JP6107226B2

JP6107226B2 - 医薬組成物

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Publication number: JP6107226B2
Application number: JP2013036060A
Authority: JP
Inventors: 秀夫八柳; 祥太郎生田; 直久片山
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2013-02-26
Filing date: 2013-02-26
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2033-02-26
Also published as: JP2014162769A

Description

本発明は、医薬組成物に関し、より詳細には医薬品成分の光安定性に優れた医薬組成物に関する。

種々の効能を有する医薬品の中で光安定性の課題があるものが存在する。

例えば、ナフトピジル（Naftopidil：［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−３−（１−ナフチロキシ）プロパン−２−オール）またはその塩は、前立腺肥大における排尿困難治療に有用であることが知られている（特許文献１および２）。しかし、ナフトピジルは、その構造上、１−ナフトール基を含んでいる。１−ナフトールの紫外可視吸収スペクトルは、２９７ｎｍ、３１０ｎｍおよび３２４ｎｍに極大吸収を有し、他の医薬品の構造と比較して長波長側にあるため、より自然光を吸収し易く、光分解による着色が起こり易いことが指摘されている（非特許文献１）。

このような光分解を回避するための１つとして、製剤添加物の見直しが提案されている。例えば、特許文献３は、ナフトピジルを含有する医薬組成物において、製剤添加物として乳糖を含有させないことによって、ナフトピジルの光分解を抑制させることを開示している。

しかし、乳糖は製剤添加物として汎用性が高いものとして知られており、このような使用添加物の使用制限は、医薬組成物としての汎用性自体をも制限し得るものとなりかねない。さらに、乳糖を含有させないだけでは、ナフトピジル自体の光安定性が向上するまでには至っておらず、医薬組成物としてのさらなる改良が期待されている。

特公昭６０−２９７１２号公報特公平６−２６７３号公報特開２００５−３２５０４０号公報

竹下ら、「ナフトピジル製剤の光安定性」、医療薬学、2005年、Vol.31、No.6、pp.464-469

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、ナフトピジル、プロプラノロールなどの１−ナフトール基を有する医薬化合物について光安定性を向上させることにより、長期間の保管に対しても品質の劣化を防止し得る医薬組成物を提供することにある。

本発明は、１−ナフトール基を有する医薬化合物および鉄酸化物を含有し、１２０万ルクス・時間の光照射の際の当該光照射前後の色差（ΔＥ）の変化量が０．５から９．５である、医薬組成物である。

１つの実施態様では、上記１−ナフトール基を有する医薬化合物は、ナフトピジルまたはその塩、プロプラノロールまたはその塩、およびデュロキセチンまたはその塩からなる群から選択される化合物である。

１つの実施態様では、上記鉄酸化物は、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、および黒酸化鉄からなる群より選択される少なくとも１種の酸化物である。

１つの実施態様では、上記鉄酸化物の含有量は、全体量に対して０．０１質量％から２質量％である。

本発明はまた、上記医薬組成物を含む、口腔内崩壊錠である。

本発明はまた、１−ナフトール基を有する医薬化合物と鉄酸化物とを混合する工程、および該混合物を打錠する工程を包含する、口腔内崩壊錠の製造方法である。

本発明によれば、ナフトピジル、プロプラノロールなどの１−ナフトール基を有する医薬化合物について光安定性を向上させることができる。それにより、長期間の保管に対しても品質の劣化を防止することができる。本発明の医薬組成物は、このような光安定性の向上によって曝光下における着色（変色）が回避されるため、服用者もより安心して本発明の医薬組成物を服用することができる。

さらに本発明の医薬組成物は、製剤添加物として乳糖の使用を制限するものではなく、その他特定の添加剤の使用を制限するようなこともない。このため、任意の製剤添加物を用いた製剤とすることができる。

実施例１〜４および比較例１〜４で得られた医薬組成物のそれぞれについて、１２０万ルクス・時間の光照射の際の当該光照射前後の色差（ΔＥ）の変化量を示すグラフである。実施例５〜１０、ならびに比較例５および６で得られた医薬組成物のそれぞれについて、１２０万ルクス・時間の光照射の際の当該光照射前後の色差（ΔＥ）の変化量を示すグラフである。

