CN102448445A - 口腔内崩解性包衣片剂 - Google Patents

口腔内崩解性包衣片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102448445A
CN102448445A CN2010800249029A CN201080024902A CN102448445A CN 102448445 A CN102448445 A CN 102448445A CN 2010800249029 A CN2010800249029 A CN 2010800249029A CN 201080024902 A CN201080024902 A CN 201080024902A CN 102448445 A CN102448445 A CN 102448445A
Authority
CN
China
Prior art keywords
coatings
tablet
coated tablet
disintegration property
intraoral disintegration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800249029A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102448445B (zh
Inventor
高木卓
太田琴惠
堀内保秀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of CN102448445A publication Critical patent/CN102448445A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102448445B publication Critical patent/CN102448445B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof

Abstract

本发明涉及由包衣层包覆的含有药物的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，所述包衣层含有在20℃下少于10mL的水中溶解1g以上且在分子内具有羟基、每单位羟基的分子量为200以下的水溶性物质以及相对于包衣层重量为5重量％以上的聚乙烯醇类树脂。提供稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，在确保口腔内的快速崩解性的同时，口腔内崩解性片剂即使在高湿度下因吸湿而膨润的情况下，在包衣层中也不产生龟裂。并且，在含有对光不稳定的药物的口腔内崩解性片中，通过在包衣层掺混遮光剂，能够抑制药物的分解。

Description

口腔内崩解性包衣片剂
技术领域
本发明涉及一种稳定的口腔内崩解性包衣片剂。更详细而言，涉及由包衣层包覆的含有药物的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，所述包衣层含有在20℃下少于10mL的水中溶解1g以上且在分子内具有羟基、每单位羟基的分子量为200以下的水溶性物质以及相对于包衣层重量为5重量％以上的聚乙烯醇类树脂。
背景技术
所谓片剂包衣是指在片剂表面上形成薄膜状的物质的处理的一种，对应于包衣组合物，以赋予外观的改善、耐水性的赋予、磨损性的改善、光稳定化、识别性的赋予等各种机能为目的而进行实施。
现在，因为疾患、老化、唾液分泌量的降低等各种原因，所以作为对于咽下机能降低的患者容易服用的剂型，正在推进在口腔内迅速崩的口腔内崩解性片剂的开发。从患者的服用性的观点出发，与通常的片剂相比，口腔内崩解性片剂所要求的崩解速度呈压倒性的快速，是追求崩解速度的特殊剂型。然而，通常由于片剂高硬度是与快速崩解性相反的特性，因此口腔内崩解性片剂由于片剂硬度不足和高的磨损性，产生分包时的片剂的碎片、裂片，在配剂现场的处理方面提出课题。并且，由于片剂在自动分包前的分包机内以无包装形式保存，另外分包后以简易包装形式保存，因此存在容易受到光、温度、湿度等保存环境的影响，这些不耐外部环境的药物存在不适用的缺点。这些在将例如对光不稳定的药物片剂化的时候，通常通过添加有遮光剂的包衣层包覆片剂而实现稳定化，在口腔内崩解性片剂的情况下，担心因包衣层导致的崩解延迟，对片剂自身的通过遮光包衣的稳定化是困难的。
并且，口腔内崩解性片剂由于添加吸湿性的赋形剂或强力崩解剂而赋有快快速崩解性能，因此在高湿度下许多口腔内崩解性片剂产生体积膨胀。因此，为了将口腔内崩解性片剂制成包衣片剂剂，包衣层不仅需要快速崩解性还需要伸展(伸び)，但是现状为：在现有已知的包衣组合物中没有在维持口腔内崩解性性能的同时能够耐片剂的膨胀的性能。
一方面，目前已知对通常的片剂使用聚乙烯醇作为包衣聚合物。另外，公开了通过对膨胀性片剂包覆聚乙烯醇，从而防止保存时的包衣层的龟裂发生(例如，专利文献1)。另外，公开了通过对聚乙烯醇添加糖类、粘着性降低剂，包覆膨胀性片剂，从而防止保存时的包衣层的龟裂发生(例如，专利文献2)。并且，公开了通过设置水溶性高分子与糖类的包衣层作为糖衣片的中间层，片剂的裂片减少(例如，专利文献3)。但是任何报告都仅公开了聚乙烯醇膜优异的伸展，而没有公开任何包覆口腔内崩解性片剂时在口腔内的服用性为良好程度的优异的快速溶解性。
另一方面，作为上述目的的容易服用的其他的剂型，有在口腔内崩解的口腔内崩解性膜制剂。作为膜制剂公开了在羟基丙基甲基纤维素等水溶性高分子中添加糖类的组合物(例如，专利文献4)，这些主要着眼于崩解性，对膜的伸展没有记载。其实，膜制剂中的膜的伸展造成膜的软化等不理想的形态等，与口腔内崩解性片剂的包衣层所需要条件在本质上不同。
并且，为了改善口腔内崩解性片剂剂的片剂硬度不足和高的磨损性，公开了使低熔点聚合物等的可溶性粉末熔融形成包衣层的方法(例如专利文献5)。但是，采用熔融技术难以在片剂整体均匀地形成包衣层，作为对光的稳定化方法是不充分的。另外，作为口腔黏膜吸收药物的给药制剂，公开了用含有冷结树胶(ジエランガムgellan gum)的组合物包覆在口腔内能够崩解的核的制剂(例如，专利文献6)。然而，对包衣层的伸展全都没有报告。
另一方面，作为纳呋拉啡(ナルフラフイン)盐酸盐的稳定化方法公开了含有硫代硫酸钠、糖或者糖醇类、低取代羟基丙基纤维素的固体制剂，还记载了包衣片剂剂(例如，专利文献7、专利文献8)。但是，仅公开了通常的包衣组合物是能够包覆的，对作为口腔内崩解性片剂需要的优异的快速崩解性或保存时的包衣层的龟裂防止效果全都没有记载，不能容易地从这些报告类推本发明。
现行技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开2007-091620号公报
专利文献2：日本专利特开昭54-28812号公报
专利文献3：日本专利特开2000-169365号公报
专利文献4：日本专利特开平11-116469号公报
专利文献5：日本专利特表2005-524654号公报
专利文献6：日本专利特表2005-519924号公报
专利文献7：国际公开第2008/133330号小册子
专利文献8：国际公开第99/02158号小册子
发明内容
发明所需解决的课题
本发明目的在于提供稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，在确保在口腔内的快速崩解性的同时，口腔内崩解性片剂即使在高湿度下因吸湿而膨润的情况下，在包衣层中也不产生龟裂。另外，目的还在于在含有对光不稳定的药物的口腔内崩解性片剂中，通过在包衣层掺混遮光剂，抑制药物的分解。
