KR101682965B1 - 구강내 붕괴성 피복 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 20℃에서 10mL 미만의 물에 1g 이상 용해되고 또한 분자내에 히드록시기를 가지며 단위 히드록시기당의 분자량이 200 이하인 수용성 물질과, 피복층 중량에 대하여 5중량% 이상의 폴리비닐알콜계 수지를 함유하는 피복층에 의해 피복된 약물을 함유하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제에 관한 것이다. 구강내에서의 속붕괴성을 확보하면서 구강내 붕괴성 정제가 고습도 하에 있어서 흡습에 의해 팽윤되었을 경우에 있어서도 피복층에 균열이 생길 일이 없는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제를 제공한다. 또한, 광에 불안정한 약물을 함유하는 구강내 붕괴성 정제에 있어서는 피복층에 차광제를 배합함으로써 약물의 분해를 억제할 수 있다.

Description

구강내 붕괴성 피복 정제{ORALLY DISINTEGRATING COATED TABLET}
본 발명은 안정한 구강내 붕괴성 피복 정제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 20℃에서 10mL 미만의 물에 1g 이상 용해되고 또한 분자 내에 히드록시기를 가지며 단위 히드록시기당의 분자량이 200 이하인 수용성 물질과, 피복층 중량에 대하여 5중량% 이상의 폴리비닐알콜계 수지를 함유하는 피복층에 의해 피복된 약품을 함유하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제에 관한 것이다.
정제 피복이란 정제 표면에 얇은 막형상의 물질을 형성시키는 처리의 하나이고, 피복 조성물에 따라서 외관의 개선, 내수성의 부여, 마모성의 개선, 광안정화, 식별성의 부여 등의 여러가지 기능을 부여할 목적으로 실시된다.
현재, 질환, 연령증가, 타액 분비량의 저하 등 여러가지 원인으로 인해 삼킴 기능이 저하된 환자에 대해서 복용하기 쉬운 제형으로 구강내에서 신속히 붕괴되는 구강내 붕괴성 정제의 개발이 진행되고 있다. 구강내 붕괴성 정제는 환자의 복용성의 관점으로부터 일반적인 정제와 비교해서 요구되는 붕괴 속도가 압도적으로 빠르게 붕괴 속도를 추구한 특수 제형이다. 그러나 일반적으로, 속붕괴성과 높은 정제 경도는 상반되는 특성이기 때문에, 구강내 붕괴성 정제는 정제 경도 부족이나 높은 마모성 때문에 분포시(分包時) 정제의 깨짐, 크랙을 발생하여 조제 현장에서의 취급면에서 과제가 지적되고 있다. 또한, 정제는 자동분포 전의 분포기 내에서는 무포장 형태로 보존되고, 또한 분포 후는 간이포장 형태로 보존되기 때문에 광, 온도, 습도 등의 보존 환경의 영향을 받기 쉽고, 이들 외적 환경에 약한 약물은 적응할 수 없는 결점이 있었다. 이것은, 예를 들면 광에 불안정한 약물을 정제화할 경우 일반적으로 정제에 차광제를 첨가한 피복층에 의해 피복되어 안정화를 도모하지만, 구강내 붕괴성 정제의 경우에는 피복층에 의한 붕괴 지연이 염려되어 정제 자체에 대한 차광 피복에 의한 안정화는 곤란하다.
또한, 구강내 붕괴성 정제는 흡습성의 부형제나 강력한 붕괴제를 첨가하여 속붕괴성능을 부여하고 있기 때문에, 고습도 하에서는 구강내 붕괴성 정제의 대부분은 체적팽창이 생긴다. 그 때문에 구강내 붕괴성 정제를 피복 정제로 하기 위해서는 속붕괴성 뿐만 아니라 피복층에 신장성이 필요하게 되지만, 종래 알려져 있는 피복 조성물에서는 구강내 붕괴 성능을 유지하면서 정제의 팽창에 견딜 수 있는 성능의 것은 알려져 있지 않은 것이 현상이다.
한편, 일반적인 정제에 폴리비닐알콜을 피복 폴리머로서 사용하는 것은 종래부터 알려져 있다. 또한, 팽창성 정제에 대하여 폴리비닐알콜을 피복함으로써 보존시의 피복층의 균열 발생을 방지하는 것이 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1). 또한, 폴리비닐알콜에 당류, 점착성 저하제를 첨가하여 팽창성 정제를 피복함으로써 보존시의 피복층의 균열 발생을 방지하는 것도 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 2). 또한, 당의정의 중간층으로서 수용성 고분자와 당류의 피복층을 설치함으로써 정제의 크랙이 경감되는 것이 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 3). 그러나, 어느 보고나 폴리비닐알콜 필름이 뛰어난 신장을 나타내는 것이 개시되어 있는 것에 지나지 않고, 구강내 붕괴성 정제에 피복했을 때에 구강내에서의 복용성이 좋을 만큼 뛰어난 속용해성을 나타내는 것은 조금도 개시되어 있지 않다.
한편, 상기 목적의 복용하기 쉬운 다른 제형으로서, 구강내에서 붕괴되는 구강내 붕괴성 필름 제제가 있다. 필름 제제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등 수용성 고분자에 당류를 첨가한 조성물이 개시되어 있지만(예를 들면, 특허문헌 4), 이것들은 주로 붕괴성에 착안하고 있고, 필름의 신장에 대해서는 기재되어 있지 않다. 오히려, 필름 제제에 있어서의 필름의 신장은 필름의 연화 등 바람직하지 못한 형태를 초래하는 등 구강내 붕괴성 정제의 피복층에 필요한 조건과는 본질적으로 다르다.