以下、本発明について詳述する。

本発明の医薬組成物は、１−ナフトール基を有する医薬化合物および鉄酸化物を含有する。

本発明を構成する１−ナフトール基を有する医薬化合物は、薬学的効能を有する化合物を包含し、例えば、ナフトピジルまたはその塩（以下、これらを総称して「ナフトピジル」ということもある）、プロプラノロールまたはその塩（以下、これらを総称して「プロプラノロール」ということもある）、デュロキセチンまたはその塩（以下、これらを総称して「デュロキセチン」ということもある）が挙げられる。ナフトピジル、プロプラノロールまたはデュロキセチンがそれぞれ塩を構成する場合、それらの塩としては例えば、塩酸塩が挙げられる。

ここで、ナフトピジル（［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−３−（１−ナフチロキシ）プロパン−２−オール）は、例えば、特許文献１に記載された物質であり、当業者が容易に入手できる物質である。本発明においては、医薬の有効成分として、ナフトピジルの薬学的に許容される塩（例えば塩酸塩など）として使用されてもよく、好ましくは遊離形態の物質として使用されてもよい。その他ナフトピジルは生理学的に許容されるその塩の水和物または溶媒和物の形態で使用されてもよい。

本発明において、上記１−ナフトール基を有する医薬化合物の含有量は、医薬組成物の全質量を基準として、例えば５質量％〜５０質量％、より好ましくは２０質量％〜３０質量％である。医薬組成物における１−ナフトール基を有する医薬化合物の含有量が５質量％を下回ると、当該医薬化合物が有する所望の薬効を服用者に対して充分に発揮できないだけでなく、その１回当たりの用量も多大になりすぎて服用者の負担が大きくなるおそれがある。１−ナフトール基を有する医薬化合物の含有量が５０質量％を上回ると、保管において充分な光安定性が保たれず、製剤化した医薬組成物において所望でない着色が現われるおそれがある。

本発明の医薬組成物を構成する鉄酸化物は薬学的に許容し得る化合物である。鉄酸化物の例としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄および黒酸化鉄、ならびにそれらの組合せが挙げられる。黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄を使用することが特に好ましい。

本発明において、上記鉄酸化物の含有量は特に限定されず、使用する１−ナフトール基を有する医薬組成物の種類および／または含有量、使用する他の製剤添加物の種類および／または含有量によって当業者に任意の量が選択され得る。このような鉄酸化物の含有量は、医薬組成物の全質量を基準として、好ましくは０．０１質量％〜２質量％、より好ましくは０．０２質量％〜０．５質量％、さらにより好ましくは０．０５質量％〜０．１質量％である。医薬組成物中に占める上記鉄酸化物の含有量が０．０１質量％未満であれば、上記１−ナフトール基を有する医薬化合物の光分解を充分に防ぐことができず、医薬組成物としての光安定性が満足し得る程度に保持し得ないおそれがある。一方、医薬組成物中に占める上記鉄酸化物の含有量が２質量％を上回っても、それ以上医薬組成物の光安定性には変化が見られず、むしろ医薬製剤としての生産性が劣るおそれがある。

本発明の医薬組成物は、鉄酸化物以外の金属酸化物を含有してもよい。このような鉄酸化物以外に含有させていてもよい金属酸化物は、薬学的に許容し得る酸化物であり、例えば、二酸化チタンが挙げられる。当該金属酸化物の含有量は、特に限定されず、上記鉄酸化物に設定される含有量に応じて、当業者によって適宜設定され得る。

さらに、本発明の医薬組成物は、１２０万ルクス・時間の光照射を行った際の当該光照射前後の色差（ΔＥ）の変化量は、例えば９．５以下、好ましくは０．５〜９．５、より好ましくは０．５〜５、さらにより好ましくは０．５〜４．５である。

ここで、本明細書中における用語「１２０万ルクス・時間の光照射を行った際の当該光照射前後の色差（ΔＥ）の変化量」とは、医薬組成物（好ましくは後述するような錠剤の形態を有する）に対し、光未照射の場合に測定した色差（ΔＥ_１）と、例えば、色比較蛍光用ランプ（例えば、Ｄ６５蛍光ランプ）を用いて、１２０万ルクス・時間の光照射を行なった直後の色差（ΔＥ_２）との差（ΔＥ_２−ΔＥ_１）をいう。さらに、色差（ΔＥ、ΔＥ_１、ΔＥ_２）とは、Ｌ^＊ａ^＊ｂ^＊表色系により算出されるΔＥ^＊ａｂであって市販の測色色差計を用いて測定され得る色差をいう。

本発明においては、上記のような光照射の条件において、当該変化量が９．５を上回ると、医薬組成物は医薬化合物の光分解により着色を呈し、当該組成物として充分な薬効を提供し得ないおそれがある。