解决课题的手段
片剂包衣以外观的改善、耐水性的赋予、磨损性的改善、光稳定化、识别性的赋予等为目的进行实施。然而，可知：通常口腔内崩解性片剂除了所谓的具有快速崩解性的性质之外，特别是在高湿度下因吸湿而片剂膨胀，因此采用广泛使用的羟丙基甲基纤维素等的包衣聚合物在保存时在包衣层发生龟裂。另外，还可知：由于包覆片剂，包衣层的崩解受到速度控制，难以维持速崩特性。
因此，本发明者人对于开发具有快速崩解性且即使在高湿度下也不产生龟裂的稳定的口腔内崩解性包衣片剂进行了深入的研究，结果发现：只要在片剂的包衣中使用的聚合物中，组合聚乙烯醇类树脂与在20℃下少于10mL的水中溶解1g以上且在分子内具有羟基、每单位羟基的分子量为200以下的水溶性物质(以下简称为本发明水溶性物质。)，就能够得到具有优异的快速崩解性、并且即使在高湿度下也不产生龟裂的稳定的口腔内崩解性包衣片剂。另外，还发现：对于含有对光不稳定的药物的片剂，通过在包衣层掺混遮光剂，能够抑制药物的分解，从而完成本发明。
即，本发明涉及下述的发明。
(1)稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其由包衣层包覆，含有药物，所述包衣层含有在20℃下在少于10mL的水中溶解1g以上且在分子内具有羟基、每单位羟基的分子量为200以下的水溶性物质以及相对于包衣层重量为5重量％以上的聚乙烯醇类树脂。
(2)(1)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，所述水溶性物质为糖、糖醇以及多元醇的至少一种。
(3)(1)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，所述水溶性物质为麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘油、果糖、葡萄糖、乳糖醇、异麦芽糖、乳糖、赤藓醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖以及平均分子量为400以下的聚乙二醇的至少一种。
(4)(1)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，包衣层中的聚乙烯醇类树脂的掺混量相对于包衣层重量为10～60重量％。
(5)(1)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层中的聚乙烯醇类树脂与所述水溶性物质的重量比为1∶0.1～1∶9。
(6)(1)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层在口腔内在少于18秒内崩解且口腔内崩解性包衣片剂在口腔内在少于60秒内崩解。
(7)(1)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层中含有遮光剂。
(8)(7)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，遮光剂为氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化铁黑、滑石以及高岭土的至少一种。
(9)(7)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层中的遮光剂的掺混量相对于包衣层重量为0.1～40重量％。
(10)(1)的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，药物为纳呋拉啡、氨氯地平、多奈哌齐、依巴斯汀、司来吉兰、法莫替丁、伊索拉定、溴替唑仑、奥氮平、兰索拉唑、贝托斯汀、雷莫司琼、坦索罗辛、萘哌地尔、聚普瑞锌、伏格列波糖、利扎曲普坦、米多君、利培酮、昂丹司琼、氯雷他定、孟鲁司特、薁磺酸、依替唑仑、依那普利、卡托普利、格列苯脲、醋酸氯地孕酮、多沙唑嗪、三唑仑、多潘立酮、酮替芬、溴哌利多、普伐他汀、辛伐他汀、洛哌丁胺、赖诺普利、利马扎封、沉降碳酸钙、氧化镁、甲钴胺、阿法骨化醇、溴隐亭以及普拉克索及其药理学上可接受的盐以及溶剂合物的至少一种。
发明效果
根据本发明，能够提供改善了片剂的硬度不足、高磨损性，并且改善了对光等外界环境因素引起的分解的口腔内崩解性包衣片剂。更详细而言，本发明能够提供稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，在确保口腔内的快速崩解性的同时，口腔内崩解性片剂即使在高湿度下因吸湿而膨润的情况下，在包衣层中也不产生龟裂。另外，在含有对光不稳定的药物的口腔内崩解性片剂中，通过在包衣层掺混遮光剂，还能够抑制药物的分解。通过这些效果，对至今为止不能够单剂量包装(一包化包装one-dose package)的口腔内崩解性片剂也能够实现单剂量包装，改善患者的服药依从性，使治疗效果提高。
具体实施方式
对本发明的口腔内崩解性包衣片剂进行以下说明。
所谓本发明中使用的聚乙烯醇类树脂是指聚乙烯醇(PVA)及其衍生物或者共聚物，通常可以使用市售品。作为聚乙烯醇的具体的商品可以列举例如日本合成化学制的GOHSENOL(R)EG05、EG25、EG30、EG40，MERCK制的聚乙烯醇4-88、5-88、8-88、26-88、40-88，KURARAY制的PVA-102、103、105、110、117、120、124、HC、203、205、210、217、220、224、235、L-8、L-9、L-9-78、L-10、PVA-505等。作为聚乙烯醇的共聚物的具体商品可以列举例如BASF制的聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物、Kollicoat(R)IR等。作为聚乙烯醇的衍生物的具体商品可以列举例如聚乙烯醇共聚物的大同化成工业制的POVACOAT(R)Type F、Type R、Type L等。另外还可以使用在聚乙烯醇的侧链导入甘油等多元醇基团、使聚乙烯醇的分子内相互作用降低、用该聚合物形成的膜的溶解性或者延展性等的特性提高的物质。需要说明的是，可以将这些具体示例中的一种或者两种以上组合使用。
所谓本发明的在20℃下少于10mL水中溶解1g以上的水溶性物质是指按照关于第15修正日本药典通则第A-13页的溶解性的记载，在20±5℃下每5分钟进行强烈的30秒振摇时，在30分钟以内溶解1g，在少于10mL的水中示出充分的、快速的溶解性的水溶性物质。在表1中示出了涉及表示第15修正日本药典通则第A-13页记载的溶解性的用语的一览表。优选使用被分类在表1中的“极易溶”、或者“易溶”中的物质。
表1
另外，所谓在分子内具有羟基、每单位羟基的分子量为200以下的水溶性物质是指将分子量除以分子内的羟基的数而获得的值为200以下。如果超过200，则相对于聚乙烯醇类树脂不能够得到充分的相互作用，不能够给予包衣层伸展。
作为本发明水溶性物质，优选糖、糖醇、多元醇。例如可以列举麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘油、果糖、葡萄糖、乳糖醇、异麦芽糖、乳糖、赤藓醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖以及平均分子量为400以下的聚乙二醇等，从低吸湿性的方面考虑优选麦芽糖、麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、赤藓醇、甘露糖醇、海藻糖、异麦芽糖，进一步优选乳糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇。可以将这些具体示例中一种或者两种以上组合使用。