또한, 구강내 붕괴성 정제의 정제 경도 부족이나 높은 마모성을 개선하기 위해서 저융점 폴리머 등의 가용성 분말을 용융시켜 피복층을 형성하는 방법이 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 5). 그러나, 용융 기술에서는 정제 전체에 균일하게 피복층을 형성하는 것은 어렵고, 광에 대한 안정화 방법으로서는 불충분하다. 또한, 구강점막 흡수 약물의 투여 제제로서 구강내에서 붕괴 가능한 핵에 젤란검으로 이루어지는 조성물로 피복된 제제가 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 6). 그러나, 피복층의 신장에 대해서 일체 보고되어 있지 않다.
한편, 날퓨라핀 염산염(Nalfurafine hydrochloride)의 안정화 방법으로는 티오황산 나트륨, 당 또는 당알콜류, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 함유하는 고형제제가 개시되어 피복 정제로 하는 것도 기재되어 있다(예를 들면, 특허문헌 7, 특허문헌 8). 그러나, 일반적인 피복 조성물이 피복 가능인 것이 개시되는 것에 머무르고, 구강내 붕괴성 정제로서 필요한 뛰어난 속붕괴성이나, 보존시의 피복층의 균열 방지 효과에 대해서 전혀 기재되어 있지 않고, 이것들의 보고로부터 본 발명을 용이하게 유추할 수는 없다.
일본 특허공개 2007-091620호 공보 일본 특허공개 소 54-28812호 공보 일본 특허공개 2000-169365호 공보 일본 특허공개 평 11-116469호 공보 일본 특허공표 2005-524654호 공보 일본 특허공표 2005-519924호 공보 국제공개 제 2008/133330호 팜플렛 국제공개 제 99/02158호 팜플렛
본 발명은 구강내에서의 속붕괴성을 확보하면서 구강내 붕괴성 정제가 고습도 하에 있어서 흡습에 의해 팽윤했을 경우에 있어서도 피복층에 균열이 생기지 않는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 광에 불안정한 약물을 함유하는 구강내 붕괴성 정제에 있어서는 피복층에 차광제를 배합함으로써 약품의 분해를 억제하는 것도 목적으로 한다.
정제피복은 외관의 개선, 내수성의 부여, 마모성의 개선, 광안정화, 식별성의 부여 등을 목적으로 해서 실시된다. 그러나, 일반적으로 구강내 붕괴 정제는 속붕괴성을 갖는다고 하는 성질상, 특히 고습도 하에 있어서 흡습에 의해 정제가 팽창하기 때문에 범용되고 있는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 피복 폴리머에서는 보존시에 피복층에 균열이 발생하는 것이 명확하게 되었다. 또한, 정제를 피복함으로써 피복층의 붕괴가 율속(rate limiting)으로 되어 속붕괴 특성을 유지하는 것이 곤란한 것도 명확하게 되었다.
그래서, 발명자들은 속붕괴성을 갖고, 또한 고습도 하에서도 균열이 생기지 않는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제를 개발하기 위해 열심히 검토를 행한 결과, 정제의 피복에 사용되는 폴리머 중에서도 폴리비닐알콜계 수지와 20℃에서 10mL 미만의 물에 1g 이상 용해되고 또한 분자내에 히드록시기를 가지며 단위 히드록시기 당의 분자량이 200 이하인 수용성 물질(이하, 본 발명 수용성 물질이라 약기하는 경우가 있다.)의 조합에 한해서는 뛰어난 속붕괴성을 갖고, 또한 고습도 하에 있어서도 균열이 생기지 않는 안정된 구강내 붕괴 피복 정제가 얻어지는 것을 찾아냈다. 또한 광에 불안정한 약물을 함유하는 정제에 있어서는 피복층에 차광제를 배합함으로써 약물의 분해를 억제하는 것도 아울러 찾아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 발명에 관한 것이다.
〔1〕20℃에서 10mL 미만의 물에 1g 이상 용해되고 또한 분자내에 히드록시기를 가지며 단위 히드록시기당의 분자량이 200 이하인 수용성 물질과, 피복층 중량에 대하여 5중량% 이상의 폴리비닐알콜계 수지를 함유하는 피복층에 의해 피복된 약물을 함유하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔2〕〔1〕에 있어서, 상기 수용성 물질이 당, 당알콜 및 다가알콜 중 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔3〕〔1〕에 있어서, 상기 수용성 물질이 말토오스, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 프룩토오스, 포도당, 락티톨, 이소말토오스, 젖당, 에리스리톨, 만니톨, 트레할로오스, 자당 및 평균 분자량이 400 이하인 폴리에틸렌글리콜 중 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔4〕〔1〕에 있어서, 피복층 중의 폴리비닐알콜계 수지의 배합량이 피복층 중량에 대하여 10∼60중량%인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔5〕〔1〕에 있어서, 피복층 중의 폴리비닐알콜계 수지와 상기 수용성 물질의 중량비가 1:0. 1∼1:9인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔6〕〔1〕에 있어서, 피복층이 구강내에서 18초 미만에 붕괴되고 또한 구강내 붕괴성 피복 정제가 구강내에서 60초 미만에 붕괴하는 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔7〕〔1〕에 있어서, 피복층에 차광제를 함유하는 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔8〕〔7〕에 있어서, 차광제가 산화 티타늄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 탈크 및 카올린 중 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제
〔9〕〔7〕에 있어서, 피복층 중의 차광제의 배합량이 피복층 중량에 대하여 0.1∼40중량%인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
〔10〕〔1〕에 있어서, 약품이 날퓨라핀, 암로디핀, 도네페질, 엘라스틴, 셀레길린, 파모티딘, 이르소글라딘, 브로티졸람, 올란자핀, 란소프라졸, 베포타스틴, 라모세트론, 탐스로신, 나프토피딜, 폴라프레진크, 보글리보스, 리자트립탄, 미도드린, 리스페리돈, 온단세트론, 로라타딘, 몬테루카스트, 아줄렌 술폰산, 에티졸람, 에날라프릴, 캡토프릴, 글리벤클라미드, 클로르마디논 아세트산 에스테르, 독사조신, 트리아졸람, 돔페리돈, 케토티펜, 브롬페리돌, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로페라미드, 리시노프릴, 릴마자폰, 침강 탄산 칼슘, 산화 마그네슘, 메코발라민, 알파칼시돌, 브로모크립틴 및 프라미펙솔 및 그 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 중 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면 정제의 경도 부족, 높은 마멸 마모성의 개선, 또는 광 등의 외적 환경 요인에 의한 분해가 개선된 구강내 붕괴성 피복 정제를 제공할 수 있다. 보다 상세하게는, 본 발명은 구강내에서의 속붕괴성을 확보하면서 구강내 붕괴성 정제가 고습도 하에 있어서 흡습에 의해 팽윤되었을 경우에 있어서도 피복층에 균열이 생길 일이 없는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제를 제공할 수 있다. 또한, 광에 불안정한 약물을 함유하는 구강내 붕괴성 정제에 있어서는 피복층에 차광제를 배합함으로써 약물의 분해를 억제할 수도 있다. 이것들의 효과에 의해, 지금까지 1포화 포장을 할 수 없었던 구강내 붕괴 정제에 대하여도 1포화 포장이 가능해져서 환자의 복약 준수를 개선하고 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴성 피복 정제에 대해서 이하에 설명한다.