本発明の医薬組成物はまた、上記１−ナフトール基を有する医薬化合物および鉄酸化物以外に、当該分野にて通常用いられ得る製剤添加物を含有していてもよい。このような製剤添加物の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。

賦形剤は、薬学的に許容され得る一般的な賦形剤であって、従来結合剤としても機能し得るものを除いたものであれば特に限定されず、具体的な例としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール；ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖を含む）、粉糖、トレハロース、デキストランなどの糖；グリセリン脂肪酸エステル；およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどの無機粉体；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

結合剤は、薬学的に許容され得る一般的な結合剤であって、例えば、水に溶解することで粘性が得られ、糊のような接着性を示す水溶性高分子からなる水溶性高分子結合剤が挙げられる。水溶性高分子結合剤のより具体的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファー化デンプン、ゼラチン、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム末、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

本発明においては、上記水溶性高分子結合剤以外の結合剤が使用されてもよい。このような結合剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、無水沈降炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

崩壊剤は、薬学的に許容され得る一般的な崩壊剤であれば特に限定されず、具体的な例としては、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

滑沢剤は、薬学的に許容され得る一般的な滑沢剤であれば特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、Ｌ−ロイシン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の医薬組成物における上記製剤添加物の含有量は特に限定されず、当業者によって適切な含有量が適宜選択され得る。

本発明の医薬組成物はまた、上記製剤添加物以外に他の添加剤を含有していてもよい。このような他の添加剤の例としては、甘味料、および香料が挙げられる。

甘味料は、例えば、本発明の医薬組成物に甘味を付与して服用性を向上させるために使用され得る。甘味料の例としては、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム酸、還元麦芽糖水アメ、精製ハチミツ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

香料は、例えば、本発明の医薬組成物に官能的に良好な香りを付与して服用性を向上させるために使用され得る。香料の例としては、Ｌ−メントール、バニリン、ハッカ油、レモン油、バニラフレーバー、フルーツフレーバー、ミントフレーバーならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の医薬組成物における上記他の添加物の含有量もまた特に限定されず、当業者によって適切な含有量が適宜選択され得る。

本発明の医薬組成物は、固形形態の医薬組成物である。例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、散剤、カプセル剤および丸剤が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、錠剤の形態に製剤化されることが好ましい。錠剤には、口中錠（トローチ）、口腔錠（バッカル錠、舌下錠）、口腔内崩壊錠、植込錠、溶解錠等が挙げられる。特に、口腔内崩壊錠として製剤化されることが好ましい。

以下、本発明の医薬組成物を含む錠剤の製造方法の一例である、口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。

まず、上記１−ナフトール基を有する医薬化合物および鉄酸化物と、必要に応じて添加される製剤添加剤、他の添加剤等が混合される。

この混合における医薬組成物の各構成材料の添加順序は特に限定されない。さらに医薬組成物の各構成材料は混合前および／または混合後に所定の大きさに造粒および／または整粒されていてもよい。混合手段および造粒／整粒手段は特に限定されず、当該分野において通常使用され得る手段を採用することができる。

次いで、上記混合物は打錠される。

この打錠にあたり、上記混合物には、さらに上記製剤添加剤および／または他の添加剤が必要に応じて添加されてもよい。打錠手段としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いた、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う手段が挙げられる。打錠は、例えば、得られる錠剤が、口腔内の崩壊に適切な硬度を有するように調節して行われる。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、生理活性物質などに応じて適宜調整される。例えば、上記機器を用いる場合に採用され得る打錠圧は、好ましくは２ｋＮ〜２０ｋＮ、より好ましくは６ｋＮ〜１５ｋＮである。

上記打錠により製造される口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、カプレット状などの任意の形状が挙げられる。製造され得る口腔内崩壊錠の大きさとしては、特に限定されず、例えば、円形錠剤の場合では直径が７ｍｍ〜１０ｍｍ、厚みが２ｍｍ〜４ｍｍである。硬度としては、好ましくは３０Ｎ以上である。崩壊時間としては、水なしで服用した場合、口腔内において、好ましくは６０秒以内である。

このようにして本発明の医薬組成物を含む口腔内崩壊剤を製造することができる。

上記では、口腔内崩壊剤の製造方法について説明したが、本発明は当該方法に限定されない。本発明の医薬補正物を含む、口腔内崩壊剤以外の錠剤もまた製造することができる。このような錠剤は、上記口腔内崩壊剤の製造方法に準じて製造され得る。