本发明的包衣层中的聚乙烯醇类树脂的掺混量只要是相对于包衣层重量为5重量％以上即可，优选为10～60重量％，进一步优选为10～40重量％。聚乙烯醇类树脂的掺混量相对于包衣层重量如果少于5重量％，则聚乙烯醇的成膜性丧失，产生制造时的片剂之间的附着或在高湿度下在包衣层产生龟裂。
本发明的包衣层中的聚乙烯醇类树脂与本发明水溶性物质的重量比并没有特别的限定。但从崩解性和聚乙烯醇类树脂的成膜性方面出发优选1∶0.1～1∶9，更优选为1∶0.2～1∶6，进一步优选为1∶0.4～1∶4。
所谓本发明的稳定的口腔内崩解性包衣片剂是指口腔内崩解性片剂即使在高湿度下因吸湿而膨润的情况下，在包衣层也难以产生龟裂。包衣层的龟裂的产生难易度可以通过将口腔内崩解性包衣片剂在40℃、75％RH(相对湿度Relative Humidity)的气氛下放置24小时，确认包衣层的外观，进行评价。这样的包衣层的延伸率只要在1％以上即可，优选为2％以上，进一步优选为4％以上。包衣层的延伸率可以将包衣组合物的固体成分为约30重量％的溶液或者悬浊液于玻璃面上用涂布机(YBA型贝克涂布机(べ一カ一アプリケ一タ一)0～1mm)以0.5mm铸膜、将干燥得到的宽10mm×厚度约0.075mm的膜用拉伸试验器(Tensilon)在25℃、60％RH气氛下以拉伸速度100mm/min进行测定。
本发明的包衣层除了上述成分之外，根据需要还可以含有遮光剂。作为遮光剂，可以列举例如氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化铁黑、滑石以及高岭土等，优选通过添加氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁来得到充分的遮光效果。可以将这些具体示例中一种或者两种以上组合使用。这些遮光剂如果大量掺混，则膜的伸展丧失，如果掺混量过少，则不能得到充分的添加效果，因此遮光剂的掺混量相对于包衣层重量只要为0.1～40重量％即可，优选为1～35重量％，进一步优选为5～30重量％。
在本发明的包衣层除了上述成分之外，可以根据需要在不损害本发明的效果的范围内添加药学上可接受的添加剂。作为该添加剂可以列举例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、香料、着色剂或者润滑剂等。例如作为赋形剂可以列举玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类，微结晶纤维素、轻质无水硅酸等。例如作为崩解剂，可以列举部分α化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。例如作为粘合剂，可以列举聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、阿拉伯胶粉末、明胶、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、アミノアルキルメタルリレ一トコポリマ一等。例如作为矫味剂，可以列举阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甘草酸二钾、甜菊素(ステビン)、奇异果甜蛋白(ソ一マチンthaumatin)、柠檬酸等。例如作为香料，可以列举薄荷醇、胡椒薄荷、柠檬、柠檬莱姆(レモンライム)、桔子、薄荷油、各种香料。例如作为着色剂，可以列举焦油类色素、姜黄提取液、焦糖、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、叶绿素铜、核黄素等。例如作为润滑剂，可以列举聚乙二醇、液体石蜡、硅、长链脂肪酸酯等表面活性剂类、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡等蜡类等。这些添加剂为例示，没有任何限定。另外在本发明的包衣层的内外表面也可以添加该添加剂。
本发明的稳定的口腔内崩解性包衣片剂的包衣操作可以使用干式包衣法或者湿式包衣法。作为干式包衣法可以列举例如如日本专利特表2005-529645号公报所记载的压片时使包衣层介于其间进行包覆的方法等。另外作为湿式包衣法可以列举通过将包衣液喷雾在片剂的表面上，进行干燥来包覆的方法等。包衣液是将含有本发明水溶性物质以及相对于包衣层重量为5重量％以上的聚乙烯醇类树脂的包衣层组合物溶解或者悬浊于水或者乙醇、甲醇等溶剂中进行配制的。这些溶剂可以单独或者混合使用。在口腔内崩解性片剂的表面上包覆的工序使用通常使用的装置，可以使用例如锅包衣装置等。运转条件没有特别限定，在磨损性高的口腔内崩解性片剂的情况下，通过将锅的旋转数设定为低于通常的低速，即使是在片剂的边缘部分也能够均匀地形成包衣层。形成的包衣层的厚度根据制剂的形状或大小而不同，从快速崩解性的观点出发只要为200μm以下即可，优选为100μm以下，进一步优选为50μm以下。
口腔内崩解性片剂的口腔崩解时间通过测定在健康的成年男性以及女性的口腔内不服用水、不咀嚼片剂而通过唾液直至片剂完全崩解为止的时间，为三名以上的测定者的平均值，而得到的客观数值。在此，所谓片剂完全崩解是指在口腔内感觉不到异物感的时候。口腔内崩解性片剂如Patricia Van Arnum，“Advancing ODTTechnology，”Pharmaceutical Technology，Vol.3，No.10pp.66-76，2007(Pharmaceutical Technology“Advancing ODT Technology”Arnum著，第3卷10号66～76页，发行日期2007年(平成19年)10月2日)所记载，通常设计为在口腔内无水在60秒以内崩解。因此，口腔内崩解性包衣片剂的口腔崩解时间只要少于60秒即可，优选少于50秒，进一步优选少于40秒。
包衣层的口腔崩解时间可以先测定口腔内崩解性包衣片剂的口腔内崩解时间，另外测定削去口腔内崩解性包衣片剂的包衣层的内核部分的口腔崩解时间，求出从口腔内崩解性包衣片剂的崩解时间减去内核部分的崩解时间的时间。如冲本著“月刊药事”、じほう出版、第50卷11号47～55页(发行日期2008年[平成20年]10月1日。)所记载，因为市售品的口腔内崩解性片剂的口腔内崩解时间为10秒至42秒左右，所以为了使口腔内崩解性包衣片剂的口腔崩解时间少于60秒，包衣层的口腔崩解时间只要少于18秒即可，优选少于15秒，进一步优选少于12秒。需要说明的是，本发明的口腔内崩解性包衣片剂并不限定为无水服用，还可以与水一同服用。
本发明中的内核即口腔内崩解性片剂如果在口腔内的崩解时间为1～42秒左右，则对制法、组成没有特别的限定。例如，可以使用通过直接压片法、间接压片法、铸模成形法等制剂领域中的惯用方法制造的口腔内崩解性片剂。作为这样的制法，可以列举例如将湿润的粒子压片得到多孔性片剂的制法、利用糖类的结晶化等物理化学性质的制法、使用冻干技术的制法、利用交联聚维酮等崩解剂的制法、使用外部润滑剂法的制法等。