본 발명에 사용되는 폴리비닐알콜계 수지는 폴리비닐알콜(PVA) 및 그 유도체 또는 공중합체를 가리키고, 일반적으로 시판되고 있는 것을 사용하면 좋다. 폴리비닐알콜의 구체적인 상품으로서 예를 들면, 니폰 고세이 카가쿠 제인 고세놀(R) EG05, EG25, EG30, EG40, 머크 제인 폴리비닐알콜 4-88, 5-88, 8-88, 26-88, 40-88, 쿠라레 제인 PVA-102, 103, 105, 110, 117, 120, 124, HC, 203, 205, 210, 217, 220, 224, 235, L-8, L-9, L-9-78, L-10, PVA-505 등을 들 수 있다. 폴리비닐알콜 공중합체의 구체적인 상품으로서 예를 들면, BASF 제인 폴리비닐알콜·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머, Kollicoat(R) IR 등을 들 수 있다. 폴리비닐알콜 유도체의 구체적인 상품으로서 예를 들면, 폴리비닐알콜 코폴리머의 다이도 카가쿠 고교 제인 POVACOAT(R) Type F, Type R, Type L 등을 들 수 있다. 또한, 폴리비닐알콜의 측쇄에 글리세린 등의 다가알콜기를 도입하여 폴리비닐알콜의 분자내 상호작용을 저하시키고, 상기 폴리머를 사용해서 형성한 필름의 용해성 또는 신도 등의 특성을 향상시킨 것도 사용할 수 있다. 또한, 이것들의 구체예 중 1종 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.
본 발명의 20℃에서 10mL 미만의 물에 1g 이상 용해되는 수용성 물질은 제 15 개정 일본 약국방 통칙 제 A-13쪽의 용해성에 관한 기재에 따라 20±5℃에서 5분마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때, 1g을 30분 이내에 용해하는데에 10mL 미만의 물이면 충분한, 빠른 용해성을 나타내는 수용성 물질을 나타낸다. 표 1에 제 15 개정 일본 약국방 통칙 제 A-13쪽 기재의 용해성을 나타내는 용어에 관한 일람표를 나타낸다. 표 1중의 「매우 용해되기 쉬움」, 또는 「용해되기 쉬움」으로 분류되는 것이 적합하게 사용된다.
용 어 용질 1g 또는 1mL를 용해하기 위해 필요한 용매량
매우 용해되기 쉬움 1mL 미만
용해되기 쉬움 1mL 이상 10mL 미만
다소 용해되기 쉬움 10mL 이상 30mL 미만
다소 용해되기 어려움 30mL 이상 100mL 미만
용해되기 어려움 100mL 이상 1000mL 미만
매우 용해되기 어려움 1000mL 이상 10000mL 미만
거의 용해되지 않음 10000mL 이상
또한, 분자내에 히드록시기를 갖고 단위 히드록시기당의 분자량이 200 이하인 수용성 물질이란 분자량을 분자내의 히드록시기의 수로 나눈 값이 200 이하인 것을 의미한다. 200 초과이면 폴리비닐알콜계 수지에 대하여 충분한 상호작용을 기대할 수 없어 피복층에 신장을 부여할 수 없다.
본 발명 수용성 물질로서는 당, 당알콜, 다가알콜이 적합하다. 예를 들면, 말토오스, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 프룩토오스, 포도당, 락티톨, 이소말토오스, 젖당, 에리트리톨, 만니톨, 트리할로오스, 자당 및 평균 분자량 400 이하인 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 저흡습성의 점으로부터 말토오스, 말티톨, 락티톨, 젖당, 에리트리톨, 만니톨, 트리할로오스, 이소말토오스가 바람직하고, 젖당, 만니톨, 말티톨, 락티톨이 더욱 바람직하다. 이것들의 구체예 중 1종 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.
본 발명의 피복층 중의 폴리비닐알콜계 수지의 배합량은 피복층 중량에 대하여 5중량% 이상이면 좋고, 10∼60중량%인 것이 바람직하고, 10∼40중량%인 것이 더욱 바람직하다. 폴리비닐알콜계 수지의 배합량이 피복층 중량에 대하여 5중량% 미만이 되면 폴리비닐알콜의 성막성을 잃어서 제조시의 정제끼리의 부착이나 고습도 하에서 피복층에 균열이 발생한다.