本発明の医薬組成物および口腔内崩壊剤は、上記の通り光安定性が向上するものであるが、光分解の進行をより抑制するために、任意の遮光処理が施された状態で保存が行なわれることが望ましい。このような保存手段としては、例えば、遮光フィルムや金属箔を用いた包装、および遮光処理を施した容器中での保存が挙げられる。

本発明の医薬組成物および口腔内崩壊剤は、服用者の年齢、投与様式、上記医薬化合物の種類や含有量等に基づいて任意の用量が設定され、服用者に投与され得る。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
ナフトピジル２５．０ｇ、Ｄ−マンニトール３１．４ｇ、乳糖水和物１０．０ｇ、結晶セルロース１５．０ｇ、カルメロース１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ６．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム２．０ｇを同一の袋に入れて混合した後、５００μｍの篩で篩過した。次いで、篩過した粉末の一部（９．９９ｇ）を抜き取り、これに黄色三二酸化鉄（医薬品添加規格品）０．０１ｇを添加して混合した後、単発打錠機（エヌピーエーシステム株式会社製）により１錠当たり１００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤の１錠中の分量を表１に示す。

得られた錠剤（２錠）をプラスチックシャーレに移し、開放状態のまま測色色差計（日本電色工業株式会社製）の色差（ΔＥ）を１回測定した。得られた色差の平均値（ΔＥ_１）を表２に示す。

次いで、このシャーレに配置された錠剤について、開放状態のままＤ６５蛍光ランプ（白色光）（ナガノサイエンス株式会社製）で１２０万ルクス・時間の光照射を行なった。その後光照射を行なった錠剤について、シャーレの開放状態を保ったまま、上記と同様の測色色差計で色差を１回測定した。光照射後の得られた色差の平均値（ΔＥ_２）を、光照射前の色差の平均値（ΔＥ_１）で減じることにより光照射前後による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた色差の平均値（ΔＥ_２）を表２に示し、かつ変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を表２および図１に示す。なお、表２には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例２）
Ｄ−マンニトールの含有量を３０．５ｇとし、篩過した粉末の一部（９．９ｇ）を抜き取り、これに黄色三二酸化鉄（医薬品添加規格品）０．１ｇを添加したこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表２および図１に示す。なお、表２には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例３）
黄色三二酸化鉄の代わりに三二酸化鉄０．０１ｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表２および図１に示す。なお、表２には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例４）
Ｄ−マンニトールの含有量を３１．３ｇとし、篩過した粉末の一部（９．９８ｇ）を抜き取り、これに黄色三二酸化鉄０．０１ｇおよび二酸化チタン（フロイント産業株式会社製）０．０１ｇを添加したこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表２および図１に示す。なお、表２には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（比較例１）
黄色三二酸化鉄の代わりにＤ−マンニトールの含有量を３１．５ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表２および図１に示す。

（比較例２）
黄色三二酸化鉄の代わりに、光遮蔽の目的で食用色素である黄色５号０．０１ｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表２および図１に示す。なお、表２には、添加した色素の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（比較例３）
黄色三二酸化鉄の代わりに、光遮蔽の目的で食用色素である青色１号０．０１ｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表２および図１に示す。なお、表２には、添加した色素の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（比較例４）
実施例１で製造した錠剤の代わりに、ナフトピジル錠剤として市販されているフリバス（登録商標）ＯＤ錠（２５ｍｇ）（旭化成ファーマ株式会社製）２錠を用い、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表２および図１に示す。

表２および図１に示すように、鉄酸化物を含有させた本発明の医薬組成物でなる錠剤（実施例１〜４）は、鉄酸化物も他の色素も含有させていない錠剤（比較例１）と比較して、いずれも優れた光安定性を示していることがわかる。さらに、実施例１と実施例２との比較において、黄色三二酸化鉄の含有量を高めたことにより、色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）が著しく低下し、錠剤を構成する医薬組成物の光安定性が一層高められたことがわかる。

なお、実施例１〜４で得られたような光安定性は、遮光のために添加した食用色素の場合（比較例２および３）では充分発揮し得ないことも明らかとなった。さらに、市販品の錠剤（比較例４）に対して、実施例１〜４で得られた錠剤を構成する医薬組成物は、明らかに色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）が低下しており、従来の市販品よりも一層優れた光安定性を有していることがわかる。