本发明中的稳定的口腔内崩解性包衣片剂的药物没有特别的限定，只要是具有药理活性的药物就没有限制。例如药物作为药物可以含有纳呋拉啡、氨氯地平、多奈哌齐、依巴斯汀、司来吉兰、法莫替丁、伊索拉定、溴替唑仑、奥氮平、兰索拉唑、贝托斯汀、雷莫司琼、坦索罗辛、萘哌地尔、聚普瑞锌、伏格列波糖、利扎曲普坦、米多君、利培酮、昂丹司琼、氯雷他定、孟鲁司特、薁磺酸、依替唑仑、依那普利、卡托普利、格列苯脲、醋酸氯地孕酮、多沙唑嗪、三唑仑、多潘立酮、酮替芬、溴哌利多、普伐他汀、辛伐他汀、洛哌丁胺、赖诺普利、利马扎封、沉降碳酸钙、氧化镁、甲钴胺、阿法骨化醇、溴隐亭以及普拉克索及其药理学上可接受的盐以及溶剂合物的至少一种。其中，在作为药物含有纳呋拉啡、氨氯地平、依巴斯汀、司来吉兰、溴替唑仑、雷莫司琼、米多君、孟鲁司特、薁磺酸、依替唑仑、溴哌利多、甲钴胺、阿法骨化醇、溴隐亭以及普拉克索及其药理学上可接受的盐以及溶剂合物的至少一种的时候，因为对光是不稳定的，所以在本包衣层优选添加遮光剂。
作为含有纳呋拉啡或者其药理学上可接受的盐和/或溶剂合物的口腔内崩解性片剂的制造方法可以通过例如将甘露糖醇粉末(RocketJapan制PEARLITOL(登记商标)50C等)与交联聚维酮(BASF制Kollidon CL等)制粒，另外使甘露糖醇(RocketJapan制PEARLITOL(登记商标)300DC等)制粒颗粒与将纳呋拉啡或其药理学上可接受的盐和/或溶剂合物制粒的制粒颗粒进行混合压片，能够制成口腔内崩解性片剂。通过设定甘露糖醇粉末与甘露糖醇制粒颗粒的掺混比为1∶9～1∶1左右的重量比，能够制成压片性以及崩解性优异的口腔内崩解性片剂。并且，可以掺混用于确保制剂中的纳呋拉啡或其药理学上可接受的盐和/或溶剂合物的稳定性的稳定化剂等，还可以掺混硫代硫酸钠等。纳呋拉啡或其药理学上可接受的盐和/或溶剂合物与甘露糖醇制粒的制粒颗粒例如可以将纳呋拉啡或其药理学上可接受的盐和/或溶剂合物与硫代硫酸钠一同溶解或者混悬于水或者药理学上可接受的溶剂中，通过含有添加至制粒甘露糖醇中的工序的湿式制粒法来制造。湿式制粒可以使用通常使用的装置，可以使用例如流化床制粒机、旋转流化床制粒机、搅拌制粒机、圆筒挤出制粒机、湿式挤压制粒机等。压片工序可以使用通常使用的装置，例如可以使用单冲式压片机、旋转式压片机等。压片时的成型压力只要设定为具有不存在包衣操作上的问题的程度的片剂硬度即可。另外，片剂的形状也没有特别的限定，但倾向于通过制成WR片来改善磨损性。
实施例
以下为了明确本发明的优异效果，使用实施例进行说明，但本发明并不被这些所限定。
参考例1
称量甘露糖醇(PEARLITOL300DC，RocketJapan)96.745重量份(以下简称为“份”。在以下不特别说明的情况下也同样。)，用开口为1mm的筛网过筛，加入到流化床制粒机(FLO-5，freund产业)中。然后对该颗粒喷雾在蒸馏水中溶解有0.005份纳呋拉啡盐酸盐、硫代硫酸钠水合物0.1份的喷雾液，制造制粒颗粒。然后称取25.87份甘露糖醇(PEARLITOL50C，RocketJapan)，用开口为1mm的筛网过筛，与交联聚维酮(Kollidon CL，BASF)6.5份一同加入到搅拌制粒机(NMG-3L，奈良机械)中。然后边加入分散有三氧化二铁(癸巳化成)0.13份的蒸馏水边制粒，制造制粒物。将用流化床制粒机制造的制粒颗粒以及用搅拌制粒机制造的制粒颗粒分别使用整粒机(コ一ミルCOMIL)进行处理得到整理颗粒。相对于整理颗粒129.35份添加硬脂酸镁(大平化学产业)0.65份，混合5分钟。将得到的颗粒使用压片机(Correct19，菊水制作所)制成130mg的WR片剂。
实施例1
将PVA(聚乙烯醇4-88，MERCK)10份、麦芽糖醇(MALTISORBP200，RocketJapan)90份溶解于蒸馏水中，配制固体成分10重量％的包衣液。将通过参考例1制造的口腔内崩解性片剂200g加入到薄膜包衣机(DRC-200，powrex)中，喷雾包衣液，制成相对于130mg片剂具有1.95mg的包衣层的131.95mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例2
除了实施例1的包衣液为包含聚乙烯醇类树脂POVACOAT(TYPEF，大同化成工业)60份、甘油(日本局方浓甘油，旭电化工业)5份、乳糖(Pharmtose200M，DMV)35份的固体成分10重量％水溶液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例3
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、甘油6份、交联聚维酮(Kollidon CLSF、BASF)34份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
比较例1
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、PEG6000(日本油脂)40份的固体成分10重量％水溶液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的包衣片剂。
比较例2
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、月桂基硫酸钠(日光化学)40份的固体成分10重量％水溶液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的包衣片剂。
比较例3
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、低取代羟基丙基纤维素(L-HPC)(LH-31，信越化学)40份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的包衣片剂。
比较例4
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、结晶纤维素(CEOLUSPH-101，旭化成化学)40份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的包衣片剂。
比较例5
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、滑石(Crown talc局方PP(クラウンタルク局方PP)，松村产业)40份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的包衣片剂。
比较例6
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、交联聚维酮40份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的包衣片剂。
比较例7
除了实施例1的包衣液为包含PVA3份、麦芽糖醇97份的固体成分10重量％水分溶液之外，采用同样的操作进行包衣。
实施例4
除了实施例1的包衣液为包含PVA60份、甘油2.5份、低取代羟基丙基纤维素(L-HPC)(LH-31，信越化学)37.5份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例5
除了实施例1的包衣液为包含PVA70份、麦芽糖30份的固体成分10重量％水溶液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例6
除了实施例1的包衣液为包含PVA20份、麦芽糖醇50份、氧化钛(HA-R，freund产业)27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有2.6mg的包衣层的132.6mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例7