본 발명의 피복층 중의 폴리비닐알콜계 수지와 본 발명 수용성 물질의 중량비는 특별히 제한은 없지만 붕괴성과 폴리비닐알콜계 수지에 의한 성막성의 점으로부터 1:0.1∼1:9인 것이 바람직하고, 1:0.2∼1:6인 것이 보다 바람직하고, 1:0.4 ∼1:4인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제란 구강내 붕괴성 정제가 고습도 하에서 흡습에 의해 팽윤되었을 경우에 있어도 피복층에 균열이 생기기 어려운 것을 의미한다. 피복층에 균열이 생기기 어려움은 구강내 붕괴성 피복 정제를 40℃, 75% RH(Relative Humidity)의 분위기 하에 24시간 방치하여 피복층의 외관을 확인함으로써 평가할 수 있다. 그러한 피복층의 신장율은 1% 이상이면 좋고, 2% 이상인 것이 바람직하고, 4% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 피복층의 신장율은 피복 조성물의 고형분이 약 30중량%인 용액 또는 현탁액을 유리면에 애플리케이터(YBA형 베이커 애플리케이터 0∼1mm)에 의해 0.5mm로 캐스팅하고, 건조해서 얻어진 폭 10mm×두께 약 0.075mm의 필름을 인장시험기(텐시론)로 25℃, 60%RH 분위기 하, 인장속도 100mm/min으로 측정할 수 있다.
본 발명의 피복층은 상술의 성분 이외에 필요에 따라서 차광제를 함유하는 것도 가능하다. 차광제로서 예를 들면, 산화 티타늄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 탈크 및 카올린 등을 들 수 있고 바람직하게는 산화 티타늄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철을 첨가함으로써 충분한 차광효과가 얻어진다. 이것들의 구체예 중 1종 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다. 이들 차광제는 다량으로 배합하면 필름의 신장을 잃어버리고, 배합량이 지나치게 적으면 충분한 첨가효과를 얻지 못하기 때문에, 차광제의 배합량은 피복층 중량에 대하여 0.1∼40중량%이면 좋고, 1∼35중량%인 것이 바람직하고, 5∼30중량%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 피복층에는 상술의 성분 이외에, 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 첨가제를 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위 내에서 첨가하는 것이 가능하다. 상기 첨가제로서 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 교미제, 향료, 착색제 또는 활택제 등을 들 수 있다. 예를 들면 부형제로서 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류, 미결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다. 예를 들면 붕괴제로서 부분알파화전분, 카르멜로오스칼슘, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸 전분 나트륨 등을 들 수 있다. 예를 들면 결합제로서, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아고무 가루, 젤라틴, 풀루란, 카르멜로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 및 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 등을 들 수 있다. 예를 들면 교미제로서 아스파르템, 수크랄로스, 사카린나트륨, 글리시리진2칼륨, 스테비아, 타우마틴, 및 시트르산 등을 들 수 있다. 예를 들면 향료로서 멘톨, 페퍼민트, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 페퍼민트 오일, 및 각종 향미를 들 수 있다. 예를 들면 착색제로서 타르계 색소, 강황 추출액, 캬라멜, 카로틴 액, β-카로틴, 구리클로로필, 리보플라빈 등을 들 수 있다. 예를 들면 활택제로서 폴리에틸렌글리콜, 유동파라핀, 실리콘, 장쇄 지방산 에스테르 등의 계면활성제류, 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀 등의 왁스류 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 예시된 것이며 조금도 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 피복층의 내외표면에 상기 첨가제를 첨가하는 것도 가능하다.
본 발명의 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제의 피복 조작은 건식 피복법 또는 습식 피복법을 사용하는 것이 가능하다. 건식 피복법으로는, 예를 들면 일본 특허 공표 2005-529645호 공보에 기재된 바와 같이, 타정시에 피복층을 개재시켜 피복하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 습식 피복법으로는 피복 액을 정제의 표면에 분무, 건조시킴으로써 피복하는 방법 등을 들 수 있다. 피복 액은 본 발명 수용성 물질과, 피복층 중량에 대하여 5중량% 이상의 폴리비닐알콜계 수지를 함유하는 피복층 조성물을 물 또는 에탄올, 메탄올 등의 용매에 용해 또는 현탁해서 조제한다. 이들 용매는 단독 또는 혼합해서 사용하는 것이 가능하다. 구강내 붕괴성 정제의 표면에 피복하는 공정은 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면 팬 코팅 장치 등을 사용할 수 있다. 운전 조건은 특별히 제한은 없지만, 마모성이 높은 구강내 붕괴성 정제의 경우는 팬의 회전수는 통상보다 저속으로 설정함으로써 정제의 가장자리 부분에도 균일하게 피복층을 형성할 수 있다. 형성된 피복층의 두께는 제제의 형상이나 크기에 따라 다르지만, 속붕괴성인 관점에서 200㎛ 이하이면 좋고, 100㎛이하인 것이 바람직하고, 50㎛이하인 것이 더욱 바람직하다.
구강내 붕괴성 정제의 구강내 붕괴 시간은 건강한 성인 남성 및 여성의 구강내에서 물을 복용하지 않고, 정제를 씹지 않고 타액에 의해 정제가 완전히 붕괴될 때의 시간을 측정하여, 3명 이상의 측정자의 평균치로 함으로써 객관적인 값이 얻어진다. 여기서, 정제가 완전히 붕괴된다는 것은 구강내에서 이물감을 느끼지 않게 된 시점을 의미한다. 구강내 붕괴성 정제는 Patricia Van Arnum, “진보하는 ODT 기술,” 약학기술, Vol.3, No.10 pp.66-76, 2007(제약·기술 「진보하는·오디티·기술」아르넘 저, 3권 10호 66∼76쪽, 발행일 2007년[평성 19년] 10월 2일.)에 기재되어 있는 바와 같이, 일반적으로 구강내에서 물 없이 60초 이내에 붕괴되도록 설계된다. 그 때문에, 구강내 붕괴성 피복 정제의 구강내 붕괴 시간은 60초 미만이면 좋고, 50초 미만인 것이 바람직하고, 40초 미만인 것이 더욱 바람직하다.