（実施例５）
実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造した。得られた錠剤（５錠）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。なお、表３には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例６）
Ｄ−マンニトールの含有量を３１．０ｇとし、篩過した粉末の一部（９．９５ｇ）を抜き取り、これに黄色三二酸化鉄（医薬品添加規格品）０．０５ｇを添加したこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、その後、得られた錠剤（５錠）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。なお、表３には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例７）
黄色三二酸化鉄の代わりに三二酸化鉄０．０１ｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、その後、得られた錠剤（５錠）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。なお、表３には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例８）
Ｄ−マンニトールの含有量を３１．０ｇとし、篩過した粉末の一部（９．９５ｇ）を抜き取り、これに三二酸化鉄０．０５ｇを添加したこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、その後、得られた錠剤（５錠）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。なお、表３には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例９）
Ｄ−マンニトールの含有量を３１．３ｇとし、篩過した粉末の一部（９．９８ｇ）を抜き取り、これに黄色三二酸化鉄０．０１ｇおよび三二酸化鉄０．０１ｇを添加したこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、その後、得られた錠剤（５錠）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。なお、表３には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（実施例１０）
Ｄ−マンニトールの含有量を３０．５ｇとし、篩過した粉末の一部（９．９ｇ）を抜き取り、これに黄色三二酸化鉄０．０５ｇおよび三二酸化鉄０．０５ｇを添加したこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造し、その後、得られた錠剤（５錠）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。なお、表３には、添加した金属酸化物の種類および錠剤中の含有量（質量％）をあわせて示す。

（比較例５）
黄色三二酸化鉄の代わりにＤ−マンニトールの含有量を３１．５ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を製造した。その後、得られた錠剤（５錠）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。

（比較例６）
実施例１で製造した錠剤の代わりに、ナフトピジル錠剤として市販されているフリバス（登録商標）ＯＤ錠（２５ｍｇ）（旭化成ファーマ株式会社製）５錠を用い、光照射による色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）を算出した。得られた結果を表３および図２に示す。

表３および図２に示すように、鉄酸化物を含有させた本発明の医薬組成物でなる錠剤（実施例５〜１０）は、測定した錠剤数を増やしても、鉄酸化物を何ら含有させていない錠剤（比較例５）と比較して、いずれも優れた光安定性を示していることがわかる。さらに、黄色三二酸化鉄と三二酸化鉄とを併用させた場合（実施例９および１０）でも、錠剤を構成する医薬組成物の光安定性が高められたことがわかる。

なお、実施例５〜１０で得られた医薬組成物は、市販品の錠剤（比較例６）に対しても、明らかに色差の変化量（ΔＥ_２−ΔＥ_１）が明らかに向上しており、従来の市販品よりも一層優れた光安定性を有していること上記結果からも見出され得る。

本発明の医薬組成物によれば、単独では光安定性に欠けるナフトピジルなどの１−ナフトール基を有する医薬化合物の光安定性を向上させることができる。これにより、本発明の医薬組成物は、より長期の保存が可能となり、光遮蔽にための包装や瓶詰めの煩雑さを解消することができる。本発明の医薬組成物のうち、例えば、ナフトピジルを含有する医薬組成物は、前立腺肥大における排尿困難治療剤として有用である。

Claims

１−ナフトール基を有する医薬化合物と乳糖と鉄酸化物との混合物を含有する医薬組成物を含む、口腔内崩壊錠であって、
該１−ナフトール基を有する医薬化合物が、ナフトピジルまたはその塩であり、そして
該鉄酸化物が、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、および黒酸化鉄からなる群より選択される少なくとも１種の酸化物である、口腔内崩壊錠。
前記鉄酸化物の含有量が、前記医薬組成物の全体量に対して０．０１質量％から２質量％である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
前記鉄酸化物が黄色三二酸化鉄であり、そして該鉄酸化物の含有量が、前記医薬組成物の全体量に対して０．５質量％から１．０質量％である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
前記鉄酸化物が三二酸化鉄であり、そして該鉄酸化物の含有量が、前記医薬組成物の全体量に対して０．１質量％から０．５質量％である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
前記鉄酸化物が黄色三二酸化鉄と三二酸化鉄との混合物である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
請求項１に記載の口腔内崩壊錠の製造方法であって、１−ナフトール基を有する医薬化合物と乳糖と鉄酸化物とを混合する工程、および該混合物を打錠する工程を包含し、
該１−ナフトール基を有する医薬化合物が、ナフトピジルまたはその塩であり、そして
該鉄酸化物が、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、および黒酸化鉄からなる群より選択される少なくとも１種の酸化物である、口腔内崩壊錠の製造方法。