclaron durante cinco minutos. Los granulos obtenidos se conformaron en forma de comprimidos WR de 130 mg utilizando una maquina de formacion de comprimidos (Correct19, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.).
Ejemplo 1
Se disolvieron diez partes de PVA (alcohol polivinilico 4-88, Merck) y 90 partes de maltitol (MALTISOR BP200, Roquette Japan K.K.) en agua destilada para preparar una solucion de recubrimiento que tenia un contenido de solidos del 10% en peso. En una maquina de recubrimiento de pelicula (DRC-200, Powrex Corporation), se cargaron 200 g de los comprimidos que se disgregan por via oral preparados en el ejemplo de referencia 1 y se pulverizo sobre los mismos la solucion de recubrimiento para proporcionar 131,95 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral que tienen 1,95 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 2, no perteneciente a la invencion
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una solucion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de una resina de alcohol polivinilico, POVACOAT (TIPO F, Daido Chemical Corporation), 5 partes de glicerina (glicerina concentrada de la farmacopea japonesa “Japanese Pharmacopeia concentrated glycerin”, Asahi Denka Kogyo K.K.) y 35 partes de lactosa (Pharmtose 200M, DMV), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 3, no perteneciente a la invencion
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA, 6 partes de glicerina, y 34 partes de crospovidona (Kollidon CLSF, BASF), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 1
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una solucion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA y 40 partes de PEG6000 (NOF CORPORATION), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 2
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una solucion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA y 40 partes de lauril sulfato de sodio (Nikko Chemicals Co., Ltd.), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 3
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA y 40 partes de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC) (LH-31, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 4
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA y 40 partes de celulosa cristalina (CEOLUS PH-101, Asahi Kasei Chemicals Corporation), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para
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proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 5
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA y 40 partes de talco (Crown talc PP, Matsumura Sangyo Co., Ltd.), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 6
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA y 40 partes de crospovidona, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 7
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una solucion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 3 partes de PVA y 97 partes de maltitol, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1.
Ejemplo 4, no perteneciente a la invencion
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 60 partes de PVA, 2,5 partes de glicerina, y 37,5 partes de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC) (LH-31, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 5
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una solucion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 70 partes de PVA y 30 partes de maltitol, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 6
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 20 partes de PVA, 50 partes de maltitol, 27 partes de oxido de titanio (HA-R, Freund Industrial Co., Ltd.), y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 132,6 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 2,6 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 7
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 40 partes de maltitol, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 8
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 40 partes de PVA, 30 partes de maltitol, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 9
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 38 partes de maltitol, 27 partes de oxido de
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titanio, 3 partes de oxido ferrico rojo y 2 partes de silicona (SH200C FLUID100CS, Dow Corning Toray), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 10
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 20 partes de maltitol, 20 partes de lactitol (Lactitol MC, Danisco Japan Ltd.), 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 11
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 40 partes de lactitol, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 12
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 20 partes de PVA, 45 partes de lactitol, 27 partes de oxido de titanio, 3 partes de oxido ferrico rojo y 5 partes de cera para pulir (103, Freund Industrial Co., Ltd.), en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 13
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 40 partes de trehalosa (Trehalose G, Asahi Kasei Chemicals Corporation), 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 14
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 40 partes de manitol (PEARLITOL 50C, Roquette Japan K.K.), 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 15
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 40 partes de maltosa (maltosa purificada, HAYASHIBARA), 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 16
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 40 partes de eritritol (NIKKEN CHEMICAL AND SYNTHETIC INDUSTRY cO., LTD.), 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 17
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 35 partes de lactosa, 5 partes de glicerina, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 8
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 35 partes de lactosa, 5 partes de glicerina, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 18
El recubrimiento se llevo a cabo de la misma manera, excepto que se utilizo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 5 partes de maltitol, 10 partes de lactitol, 25 partes de lactosa, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo, en lugar de la solucion de recubrimiento del ejemplo 1 para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 19
Se preparo una dispersion acuosa que tenia un contenido de solidos del 10% en peso compuesto por 30 partes de PVA, 5 partes de maltitol, 10 partes de lactitol, 25 partes de lactosa, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo. En una maquina de recubrimiento de pelicula (DRC-200, Powrex Corporation) se cargaron 200 g de comprimidos OD de 2,5 mg de Amlodin (marca registrada) (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) que contenian besilato de amlodipina como farmaco, y la solucion de recubrimiento se pulverizo sobre los mismos para proporcionar 86,3 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 1,3 mg de capas de recubrimiento por 85 mg de comprimidos.