피복층의 구강내 붕괴 시간은 우선 구강내 붕괴성 피복 정제의 구강내 붕괴 시간을 측정하고, 별도로 구강내 붕괴성 피복 정제의 피복층을 절삭한 내핵 부분의 구강내 붕괴 시간을 측정하여, 구강내 붕괴성 피복 정제의 붕괴 시간으로부터 내핵 부분의 붕괴 시간을 뺀 시간으로 구할 수 있다. 오키모토 저, 「월간약사」, 지호 출판, 제 50권 11호 47∼55쪽(발행일 2008년[평성 20년] 10월 1일.)에 기재된 바와 같이, 시판품의 구강내 붕괴성 정제의 구강내 붕괴 시간은 10초로부터 42초 정도이기 때문에 구강내 붕괴성 피복 정제의 구강내 붕괴 시간을 60초 미만으로 하기 위해서는 피복층의 구강내 붕괴 시간은 18초 미만이면 좋고, 15초 미만인 것이 바람직하고, 12초 미만인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 구강내 붕괴성 피복 정제는 물 없이 복용하는 것을 한정한 것이 아니고, 물과 함께 복용해도 좋다.
본 발명에 있어서의 내핵 즉, 구강내 붕괴성 정제는 구강내에서의 붕괴 시간이 1∼42초 정도이면 제법, 조성에 관해서 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 직접 타정법, 간접 타정법, 주형 성형법 등 제제 분야에 있어서의 관용의 방법에 의해 제조되는 것을 사용할 수 있다. 이러한 제법으로서 예를 들면 습윤한 입자를 타정해서 다공성 정제를 얻는 제법이나, 당류의 결정화 등 물리화학적 성질을 이용하는 제법, 동결 건조 기술을 사용한 제법, 크로스포비돈 등의 붕괴제를 이용한 제법, 외부 활택제법을 사용한 제법 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제 약물은 특별히 한정할 필요는 없고, 약리활성을 갖는 약물이면 제한되지 않는다. 예를 들면 약물이 날퓨라핀, 암로디핀, 도네페질, 에바스틴, 셀레길린, 파모티딘, 이르소글라딘, 브로티졸람, 올란자핀, 란소푸라졸, 베포타스틴, 라모세트론, 탐스로신, 나프토피딜, 폴라프레진크, 보글리보스, 리자트립탄, 미도도린, 리스페리돈, 온단세트론, 로라타딘, 몬테루카스트, 아줄렌 술폰산, 에티졸람, 에날라프릴, 카프토프릴, 글리벤크라미드, 클로르마디논 아세트산 에스테르, 독사조신, 트리아졸람, 돔페리돈, 케토티펜, 브롬페리돌, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로페라미드, 리시노프릴, 릴마자폰, 침강 탄산 칼슘, 산화 마그네슘, 메코발라민, 알파칼시돌, 브로모크립틴, 및 프라미펙솔, 및 그 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 중 적어도 1종을 약품으로서 함유할 수 있다. 특히, 날퓨라핀, 암로디핀, 에바스틴, 셀레길린, 브로티졸람, 라모세트론, 미도도린, 몬테루카스트, 아줄렌 술폰산, 에티졸람, 브롬페리돌, 메코발라민, 알파칼시돌, 브로모크립틴 및 프라미펙솔 및 그 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 중 적어도 1종을 약물로서 함유할 경우, 광에 대하여 불안정하므로 본 피복층에 차광제를 첨가하는 것이 바람직하다.
날퓨라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 함유하는 구강내 붕괴성 정제의 제조 방법으로서 예를 들면, 분말의 만니톨(Roquette Japan 제 페알리톨(PEARITOL)(등록상표) 50C 등)과 크로스포비돈(BASF제 Kollidon CL 등)을 조립하고, 별도로 조립과립(造粒顆粒) 만니톨(Roquette Japan제 페알리톨(등록상표) 300DC 등)에 날퓨라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 조립하는 조립과립과 혼합해 타정함으로써 구강내 붕괴성 정제로 할 수 있다. 분말 만니톨과, 조립과립 만니톨의 배합비는 1:9∼1:1 정도의 중량비로 설정함으로써 타정성 및 붕괴성이 좋은 구강내 붕괴성 정제로 할 수 있다. 또한, 제제 중에서의 날퓨라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안정성을 확보하기 위한 안정화제 등을 배합할 수 있고, 티오황산 나트륨 등을 배합할 수도 있다. 날퓨라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조립 만니톨의 조립과립은, 예를 들면 날퓨라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 티오황산 나트륨을 함께 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 용해 또는 현탁하고, 조립 만니톨에 첨가하는 공정을 포함하는 습식 조립법에 의해 제조할 수 있다. 습식 조립에는 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면 유동층 조립기, 전동유동층 조립기, 교반 조립기, 원통 압출 조립기, 습식 압출 조립기 등을 사용할 수 있다. 타정 공정은 일반적으로 사용되는 장치가 사용되며, 예를 들면 단발식 타정기, 로터리식 타정기 등을 사용할 수 있다. 타정 시의 성형 압력은 피복 조작상 문제가 안 되는 정도의 정제 경도를 갖도록 설정하면 좋다. 또한, 정제의 형상도 특별히 제한은 없지만, WR정으로 함으로써 마모성이 개선되는 경향이 있다.