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、麦芽糖醇40份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例8
除了实施例1的包衣液为包含PVA40份、麦芽糖醇30份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例9
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、麦芽糖醇38份、氧化钛27份、三氧化二铁3份、硅(SH200C FLUID100CS，DowComing Toray)2份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例10
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、麦芽糖醇20份、乳糖醇(乳糖醇MC，DaniscoJapan)20份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例11
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、乳糖醇40份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例12
除了实施例1的包衣液为包含PVA20份、乳糖醇45份、氧化钛27份、三氧化二铁3份、抛光蜡(103，freund产业)5份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例13
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、海藻糖(海藻糖G，旭化成化学)40份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例14
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、甘露糖醇(PEARLITOL50C，RocketJapan)40份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例15
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、麦芽糖(精制麦芽糖，林原)40份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例16
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、赤藓醇(日研化成)40份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例17
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、乳糖35份、甘油5份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
比较例8
除了实施例1的包衣液为包含羟基丙基甲基纤维素(HPMC)(TC-5R，信越化学)30份、乳糖35份、甘油5份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例18
除了实施例1的包衣液为包含PVA30份、麦芽糖醇5份、乳糖醇10份、乳糖25份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液之外，采用同样的操作进行包衣，制成相对于130mg的片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例19
配制包含PVA30份、麦芽糖醇5份、乳糖醇10份、乳糖25份、氧化钛27份、三氧化二铁3份的固体成分10重量％水分散液。将作为药物含有氨氯地平苯磺酸盐的Amlodin(R)OD片2.5mg(大日本住友制药)200g加入到薄膜包衣机(DRC-200，powrex)中，喷雾包衣液，制成相对于85mg的片剂具有1.3mg的包衣层的86.3mg的口腔内崩解性包衣片剂。
比较例9
通过日本专利特开昭54-28812号公报(专利文献2)记载的方法制造固体制剂。称取乳糖(Pharmatose 200M，DMV)47.2份、结晶纤维素(CEOLUSPH-101，旭化成化学)35.4份、玉米淀粉(W，日本食品化工)35.4份，加入到搅拌制粒机(NMG-3L，奈良机械)中。边加入使甲基纤维素(SH-15，信越化学)1.2份溶解的蒸馏水边制粒，制造制粒物。得到的制粒物使用整粒机(コ一ミル)(197S，powrex)进行处理得到整理颗粒。相对于整理颗粒119.2份添加硬脂酸镁(太平化学产业)0.8份混合5分钟。得到的颗粒使用压片机(correct19，菊水制作所)制成120mg的片剂(内核)。
然后将本片剂200g加入到薄膜包衣机(DRC-200，powrex)中，喷雾分散有PVA45.2份、液体石蜡(国产化学)5.65份、甘露糖醇45.2份、Span80(和光纯药工业)1.69份、Tween80(关东化学)2.26份的分散液，制成相对于120mg的片剂具有3mg包衣层的123mg包衣片剂。
参考例2
称量甘露糖醇(PEARLITOL300DC)96.745重量份用开口1mm的筛网过筛，加入到流化床制粒机中。然后对该颗粒喷雾蒸馏水中溶解有纳呋拉啡盐酸盐0.005份、硫代硫酸钠水合物0.1份的喷雾液，制造制粒颗粒。然后称取甘露糖醇(PEARLITOL50C)25.9675份用开口1mm的筛网过筛，与交联聚维酮6.5份一同加入到搅拌制粒机(NMG-3L)中。然后边加入分散有三氧化二铁0.0325份的蒸馏水边制粒，制造制粒物。用流化床制粒机制造的制粒颗粒以及用搅拌制粒机制造的制粒颗粒分别使用整粒机(コ一ミル)进行处理得到整理颗粒。对整理颗粒129.35份添加硬脂酸镁(大平化学产业)0.65份混合5分钟。将得到的颗粒使用压片机(Correct19，菊水制作所)制成130mgWR片剂。
实施例20
将PVA30份、乳糖40份、氧化钛27份、三氧化二铁3份分散于蒸馏水中，配制固体成分10重量％的包衣液。将通过参考例2制造的口腔内崩解性片剂200g加入到薄膜包衣机中，喷雾包衣液，制成相对于130mg片剂具有3.9mg的包衣层的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例21
与实施例20同样地配制包衣液，对作为药物含有坦索罗辛盐酸盐的Harnal(R)D片0.1mg(astellas制药)喷雾包衣液，制成相对于119.2mg片剂具有3.7mg包衣层的122.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例22
与实施例20同样地配制包衣液，对作为药物含有法莫替丁的Gamofa(R)D片10mg(SANDOZ)喷雾包衣液，制成相对于128.0mg片剂具有3.6mg包衣层的131.6mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例23
与实施例20同样地配制包衣液，对作为药物含有依巴斯汀的Ebastel(R)OD片5mg(大日本住友制药)喷雾包衣液，制成相对于101.0mg片剂具有2.9mg包衣层的103.9mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例24