Ejemplo comparativo 9
Se preparo una preparacion solida mediante el procedimiento descrito en el documento JP 54-28812 A (documento de patente 2). Se pesaron lactosa (Pharmatose 200M, DMV) en una cantidad de 47,2 partes, celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101, Asahi Kasei Chemicals Corporation) en una cantidad de 35,4 partes y almidon de maiz (W, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) en una cantidad de 35,4 partes y se cargaron en un granulador de agitacion (NMG-3L, NARA MACHINERY CO., LTD.). La mezcla resultante se granulo mientras se anadia a la misma agua destilada en la que se disolvieron 1,2 partes de metil celulosa (SH-15, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) para producir material granulado. El material granulado obtenido y Comil (197S, Powrex Corporation) se utilizaron para llevar a cabo un tratamiento para obtener granulos de un determinado tamano. A 119,2 partes de granulos de un determinado tamano, se anadieron 0,8 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) y se mezclaron durante cinco minutos. Los granulos obtenidos se conformaron en comprimidos de 120 mg utilizando una maquina de formacion de comprimidos (correct19, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) (nucleo interno).
A continuacion, se cargaron 200 g de estos comprimidos en una maquina de recubrimiento de pelicula (DRC-200, Powrex Corporation) y se pulverizo sobre los mismos una solucion en la que se dispersaron 45,2 partes de PVA, 5,65 partes de parafina liquida (KOKUSAN Chemical Co., Ltd.), 45,2 partes de manitol, 1,69 partes de Span80 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 2,26 partes de Tween 80 (kAnTo KAGAKU) para proporcionar 123 mg de comprimidos recubiertos con 3 mg de capas de recubrimiento por 120 mg de comprimidos.
Ejemplo de referencia 2
Se peso manitol (PEARLITOL 300DC) en una cantidad de 96,745 partes en peso, se tamizo a traves de una malla con aberturas de 1 mm y se cargo en un granulador de lecho fluidizado. A continuacion, sobre estos granulos se pulverizo la solucion de pulverizacion obtenida mediante la disolucion de 0,005 partes de clorhidrato de nalfurafina y 0,1 partes de hidrato de tiosulfato de sodio en agua destilada para producir granulos granulados. A continuacion, se peso manitol (PEARLITOL 50C) en una cantidad de 25,9675 partes, se tamizo a traves de una malla con aberturas de 1 mm y se cargo en un granulador de agitacion (NMG-3L) junto con 6,5 partes de crospovidona. Posteriormente, la mezcla resultante se granulo mientras se anadia a la misma agua destilada en la que se dispersaron 0,0325 partes de oxido ferrico rojo para producir material granulado. Los granulos granulados producidos con el granulador de lecho fluidizado y los granulos granulados producidos con el granulador de agitacion se trataron de forma individual utilizando Comil para obtener granulos de un determinado tamano. A 129,35 partes de granulos de un determinado tamano, se anadieron 0,65 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) y se mezclaron durante cinco minutos. Los granulos obtenidos se conformaron en forma de comprimidos WR de 130 mg utilizando una maquina de formacion de comprimidos (Correct19, KIKUSUI SEISAKUSHO lTd.).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 20
Se dispersaron treinta partes de PVA, 40 partes de lactosa, 27 partes de oxido de titanio y 3 partes de oxido ferrico rojo en agua destilada para preparar una solucion de recubrimiento que tenia un contenido de solidos del 10% en peso. En una maquina de recubrimiento de pelicula, se cargaron 200 g de comprimidos que se disgregan por via oral preparados en el ejemplo de referencia 2, y la solucion de recubrimiento se pulverizo sobre los mismos para proporcionar 133,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,9 mg de capas de recubrimiento por 130 mg de comprimidos.