(실시예)
이하, 본 발명의 우수한 효과를 밝히기 위해서 실시예를 사용해서 설명하지만 본 발명은 이것에 의해 제한되는 것은 아니다.
(참고예 1)
만니톨(페알리톨 300DC, Roquette Japan)을 96.745 중량부(이하 「부」로 간략하게 쓴다. 이하에서도 특별히 언급하지 않을 경우에는 마찬가지로 한다.) 칭량하여 눈크기 1mm의 메쉬로 시빙하여 유동층 조립기(FLO-5, 프로인트산교)에 투입했다. 이어서 이 과립에 대하여 날퓨라핀 염산염을 0.005부, 티오황산 나트륨 수화물 0.1부를 증류수에 용해한 스프레이 액을 분무하여 조립과립을 제조했다. 다음에 만니톨(페알리톨 50C, Roquette Japan)을 25.87부 칭량하여 눈크기 1mm의 메쉬로 시빙하여 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF) 6.5부와 함께 교반조립기(NMG-3L, 나라 가카이)에 투입했다. 다음에 삼이산화철(키시 카세이)을 0.13부 분산시킨 증류수를 참가하면서 조립하여 조립물을 제조했다. 유동층 조립기로 제조한 조립과립 및 교반조립기로 제조한 조립과립을 각각 코밀(comil)을 사용해서 처리하여 정립과립(整粒顆粒)을 얻었다. 정립과립 129.35부에 대하여 스테아르산 마그네슘(타이헤이 카가쿠 산교)을 0.65부 첨가해서 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기(Correct19, 키쿠스이 세이사쿠쇼)를 사용해서 130mg의 WR 정제로 했다.
(실시예 1)
PVA(폴리비닐알콜 4-88, 메르크) 10부, 말티톨(MALTISOR BP200, Roquette Japan) 90부를 증류수에 용해하고 고형분 10중량%의 피복 액을 조제했다. 참고예 1에 의해 제조한 구강내 붕괴성 정제 200g을 필름 코팅기(DRC-200, 파우레크)에 투입하고 피복 액을 분무해 130mg의 정제에 대하여 1.95mg의 피복층을 갖는 131.95mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 2)
실시예 1의 피복 액이 폴리비닐알콜계 수지인 POVACOAT(TYPEF, 다이도 카세이 고교) 60부, 글리세린(일본 약국방 농 글리세린, 아사이덴카고교) 5부, 젖당(Pharmtose 200M, DMV) 35부로 이루어지는 고형분 10중량% 수용액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 3)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, 글리세린 6부, 크로스포비돈(Kollidon CLSF, BASF) 34부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(비교예 1)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, PEG6000(니혼 유시) 40부로 이루어지는 고형분 10중량% 수용액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 피복 정제로 했다.
(비교예 2)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, 라우릴 황산 나트륨(닛코 케미칼) 40부로 이루어지는 고형분 10중량% 수용액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 피복 정제로 했다.
(비교예 3)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) (LH-31, 신에츠 카가쿠) 40부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 피복 정제로 했다.
(비교예 4)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, 결정 셀룰로오스(세오루스 PH-101, 아사이 카세이 케미컬즈) 40부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 피복 정제로 했다.
(비교예 5)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, 탈크(크라운탈크PP, 마츠무라 산교) 40부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 피복 정제로 했다.
(비교예 6)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, 크로스포비돈 40부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 피복 정제로 했다.
(비교예 7)
실시예 1의 피복 액이 PVA 3부, 말티톨 97부로 이루어지는 고형분 10중량% 수용액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행했다.
(실시예 4)
실시예 1의 피복 액이 PVA 60부, 글리세린 2.5부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)(LH-31, 신에츠 카가쿠) 37.5부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 5)
실시예 1의 피복 액이 PVA 70부, 말티톨 30부로 이루어지는 고형분 10중량% 수용액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 6)
실시예 1의 피복 액이 PVA 20부, 말티톨 50부, 산화 티타늄(HA-R, 프로인트 산교) 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 2.6mg의 피복층을 갖는 132.6mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 7)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 말티톨 40부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 8)
실시예 1의 피복 액이 PVA 40부, 말티톨 30부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 9)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 말티톨 38부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부, 실리콘(SH200C FLUID100CS, 토레이다우코닝) 2부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 10)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 말티톨 20부, 락티톨(락티톨MC, 대니스코 제팬) 20부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 11)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 락티톨 40부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 12)
실시예 1의 피복 액이 PVA 20부, 락티톨 45부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부, 폴리싱왁스(103, 프로인트 산교) 5부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 13)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 트레할로스(트레할로스G, 아사히 카세이 케미컬즈) 40부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 14)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 만니톨(페알리톨 50C, Roquette Japan) 40부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 15)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 말토오스(정제 말토오스, 하야시바라) 40부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 16)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 에리스리톨(닛켄 케미컬) 40부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 17)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 젖당 35부, 글리세린 5부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(비교예 8)
실시예 1의 피복 액이 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(TC-5R, 신에츠 카가쿠) 30부, 젖당 35부, 글리세린 5부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 18)
실시예 1의 피복 액이 PVA 30부, 말티톨 5부, 락티톨 10부, 젖당 25부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액인 것 이외는 같은 조작으로 피복을 행하여 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 19)
PVA 30부, 말티톨 10부, 젖당 25부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부로 이루어지는 고형분 10중량% 수분산 액을 조제했다. 약물로서 암로디핀 베실산염을 함유하는 암로딘(R) OD정 2.5mg(다이니폰 스미토모 세이야쿠) 200g을 필름 코팅기(DRC-200, 파우레크)에 투입하고 피복 액을 분무하여 85mg의 정제에 대하여 1.3mg의 피복층을 갖는 86.3mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(비교예 9)
일본 특허공개 소 54-28812호 공보(특허문헌 2)에 기재된 방법에 의해 고형제제를 제조했다. 젖당(Pharmatose 200M, DMV)을 47.2부, 결정 셀룰로오스(세오루스 PH-101, 아사히 카세이 케미컬즈)를 35.4부, 옥수수전분(W, 니혼 쇼쿠힝 카코) 35.4부를 칭량하여 교반 조립기(NMG-3L, 나라기카이)에 투입했다. 메틸셀룰로오스(SH-15, 신에츠 카가쿠) 1.2부를 용해시킨 증류수를 첨가하면서 조립하여 조립물을 제조했다. 얻어진 조립물, 코밀(197S, 파우레크)을 사용해서 처리해 정립과립을 얻었다. 정립과립 119.2부에 대하여 스테아르산 마그네슘(타이헤이 카가쿠 산교) 0.8부를 첨가해 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기(correct19, 키쿠스이 세이사쿠쇼)를 사용해서 120mg의 정제로 했다(내핵).