与实施例20同样地配制包衣液，对作为药物含有兰索拉唑的Takepron(R)OD片15(武田药品工业)喷雾包衣液，制成相对于283.6mg片剂具有13.0mg包衣层的296.6mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例25
与实施例20同样地配制包衣液，对作为药物含有伏格列波糖的伏格列波糖OD片0.2mg“东和”(东和药品)喷雾包衣液，制成相对于135.6mg片剂具有1.8mg包衣层的137.4mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例26
与实施例20同样地配制包衣液，对作为药物含有溴替唑仑的Lendormin(R)D片0.25mg(Boehringer Ingelheim)喷雾包衣液，制成相对于167.4mg片剂具有4.9mg包衣层的172.3mg的口腔内崩解性包衣片剂。
实施例27
1.口腔崩解时间的测定
对实施例1～26以及比较例1～6、比较例8、比较例9分别得到的口腔内崩解性包衣片剂通过包括健康的成年男性以及女性的三名测定者测定口腔崩解时间。从口腔内崩解性包衣片剂的口腔崩解时间减去内核片的口腔崩解时间的时间作为包衣层的口腔崩解时间来计算得出(表2)。
2.高湿度下的包衣层的龟裂
对实施例1～26以及比较例1～6、比较例8、比较例9分别得到的口腔内崩解性包衣片剂在40℃、75％RH下保存1日之后，用目检观察片剂并评价包衣层的龟裂的有无(表2)。
3.光稳定性试验
将在实施例7中使用的内核(参考例1)与实施例7的口腔内崩解性包衣片剂摊开使其在浅底盘上不重叠，在白色荧光灯2000Lux、累计60万Lux·hr照射之后，通过按照下述条件的HPLC法测定药物残存率(％)，评价稳定性(表3)。
色谱柱：Inertsil ODS-3(内径3.0mm×长150mm，粒径5μm)
保护柱：cartridge柱E(カ一トリツジカラムE)(内径3.0mm×长10mm，粒径5μm)
流动相：25mmol磷酸缓冲液(pH4.5)/乙腈混合液(77.5∶22.5)(v/v)
流速：0.5mL/min
检测波长：280nm
4.片剂硬度测定
将在实施例7中使用的内核(参考例1)与实施例7的口腔内崩解性包衣片剂使用硬度计(TABLET TESTER6D，Schleuniger)进行测定(表4)。
5.磨损度测定
按照第15修正日本药典通则第F-131页记载的磨损度实验法测定Amlodin(R)OD片2.5mg与在实施例19得到的Amlodin(R)OD片2.5mg包衣片剂的刚刚制造后以及在40℃、75％RH条件下保存2小时后的磨损度(表5)。
Figure BPA00001479942200221
表3对光的稳定化效果
Figure BPA00001479942200241
表4片剂硬度的提高效果
 参考例1  实施例7
  片剂硬度  37N  52N
表5磨损性的改善效果
Figure BPA00001479942200242
如表2所示，显示了：由含有在20℃下少于10mL的水中溶解1g以上且在分子内具有羟基、每单位羟基的分子量为200以下的水溶性物质以及相对于包衣层重量为5重量％以上的聚乙烯醇类树脂的包衣层包覆的含有药物的稳定的口腔内崩解性包衣片剂在具有与比较例处方相比较为优异的口腔内崩解性性的同时，在40℃、75％RH条件的高湿度下保存的情况下，在包衣层也不产生龟裂。另外如表3所示，可知：显示了显著的光稳定化效果，对于光不稳定的药物，在处理药品时也能够确保充分的稳定性。并且如表4、表5所示在提高片剂的硬度的同时也显著地改善了磨损性，通过这些效果，对至今为止不能单剂量包装的口腔内崩解性片剂也能够实现单剂量包装，改善患者的服药依从性，使治疗效果提高。
产业实用性
本发明对于各种药物都能够适用。特别地能够达成至今为止适用困难的对光不稳定的药物的口腔内崩解性片剂剂化。另外在提高片剂的硬度的同时也显著地改善了磨损性，通过这些效果，对至今为止不能单剂量包装的口腔内崩解性片剂也能够实现单剂量包装，改善患者的服药依从性，使治疗效果提高。

Claims (10)

1.稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其由包衣层包覆，含有药物，所述包衣层含有在20℃下少于10mL的水中溶解1g以上且在分子内具有羟基、每单位羟基的分子量为200以下的水溶性物质以及相对于包衣层重量为5重量％以上的聚乙烯醇类树脂。
2.权利要求1的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，所述水溶性物质为糖、糖醇以及多元醇的至少一种。
3.权利要求1的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，所述水溶性物质为麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘油、果糖、葡萄糖、乳糖醇、异麦芽糖、乳糖、赤藓醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖以及平均分子量为400以下的聚乙二醇的至少一种。
4.权利要求1的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，包衣层中的聚乙烯醇类树脂的掺混量相对于包衣层重量为10～60重量％。
5.权利要求1的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层中的聚乙烯醇类树脂与所述水溶性物质的重量比为1∶0.1～1∶9。
6.权利要求1的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层在口腔内在少于18秒内崩解，且口腔内崩解性包衣片剂在口腔内在少于60秒内崩解。
7.权利要求1的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层中含有遮光剂。
8.权利要求7的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，遮光剂为氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化铁黑、滑石以及高岭土的至少一种。
9.权利要求7的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其特征在于包衣层中的遮光剂的掺混量相对于包衣层重量为0.1～40重量％。
10.权利要求1的稳定的口腔内崩解性包衣片剂，其中，药物为纳呋拉啡、氨氯地平、多奈哌齐、依巴斯汀、司来吉兰、法莫替丁、伊索拉定、溴替唑仑、奥氮平、兰索拉唑、贝托斯汀、雷莫司琼、坦索罗辛、萘哌地尔、聚普瑞锌、伏格列波糖、利扎曲普坦、米多君、利培酮、昂丹司琼、氯雷他定、孟鲁司特、薁磺酸、依替唑仑、依那普利、卡托普利、格列苯脲、醋酸氯地孕酮、多沙唑嗪、三唑仑、多潘立酮、酮替芬、溴哌利多、普伐他汀、辛伐他汀、洛哌丁胺、赖诺普利、利马扎封、沉降碳酸钙、氧化镁、甲钴胺、阿法骨化醇、溴隐亭以及普拉克索及其药理学上可接受的盐以及溶剂合物的至少一种。
CN201080024902.9A 2009-03-30 2010-03-29 口腔内崩解性包衣片剂 Active CN102448445B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009081916 2009-03-30