Ejemplo 21
Se preparo una solucion de recubrimiento de la misma manera que en el ejemplo 20 y se pulverizo la solucion de recubrimiento sobre 0,1 mg de comprimidos D de Harnal (marca registrada) (Astellas Phama Inc.) que contenian clorhidrato de tamsulosina como farmaco para proporcionar 122,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,7 mg de capas de recubrimiento por 119,2 mg de comprimidos.
Ejemplo 22
Se preparo una solucion de recubrimiento de la misma manera que en el ejemplo 20 y se pulverizo la solucion de recubrimiento sobre 10 mg de comprimidos D de Gamofa (marca registrada) (Sandoz) que contenian famotidina como farmaco para proporcionar 131,6 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 3,6 mg de capas de recubrimiento por 128,0 mg de comprimidos.
Ejemplo 23
Se preparo una solucion de recubrimiento de la misma manera que en el ejemplo 20 y se pulverizo la solucion de recubrimiento sobre 5 mg de comprimidos OD de Ebastel (marca registrada) (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) que contenian ebastina como farmaco para proporcionar 103,9 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 2,9 mg de capas de recubrimiento por 101,0 mg de comprimidos.
Ejemplo 24
Se preparo una solucion de recubrimiento de la misma manera que en el ejemplo 20 y se pulverizo la solucion de recubrimiento sobre comprimidos OD 15 de Takepron (marca registrada) (Takeda Pharmaceutical Company Limited) que contenian lansoprazol como farmaco para proporcionar 296,6 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 13,0 mg de capas de recubrimiento por 283,6 mg de comprimidos.
Ejemplo 25
Se preparo una solucion de recubrimiento de la misma manera que en el ejemplo 20 y se pulverizo la solucion de recubrimiento sobre 0,2 mg de comprimidos OD de Voglibose "TOWA" (Towa Pharmaceutical Co., Ltd.) que contenian voglibose como farmaco para proporcionar 137,4 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 1,8 mg de capas de recubrimiento por 135,6 mg de comprimidos.
Ejemplo 26
Se preparo una solucion de recubrimiento de la misma manera que en el ejemplo 20 y se pulverizo la solucion de recubrimiento sobre 0,25 mg de comprimidos D de Lendormin (marca registrada) (Boehringer Ingelheim) que contenian brotizolam como farmaco para proporcionar 172,3 mg de comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral con 4,9 mg de capas de recubrimiento por 167,4 mg de comprimidos.
Ejemplo 27
1. Medicion del tiempo de disgregacion por via oral
Para los comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral obtenidos en los ejemplos 1 a 26, ejemplos comparativos 1 a 6, ejemplo comparativo 8 y ejemplo comparativo 9, el tiempo de disgregacion por via oral se midio en tres sujetos que consistian en un hombre u hombres adultos sanos y una mujer o mujeres adultas sanas. El tiempo calculado mediante la resta del tiempo de disgregacion por via oral del comprimido de nucleo interno al tiempo de disgregacion por via oral del comprimido recubierto que se disgrega por via oral se definio como el tiempo de disgregacion por via oral de la capa de recubrimiento (tabla 2).
2. Grietas en la capa de recubrimiento bajo una humedad elevada
Para los comprimidos recubiertos que se disgregan por via oral obtenidos en los ejemplos 1 a 26, ejemplos comparativos 1 a 6, ejemplo comparativo 8 y ejemplo comparativo 9, la presencia de grietas en la capa de
5
10
15
20
25
30
recubrimiento se evaluo mediante la observacion visual del comprimido despues de almacenamiento a 40°C y 75% de HR durante un dfa (tabla 2).
3. Prueba de estabilidad a la luz
Se extendieron el nucleo interno (ejemplo de referencia 1) utilizado en el ejemplo 7 y el comprimido recubierto que se disgrega por vfa oral del ejemplo 7 sobre una placa de Petri, de manera que no se superponen, y se irradiaron con luz fluorescente blanca (2.000 Lux/h, 600.000 Lux en total), despues de lo cual se evaluo la estabilidad mediante la medicion del porcentaje de farmaco residual (%) mediante un procedimiento de HPLC en las siguientes condiciones (tabla 3).