다음에 본 정제 200g을 필름 코팅기(DRC-200, 파우레크)에 투입하여, PVA 45.2부, 유동 파라핀(코쿠산 카가쿠) 5.65부, 만니톨 45.2부, span80(와코 쥰야쿠 고교) 1.69부, Tween80(칸토카가쿠) 2.26부를 분산한 액을 분무하여 120mg의 정제에 대하여 3mg의 피복층을 갖는 123mg의 피복정으로 했다.
(참조예 2)
만니톨(페알리톨 300DC)을 96.745중량부 칭량하여 눈크기 1mm의 메쉬로 시빙하여 유동층 조립기에 투입했다. 이어서 과립에 대하여 날퓨라핀 염산염을 0.005부, 티오황산 나트륨 수화물 0.1부를 증류수에 용해한 스프레이 액을 분무하여 조립과립을 제조했다. 다음에 만니톨(페알리톨 50C)을 25.9675부 칭량하여 눈크기 1mm의 메쉬로 시빙하여 크로스포비돈 6.5부와 함께 교반 조립기(NMG-3L)에 투입했다. 다음에 삼이산화철을 0.0325부 분산시킨 증류수를 첨가하면서 조립하여 조립물을 제조했다. 유동층 조립기에서 제조한 조립과립 및 교반 조립기에서 제조한 조립과립을 각각 코밀을 사용하여 처리해 정립과립을 얻었다. 정립과립 129.35부에 대하여 스테아르산 마그네슘(타이헤이카가쿠산교)을 0.65부 첨가해서 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기(Correct19, 키쿠스이 세이사쿠쇼)를 사용해서 130mg의 WR정제로 했다.
(실시예 20)
PVA 30부, 젖당 40부, 산화 티타늄 27부, 삼이산화철 3부를 증류수에 분산하여 고형분 10중량%의 피복 액을 조제했다. 참고예 2에 의해 제조한 구강내 붕괴성 정제200g을 필름 코팅기에 투입하여 피복 액을 분무해 130mg의 정제에 대하여 3.9mg의 피복층을 갖는 133.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 21)
실시예 20과 같은 방식으로 피복 액을 조제하여 약물로서 탐스로신 염산염을 함유하는 하루날(R) D정 0.1mg(아스텔라스세이야쿠)에 피복 액을 분무하여 119.2mg의 정제에 대하여 3.7mg의 피복층을 갖는 122.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 22)
실시예 20과 마찬가지로 피복 액을 조제하여 약물로서 파모티딘을 함유하는 가모파(R) D정 10mg(산도즈)에 피복 액을 분무하여 128.0mg의 정제에 대하여 3.6mg의 피복층을 갖는 131.6mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 23)
실시예 20과 마찬가지로 피복 액을 조제하여 약물로서 에바스틴을 함유하는 에바스텔(R) OD정 5mg(다이니폰 스미토모 세이야쿠)에 피복 액을 분무하여 101.0mg의 정제에 대하여 2.9mg의 피복층을 갖는 103.9mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 24)
실시예 20과 마찬가지로 피복 액을 조제하여 약물로서 란소프라졸을 함유하는 타케푸론(R) OD정 15(다케다야쿠힝 고교)에 피복 액을 분무하여 283.6mg의 정제에 대하여 13.0mg의 피복층을 갖는 296.6mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 25)
실시예 20과 마찬가지로 피복 액을 조제하여 약물로서 보그리보스를 함유하는 보그리보스 OD정 0.2mg 「도와」(도와야쿠링)에 피복 액을 분무하여 135.6mg의 정제에 대하여 1.8mg의 피복층을 갖는 137.4mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 26)
실시예 20과 마찬가지로 피복 액을 조제하여 약물로서 브로티조람을 함유하는 렌도르민(R) D정 0.25mg(베이린거 인겔하임)에 피복 액을 분무하여 167.4mg의 정제에 대하여 4.9mg의 피복층을 갖는 172.3mg의 구강내 붕괴성 피복 정제로 했다.
(실시예 27)
1. 구강내 붕괴 시간의 측정
실시예 1∼26 및 비교예 1∼6, 비교예 8, 비교예 9의 각각에서 얻어지는 구강내 붕괴성 피복 정제에 대해서 건강한 성인 남성 및 여성으로 이루어지는 3명의 측정자에 의해 구강내 붕괴 시간을 측정했다. 구강내 붕괴성 피복 정제의 구강내 붕괴 시간부터 내핵 정의 구강내 붕괴 시간을 뺀 시간을 피복층의 구강내 붕괴 시간으로 계산했다(표 2).
2. 고습도 하의 피복층의 균열
실시예 1∼26 및 비교예 1∼6, 비교예 8, 비교예 9 각각에서 얻어지는 구강내 붕괴성 피복 정제에 대해서 40℃, 75% RH에 1일간 보존 후 정제를 육안으로 관찰하여 피복층 균열의 유무를 평가했다(표 2).
3. 광안정성 시험
실시예 7에서 사용한 내핵(참고예 1)과, 실시예 7의 구강내 붕괴성 피복 정제를 샬레 상에 겹치지 않도록 펼치고 백색형광등 2000Lux, 누적 60만Lux·hr 조사한 후 하기 조건의 HPLC법에 의해 약물잔존율(%)을 측정함으로써 안정성을 평가했다(표 3).
컬럼: Inertsil ODS-3(내경 3.0mm×길이 150mm, 입경 5㎛)
가드 컬럼: 카트리지 컬럼E(내경 3.0mm×길이 10mm, 입경 5㎛)
이동 상: 25mmol 인산완충액(pH4.5)/아세토니트릴 혼합액(77.5:22.5)(v/v)
유량: 0.5mL/min
검출 파장: 280nm
4. 정제 경도 측정
실시예 7에서 사용한 내핵(참고예 1)과, 실시예 7의 구강내 붕괴성 피복 정제를 경도계(TABLET TESTER6D, Schleuniger)를 사용해서 측정했다(표 4).
5. 마모도 측정
암로딘(R) OD정 2.5mg과 실시예 19에서 얻어진 암로딘(R) OD정 2.5mg피복 정제의 제조 직후 및 40℃, 75% RH 조건하에 2시간 보존한 후의 마모도를 제 15 개정 일본 약국방 통칙 제 F-131쪽에 기재된 마모도 시험법에 따라 측정했다(표 5).
Figure 112011083044229-pct00001
Figure 112011083044229-pct00002
Figure 112011083044229-pct00003
Figure 112011083044229-pct00004
Figure 112011083044229-pct00005
표 2에 나타내어져 있는 바와 같이, 20℃에서 10mL 미만의 물에 1g이상 용해되고 또한 분자 내에 히드록시기를 갖는 단위 히드록시기당 분자량이 200 이하인 수용성 물질과, 피복층 중량에 대하여 5중량% 이상의 폴리비닐알콜계 수지를 함유하는 피복층에 의해 피복되었다, 약물을 함유하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제는 비교예 처방과 비교해 뛰어난 구강내 붕괴성을 가짐과 아울러 40℃, 75% RH 조건의 고습도 하에 보존했을 경우도 피복층에 균열이 생기지 않는 것이 나타났다. 또한 표 3에 나타내어지는 바와 같이, 현저한 광안정화 효과를 나타내여 광에 불안정한 약물도 의약품을 취급할 때에 충분한 안정성을 확보할 수 있는 것이 명확하게 되었다. 또한 표 4, 표 5에 나타내어지는 바와 같이 정제의 경도를 향상시킴과 아울러 마모성도 현저히 개선하고 이것들의 효과에 의해 지금까지 1포화 포장 불가였던 구강내 붕괴정에 대해서도 1포화 포장이 가능해지고 환자의 복약 준수를 개선하여 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명은 다양한 약물에 대해서도 적응이 가능하다. 특히, 지금까지 적응하기 곤란했던 광에 불안정한 약물의 구강내 붕괴성 정제화를 달성할 수 있다. 또한 정제의 경도를 향상시킴과 동시에 마모성도 현저히 개선하여, 이것들의 효과에 의해 지금까지 1포화 포장 불가였던 구강내 붕괴정에 대해서도 1포화 포장이 가능해지고, 환자의 복약 준수를 개선하여 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

Claims (10)

  1. 말토오스, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 프룩토오스, 포도당, 락티톨, 이소말토오스, 젖당, 에리스리톨, 만니톨, 트리할로오스, 자당 및 평균 분자량이 400 이하인 폴리에틸렌글리콜 중 적어도 1종인 수용성 물질과, 피복층 중량에 대하여 5중량% 이상의 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜의 유도체 및 폴리비닐알콜의 공중합체로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 피복층에 의해 피복된 약물을 함유하고, 피복층 중의 상기 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜의 유도체 및 폴리비닐알콜의 공중합체로부터 선택되는 적어도 1종과 상기 수용성 물질의 중량비가 1:0.1∼1:9인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 피복층 중의 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜의 유도체 및 폴리비닐알콜의 공중합체로부터 선택되는 적어도 1종의 배합량은 상기 피복층 중량에 대하여 10∼60 중량%인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 피복층이 구강내에서 18초 미만에 붕괴되며, 또한 구강내 붕괴성 피복 정제가 구강내에서 60초 미만에 붕괴되는 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 피복층에 차광제를 함유하는 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 차광제는 산화 티타늄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 탈크 및 카올린 중 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 피복층 중의 차광제의 배합량은 피복층 중량에 대하여 0.1∼40중량%인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 날퓨라핀, 암로디핀, 도네페질, 에바스틴, 셀레길린, 파모티딘, 이르소글라딘, 브로티졸람, 올란자핀, 란소프라졸, 베포타스틴, 라모세트론, 탐스로신, 나프토피딜, 폴라프레진크, 보글리보스, 리자트립탄, 미도도린, 리스페리돈, 온단세트론, 로라타딘, 몬테루카스트, 아줄렌 술폰산, 에티졸람, 에날라프릴, 캡토프릴, 글리벤크라미드, 클로르마디논 아세트산 에스테르, 독사조신, 트리아졸람, 돔페리돈, 케토티펜, 브롬페리돌, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로페라미드, 리시노프릴, 릴마자폰, 침강 탄산 칼슘, 산화 마그네슘, 메코발라민, 알파칼시돌, 브로모크립틴, 프라미펙솔 및 그 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 중 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 안정된 구강내 붕괴성 피복 정제.


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