JP2009-081916 2009-03-30
PCT/JP2010/055517 WO2010113841A1 (ja) 2009-03-30 2010-03-29 口腔内崩壊性被覆錠剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102448445A true CN102448445A (zh) 2012-05-09
CN102448445B CN102448445B (zh) 2014-03-05

Family

ID=42828131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080024902.9A Active CN102448445B (zh) 2009-03-30 2010-03-29 口腔内崩解性包衣片剂

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8715730B2 (zh)
EP (1) EP2415466B1 (zh)
JP (2) JP5549586B2 (zh)
KR (1) KR101682965B1 (zh)
CN (1) CN102448445B (zh)
AU (1) AU2010231701B2 (zh)
BR (1) BRPI1014085B1 (zh)
CA (1) CA2756877C (zh)
ES (1) ES2572761T3 (zh)
HU (1) HUE028195T2 (zh)
MX (1) MX2011010324A (zh)
PL (1) PL2415466T3 (zh)
PT (1) PT2415466T (zh)
TW (1) TWI455733B (zh)
WO (1) WO2010113841A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107865827A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 四川海思科制药有限公司 一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法
CN110314149A (zh) * 2016-10-17 2019-10-11 吉林省博大伟业制药有限公司 一种聚普瑞锌片及其制备工艺
CN110494139A (zh) * 2017-03-31 2019-11-22 东丽株式会社 含有纳呋拉啡的经片剂化的药物组合物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102300563A (zh) * 2009-01-29 2011-12-28 大日本住友制药株式会社 具有内核的口腔崩解片剂
JP5782312B2 (ja) * 2011-07-01 2015-09-24 日新化成株式会社 コーティング用組成物
JP5916091B2 (ja) * 2012-01-31 2016-05-11 大原薬品工業株式会社 口腔内崩壊錠のｕｖレーザー印刷方法
US20150164831A1 (en) * 2012-03-30 2015-06-18 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Colchicine formulations; methods of making; and methods of use thereof
US20150104512A1 (en) * 2012-04-27 2015-04-16 Merck Patent Gmbh Coated tablets and the production thereof
EP2674149B1 (en) * 2012-06-15 2017-10-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of preparing composite granule comprising low-substituted hydroxypropyl cellulose and rapid release preparation
JP6107226B2 (ja) * 2013-02-26 2017-04-05 ニプロ株式会社 医薬組成物
WO2014157264A1 (ja) * 2013-03-27 2014-10-02 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 口腔内崩壊性フィルムコーティング錠
JP6182744B2 (ja) * 2013-03-29 2017-08-23 三笠製薬株式会社 ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤
ES2856347T3 (es) * 2014-02-12 2021-09-27 Sawai Seiyaku Kk Comprimido desintegrante oralmente recubierto con película
TWI658842B (zh) 2014-03-31 2019-05-11 日商東麗股份有限公司 固體製劑用之被覆劑以及由其所形成之被膜及被覆固體製劑
CN104473882B (zh) * 2014-12-25 2018-10-02 北京华禧联合科技发展有限公司 一种甲钴胺颗粒
EP3281625B1 (en) * 2015-04-07 2020-02-26 Nipro Corporation Oral film preparation
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
TW201707703A (zh) * 2015-06-04 2017-03-01 Tokai Capsule Co Ltd 軟膠囊劑
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018021518A1 (ja) 2016-07-29 2018-02-01 東レ株式会社 光安定性の向上した固形製剤
EP3582765B1 (en) 2017-10-10 2021-04-28 Vertice Pharma, LLC Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
WO2019171333A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Victoria Link Ltd Treatment of demyelinating diseases
KR102120720B1 (ko) * 2018-07-16 2020-06-10 연성정밀화학(주) 날푸라핀 함유 구강붕해정
JP2021536467A (ja) 2018-09-06 2021-12-27 インノファーマスクリーン インコーポレイテッド 喘息またはパーキンソン病の処置のための方法および組成物
MX2018011699A (es) 2018-09-26 2019-07-24 Federico Amezcua Amezcua Composicion farmaceutica sinergica de un antagonista de los receptores de leucotrienos y un agonista inverso de la histamina h1.