Columna: Inertsil ODS-3 (diametro interno 3,0 mm x longitud 150 mm, tamano de partfcula de 5 pm)
Precolumna: cartucho de columna E (diametro interno 3,0 mm x longitud 10 mm, tamano de partfcula de 5 pm)
Fase movil: 25 mmol de tampon de fosfato (pH 4,5)/mezcla de acetonitrilo (77,5:22,5) (v/v)
Caudal: 0,5 ml/min
Longitud de onda de deteccion: 280 nm
4. Medicion de la dureza del comprimido
El nucleo interno (ejemplo de referencia 1) utilizado en el ejemplo 7 y el comprimido recubierto que se disgrega por vfa oral del ejemplo 7 se midieron utilizando un medidor de dureza (TABLET TESTER6D, Schleuniger) (tabla 4).
5. Medicion de la friabilidad
Se midio la friabilidad de comprimidos OD de 2,5 mg de Amlodin (marca registrada) y comprimidos recubiertos de comprimidos OD de 2,5 mg de Amlodin (marca registrada) obtenidos en el ejemplo 19 inmediatamente despues de la produccion y despues de almacenamiento en las condiciones de 40°C y 75 % de HR durante dos horas segun la prueba de friabilidad descrita en la farmacopea japonesa 15s Edicion, General Notices (“Noticias generales”), pagina F-131 (tabla 5).
—I 0) ct; 0) ro
Tabla 2-1 Formula, tiempo de disgregacion y grietas en la capa de recubrimiento despues de almacenamiento a 40°C bajo una HR del 75%
Components Peso molecular no superior a 200 por unidad de grupo htdroxilo Sustanda soluble en agua que se disuelve en una cantidad de 1 g o mas en menosde 10 ml de agua a 20°C E)emplo comparative 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3 Ejemplo comparativo 4 Ejemplo comparativo 5 Ejemplo comparativo 6 Ejemplo comparativo 7 Ejemplo comparativo 8 Ejemplo comparativo 9 Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3
Aditivo
PEG6000 X 0 40
Lauril sulfato socfico
X 0 40
L-HPC
0 X 40
Celulosa microcristalina
0 x 40
Talco
0 X 40
Crospovidona
X X 40 34
mm
0 0 97 90
Lactosa
0 0 35 35
Glicerina
0 0 5 5 6
Lacfitol
0 0
Trehalosa
0 0
Manitol
0 0
Maftosa
0 0
Eritntol
0 0
Polimero
PVA 60 60 60 60 60 60 3 45,2 10 60
PVACOAT
60
HPMC
30
Lubricants
Silicona
Cera para puDr
SpanSO
1,69
TweenSO
2,26
Paralina liqukfa
5.65
Agents de sombreado de la luz
Oxido de trtanlo 27
Oxido fernco rojo
3
EvaJuadon
Tempo de disgregadon por via oral del oomprimido recubierto (s) 27 31 31 29 30 28 no produddo 21 94 11 21 22
Tiempo de disgregadon por via oral de la capa de recubrimiento (s)
17 22 22 20 21 19 12 14 2 12 13
Grietas despues de almacenamiento a 40°C bajo una HR del 75% durante un dia
presente ausente ausente ausente ausente ausente presente ausente ausente ausente ausente
La sustanda soluble en agua de la presente invendon/resina de alcohol polivinilico
- - - - - 32 - 1 9 0,66 0,1
Tabla 2-2 Formula, tiempo de disgregacion y grietas en la capa de recubrlmiento despues de almacenamiento a 40°C bajo una HR del 75%
Componente Peso molecular no superiors 200 por unidad de grupo hidroxilo Sustancia soluble en agua que se disuelve en una cantidad de 1 g o mas en menos de 10 ml deaguaa 20°C Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15
Aditivo
PEG6000 X 0
Lauril sulfato sodico
X 0
L-HPC
0 X 37,5
Celulosa microcristalina
0 X
Talco
0 X
Crospovidona
X X
Maltitol
0 0 30 50 40 30 38 20
Lactosa
0 0
Glicerina
0 0 2,5
Lactitol
0 0 20 40 45
Trehalosa
0 0 40
Manitol
0 0 40
Maltosa
0 0 40
Eritritol
0 0
Polimero
PVA 60 70 20 30 40 30 30 30 20 30 30 30
PVACOAT
HPMC
Lubricante
Silicona 2
Cera para pulir
5
Span80
Tween80
Parafina llquida
Agente de sombreado dela luz
Oxido de titanio 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27
Oxido ferrico rojo
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
Evaluacion
Tiempo de disgregacion por via oral del comprimido recubierto (s) 26 26 14 18 18 18 18 18 17 18 18 18
Tiempo de disgregacion por via oral de la capa de recubrimiento (s)
17 17 5 10 9 9 9 9 8 8 9 9
Grietas despues de almacenamiento a 40°C bajo una HR del 75% durante un dia
ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente
La sustanda soluble en agua de la presente invendon/resina de alcohol polivinilico
0,04 0,43 2,5 1,33 0,75 1,27 1,33 1,33 2,25 1,33 1,33 1,33
—I
OJ
&
G)
rv)
ro
Tabla 2-3 Formula, tiempo de disgregacion y grietas en la capa de recubrimiento despues de almacenamiento a 40°C bajo una HR del 75%
Componente Peso molecular no superior a 200 por unidad de grupo hidroxilo Sustancia soluble en agua que se disuelve en una cantidad de 1 g o mas en menos de 10 ml deagua a 20°C Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 20 Ejemplo 21 Ejemplo 22 Ejemplo 23 Ejemplo 24 Ejemplo 25 Ejemplo 26
Aditivo
PEG6000 X 0
Lauril sulfato sodico
X 0
L-HPC
0 X
Celulosa microcri stalin a
0 X
Talco
0 X
Crospovidona
X X
Maltitol
0 0 5 5
Lactosa
0 0 35 25 25 40 40 40 40 40 40 40
Glicerina
0 0 5
Lactitol
0 0 10 10
Trehalosa
0 0
Manitol
0 0
Maltosa
0 0
Eritritol
0 0 40
Polimero
PVA 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30
PVACOAT
HPMC
Lubricante
Silicona
Cera para pulir
Span80
Tween80
Parafina liquida
Agente de sombreado de la luz
Cxido de titanio 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27
Oxido ferrico rojo
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
Evaluation
Tiempo de disgregacion por via oral del comprlmido recubierto (s) 18 18 17 31 18 22 28 22 35 26 18
Tiempo de disgregacion por via oral de la capa de recubrimiento (s)
9 9 8 4 9 3 4 3 12 5 7
Grietas despues de almacenamiento a 40°C bajo una HR del 75% durante un dia
ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente ausente
La sustancia soluble en agua de la presente invencion/resina de alcohol polivinilico
1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33
—I
OJ
&
G)
rv)
clo
5
10
15
20
25
30
35
[Tabla 3]
Tabla 3 Efecto de estabilizacion a la luz
Eiemplo de referencia 1 Ejemplo 7
Porcentaje de farmaco residual (%) despues de la irradiacion con 2.000 Lux/h, 600.000 Lux en total
73,1% 99,9%
[Tabla 4]
Tabla 4 Efecto potenciador de la dureza del comprimido
Ejemplo de referencia 1 Ejemplo 7
Dureza del comprimido
37 N 52 N
[Tabla 5]
Tabla 5 Efecto de mejora de la friabilidad
Comprimidos OD de 2,5 mg de Amlodin (marca registrada) Ejemplo 19
Friabilidad (inmediatamente despues de la produccion)
0,14% 0,03%
Friabilidad (despues de almacenamiento a 40°C bajo una HR del 75% durante dos horas)
0,54 % 0,06%
Tal como se muestra en la tabla 2, se observo que un comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que contiene un farmaco, en el que el comprimido esta recubierto con una capa de recubrimiento que contiene una sustancia soluble en agua y una resina de alcohol polivinilico, segun la presente invencion, presenta excelentes propiedades de disgregacion por via oral en comparacion con las formulaciones de los ejemplos comparativos y que, al mismo tiempo, no presenta grietas en la capa de recubrimiento, incluso cuando se almacena en condiciones de humedad elevada de 40°C y HR del 75%. Tal como se muestra en la tabla 3, resulta evidente que se observa un destacado efecto estabilizante de la luz e, incluso en el caso de un farmaco inestable a la luz, se puede asegurar una estabilidad suficiente cuando se manipula el medicamento. Ademas, tal como se muestra en la tabla 4 y la tabla 5, se aumenta la dureza del comprimido y, al mismo tiempo, se mejora la friabilidad de manera destacada, y estos efectos permiten envases de una sola dosis del comprimido que se disgrega por via oral que, hasta el momento, no se podia envasar en un envase de una sola dosis, lo que, a su vez, mejora la complacencia de los pacientes con el farmaco y aumenta los efectos terapeuticos.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
La presente invencion es aplicable tambien a varios farmacos. En particular, el farmaco inestable a la luz al que, hasta el momento, ha sido dificil de aplicar, se puede convertir en un comprimido que se disgrega por via oral. Ademas, se mejora la friabilidad de manera destacada, y estos efectos permiten envases de una sola dosis del comprimido que se disgrega por via oral que, hasta el momento, no se podia envasar en un envase de una sola dosis, lo que, a su vez, mejora la complacencia de los pacientes con el farmaco y aumenta los efectos terapeuticos.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que contiene un farmaco, en el que dicho comprimido esta recubierto con una capa de recubrimiento que contiene una sustancia soluble en agua y una resina de alcohol polivinilico con un contenido del 10 al 60% en peso en base al peso de dicha capa de recubrimiento, y caracterizado por el hecho de que la proporcion en peso de dicha resina de alcohol polivinilico en dicha capa de recubrimiento con respecto a dicha sustancia soluble en agua es de 1:0,1 a 1:9, en el que dicha sustancia soluble en agua es, como minimo, una entre maltosa, maltitol, sorbitol, xilitol, fructosa, glucosa, lactitol, isomaltosa, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa y sacarosa, y caracterizado por el hecho de que dicha capa de recubrimiento se disgrega en la cavidad oral en menos de 18 segundos y dicho comprimido recubierto que se disgrega por via oral se disgrega en la cavidad oral en menos de 60 segundos.
  2. 2. Comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun la reivindicacion 1, caracterizado por el hecho de que dicha capa de recubrimiento contiene un agente de sombreado de la luz.
  3. 3. Comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun la reivindicacion 2, en el que dicho agente de sombreado de la luz es, como minimo, uno entre oxido de titanio, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, oxido ferrico negro, talco y caolin.
  4. 4. Comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral, segun la reivindicacion 2, caracterizado por el hecho de que dicho agente de sombreado de la luz en dicha capa de recubrimiento tiene un contenido del 0,1 al 40% en peso en base al peso de dicha capa de recubrimiento.
  5. 5. Comprimido recubierto estable que se disgrega por via oral que contiene un farmaco, en el que dicho farmaco es, como minimo, uno entre nalfurafina, amlodipina, donepezil, ebastina, selegilina, famotidina, irsogladina, brotizolam, olanzapina, lansoprazol, bepotastina, ramosetron, tamsulosina, naftopidil, polaprezinc, voglibose, rizatriptan, midodrina, risperidona, ondansetron, loratadina, montelukast, sulfonato de azuleno, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamida, acetato de clormadinona, doxazosina, triazolam, domperidona, ketotifeno, bromperidol, pravastatina, simvastatina, loperamida, lisinopril, rilmazafona, carbonato calcico precipitado, oxido de magnesio, mecobalamina, alfacalcidol, bromocriptina y pramipexol, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
ES10758612.5T 2009-03-30 2010-03-29 Comprimido recubierto que se disgrega por vía oral Active ES2572761T3 (es)

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