JP7219979B2 (ja) * 2020-02-26 2023-02-09 日新製薬株式会社 被覆層を有する口腔内崩壊錠

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1139877A (zh) * 1994-01-27 1997-01-08 俄克拉何马大学董事会 迅速溶解的口服药剂形式
WO2003072086A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Phoqus Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical dosage forms comprising tablet core having a tensile strength below 38 n/sqcm and a coating to protect the soft core
CN1627938A (zh) * 2002-02-07 2005-06-15 法玛西雅公司 经粘膜递送的药物剂型

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5428812A (en) * 1977-08-09 1979-03-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of coated tablet
US6207199B1 (en) 1994-01-27 2001-03-27 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Process for making a particulate support matrix for making a rapidly dissolving dosage form
JP3274573B2 (ja) * 1994-08-25 2002-04-15 興和株式会社 フィルムコーティング組成物およびそれを用いた固形製剤
US6372755B2 (en) 1997-07-11 2002-04-16 Toray Industries, Inc. Stable medicinal compositions containing 4,5-epoxymorphinan derivatives
JP3460538B2 (ja) 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
JP4465728B2 (ja) 1998-12-10 2010-05-19 大正製薬株式会社 糖衣錠
US6448323B1 (en) * 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
US6801919B2 (en) 2001-07-27 2004-10-05 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Object oriented database interface encapsulation that allows for chronologically overlapping transactions in a multi-threaded environment
GB0211620D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Bioprogress Technology Ltd Powder compaction and enrobing
JP2006076971A (ja) * 2004-09-13 2006-03-23 Basf Ag 口腔内崩壊錠
WO2007018192A1 (ja) * 2005-08-10 2007-02-15 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内崩壊錠剤
JP4879542B2 (ja) 2005-09-28 2012-02-22 京都薬品工業株式会社 フィルムコーティング錠剤
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
JP2008261849A (ja) * 2007-03-20 2008-10-30 Nippon Shinyaku Co Ltd 鎮痒物質のスクリーニング方法及び評価方法
KR101491656B1 (ko) 2007-04-26 2015-02-09 도레이 카부시키가이샤 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 고형 제제
CA2686964A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Basf Se Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1139877A (zh) * 1994-01-27 1997-01-08 俄克拉何马大学董事会 迅速溶解的口服药剂形式
CN1627938A (zh) * 2002-02-07 2005-06-15 法玛西雅公司 经粘膜递送的药物剂型
WO2003072086A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Phoqus Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical dosage forms comprising tablet core having a tensile strength below 38 n/sqcm and a coating to protect the soft core

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107865827A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 四川海思科制药有限公司 一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法
CN107865827B (zh) * 2016-09-28 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法
CN110314149A (zh) * 2016-10-17 2019-10-11 吉林省博大伟业制药有限公司 一种聚普瑞锌片及其制备工艺
CN110314149B (zh) * 2016-10-17 2021-04-02 吉林省博大伟业制药有限公司 一种聚普瑞锌片及其制备工艺
CN110494139A (zh) * 2017-03-31 2019-11-22 东丽株式会社 含有纳呋拉啡的经片剂化的药物组合物
CN110494139B (zh) * 2017-03-31 2022-10-25 东丽株式会社 含有纳呋拉啡的经片剂化的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1014085B1 (pt) 2020-03-10
WO2010113841A1 (ja) 2010-10-07
JP5549586B2 (ja) 2014-07-16
AU2010231701B2 (en) 2015-04-09
TWI455733B (zh) 2014-10-11
EP2415466B1 (en) 2016-05-11
CN102448445B (zh) 2014-03-05
CA2756877C (en) 2016-08-16
PL2415466T3 (pl) 2016-10-31
EP2415466A1 (en) 2012-02-08
JPWO2010113841A1 (ja) 2012-10-11
CA2756877A1 (en) 2010-10-07
EP2415466A4 (en) 2012-08-29
ES2572761T3 (es) 2016-06-02
AU2010231701A1 (en) 2011-11-17
US8715730B2 (en) 2014-05-06
JP2013177438A (ja) 2013-09-09
MX2011010324A (es) 2011-12-16
HUE028195T2 (en) 2016-12-28
KR20110135870A (ko) 2011-12-19
US20120058186A1 (en) 2012-03-08
TW201038298A (en) 2010-11-01
BRPI1014085A2 (pt) 2016-04-19
KR101682965B1 (ko) 2016-12-06
PT2415466T (pt) 2016-07-14
JP5696742B2 (ja) 2015-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102448445B (zh) 口腔内崩解性包衣片剂
AU2005324132B2 (en) Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release
TWI409064B (zh) Pharmaceutical composition
KR101647842B1 (ko) 저장 안정성이 개선된 의약 조성물
EP2180882B2 (en) Solid matrix pharmaceutical preparation
TWI428151B (zh) 含有甘露醇或乳糖之固形製劑
JP7096164B2 (ja) ジアミン誘導体を含む口腔内崩壊錠
JP2010248106A (ja) フィルムコーティング錠
CN107249590A (zh) 固体制剂
Albarahmieh et al. Fabrication of hierarchical polymeric thin films by spin coating toward production of amorphous solid dispersion for buccal drug delivery system: preparation, characterization, and in vitro release investigations
KR20150056474A (ko) 복합 조립물 및 속방성 정제, 및 이들의 제조 방법
TWI688411B (zh) 腸溶錠
US8758818B2 (en) Oral tablet compositions of dexlansoprazole
JP5818219B2 (ja) ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
JP6258920B2 (ja) 口腔内崩壊性フィルムコーティング錠
KR101494180B1 (ko) 환경에 민감한 약물에 적합한 속붕정 및 이의 제조 방법
JP2019156723A (ja) 圧縮成形性に優れた賦形剤を用いる、浸透膨潤型口腔内崩壊錠
JP7274825B2 (ja) 錠剤及びその製造方法
TW202038918A (zh) 醫藥組合物
JP2010001242A (ja) レバミピド固形製剤及びその製造方法
EP2384747A2 (en) Oral Tablet Compositions Of Dexlansoprazole
EP3251669B1 (en) Solid composition of pyrrole carboxamide
JP6668666B2 (ja) イルベサルタンを含有する医薬組成物及びその製造方法
JP6150564B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
JP2019019128A (ja) フィルムコーティング錠

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant