KR20130124344A - 구강내 붕괴정 - Google Patents

구강내 붕괴정 Download PDF

Info

Publication number
KR20130124344A
KR20130124344A KR1020137017448A KR20137017448A KR20130124344A KR 20130124344 A KR20130124344 A KR 20130124344A KR 1020137017448 A KR1020137017448 A KR 1020137017448A KR 20137017448 A KR20137017448 A KR 20137017448A KR 20130124344 A KR20130124344 A KR 20130124344A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disintegrating tablet
orally disintegrating
tablet according
magnesium
containing layer
Prior art date
Application number
KR1020137017448A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101908748B1 (ko
Inventor
야스시 미마
데츠야 가와노
유미코 이시이
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46172031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20130124344(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20130124344A publication Critical patent/KR20130124344A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101908748B1 publication Critical patent/KR101908748B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 (1) 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립 함유층 및 (2) 아세틸살리실산 함유층을 가지는 적층 구강내 붕괴정에 관한 것이다. 상기 구강내 붕괴정은 활성 성분 (프로톤 펌프 저해약 및 아스피린) 의 안정성이 높고, 투여후에 활성 성분의 약리 효과를 안정적이고 신속하게 발현하는 것을 특징으로 한다.

Description

구강내 붕괴정 {ORALLY DISINTEGRATING TABLET}
본 발명은 프로톤 펌프 저해약 (이하, 때때로 PPI 라고 한다) 및 아세틸살리실산 (이하, 때때로 아스피린이라고 한다) 을 포함하는 구강내 붕괴정에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 활성 성분의 안정성이 우수하고, 투여후에 약리 효과를 안정적이고 신속하게 발현하는 구강내 붕괴정에 관한 것이다.
뇌혈관 및 순환기 영역의 질환에서의 혈전 및 색전 형성의 억제 (항혈소판 요법) 를 목적으로 하여 투여된 저용량 아스피린은 때때로 위궤양 또는 십이지장궤양을 일으킨다. 아스피린 투여의 중지는 혈전 또는 색전의 형성을 유발할 수 있기 때문에, 궤양의 발증을 억제하면서, 저용량 아스피린의 투여를 계속하는 것이 중요하다고 생각되고 있다. 또한, 아스피린은 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 으로도 알려져 있으며, 주로 동통, 발열 및 염증의 치료에 이용되고 있다. 그러나, NSAID 는 위궤양 또는 십이지장궤양을 일으킬 수 있다. 특히, 류머티스성 관절염, 변형성 관절염 등의 치료에 있어서는, QOL 이 현저하게 저하되기 때문에, NSAID 투여의 중지가 곤란한 경우가 있다. 그러므로, 궤양의 발증을 억제하면서, NSAID 투여를 계속하는 것이 중요하다고 생각되고 있다.
한편, 란소프라졸, 오메프라졸 등과 같은 벤즈이미다졸 화합물의 PPI 는 강력한 위산 분비 억제 작용, 위점막 방어 작용 등을 가지고 있기 때문에, 소화성 궤양 등의 치료제로서 널리 사용되고 있다. 특히, 란소프라졸 제제는 최근 일본에서도 "저용량 아스피린 투여시에 있어서의 위궤양 또는 십이지장궤양의 발증 억제" 및 "비스테로이드성 항염증약 투여시에 있어서의 위궤양 또는 십이지장궤양의 발증 억제" 의 효능이 승인되어, 아스피린 투약에 기인하는 위궤양 또는 십이지장궤양의 발증 억제의 임상상의 효과는 실증되고 있다.
특허 문헌 1 에는, (a) 산에 불안정한 하나 이상의 프로톤 펌프 저해약의 치료상 유효량; (b) 위액의 pH 를, 위액내에서의 적어도 일부의 프로톤 펌프 저해약의 산 분해를 방지하는 pH 까지 상승시키기 위한 충분한 양의 하나 이상의 완충제; 및 (c) 하나 이상의 비스테로이드성 항염증약의 치료상 유효량을 함유하는 약학적 조성물이 개시되어 있다.
특허 문헌 2 에는, 산 감수성 프로톤 펌프 저해약을 1 종 이상의 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 및 필요한 경우 의약적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 경구 투여용 의약 제형이 개시되어 있다.
특허 문헌 3 에는, 환자에 대한 경구 투여에 적절한 단위 제형의 약제 조성물로서, (a) 1 종 또는 복수의 상기 단위 제형의 투여후에 상기 환자의 위내 pH 를 3.5 이상으로 상승시키는데 유효한 양으로 존재하는 산 억제약, 및 (b) 1 종 또는 복수의 상기 단위 제형의 투여후에 상기 환자의 동통 또는 염증을 경감 또는 제거하는데 유효한 양의 비스테로이드성 항염증약을 포함하며, 상기 단위 제형이 상기 산 억제약 후에 상기 NSAID 를 협조적으로 방출하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물이 개시되어 있다.
또한, 란소프라졸 등과 같은 PPI 또는 아스피린은 단일 제제로서 벌써 시판되고 있지만, PPI 와 아세틸살리실산을 함께 함유하는 구강내 붕괴정 (적층정의 조합 약제) 은 알려지지 않았다.
특허 문헌 1: WO2005/076987 특허 문헌 2: WO97/25064 특허 문헌 3: WO2002/098352
PPI 와 아세틸살리실산을 함께 활성 성분으로서 함유하는 제제 (조합 약제) 의 제공은 매우 높은 임상적 유용성을 가진다. 그러나, 복수의 활성 성분을 함유하는 제제의 실용화는 단일 활성 성분을 함유하는 제제에 비하면 용이하지 않다. 예를 들어, 제제로부터의 활성 성분의 용출 속도는 투여후의 경시적 약효 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문에, 제제의 실용화에 있어서는, 활성 성분의 용출 속도가 최적이 될 수 있도록 제제의 조성을 조절할 필요가 있다. 그러나, 조합 약제의 경우에는, 각 활성 성분의 용출 속도를 최적화할 필요가 있어, 제제학적인 곤란성이 높다. 또한, 조합 약제에 함유되는 복수의 활성 성분의 상호작용에 의한 악영향 (활성 성분의 경시적 분해, 활성 성분의 활성 저하 등과 같은 보존 또는 화학 안정성의 저하, 활성 성분 용출 패턴 등의 경시적 변화와 같은 용출 안정성의 저하 등) 을 억제할 필요도 있다.
게다가, 인구의 고령화 및 생활 환경의 변화에 수반하여, 정제의 특징인 취급의 편리함을 유지하면서도 용이하게 복용할 수 있고, 또한 물없이 간편하게, 언제든지, 어디에서도, 수시로 복용할 수 있는 구강내 붕괴정을 개발하는 것이 요망되고 있다.
본 발명자들은 예의 검토를 하였으며, (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층 및 (2) 아세틸살리실산 함유층을 갖는 적층 구강내 붕괴정은 활성 성분의 안정성이 높고, 투여후에 활성 성분의 약리 효과를 안정적이고 신속하게 발현하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은
[1] (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층 및 (2) 아세틸살리실산 함유층을 포함하는 적층 구강내 붕괴정,
[2] 상기 [1] 에 있어서, 장용성 세립 함유층이 장용성 세립 이외의 부분에 제산제를 포함하는 구강내 붕괴정,
[3] 상기 [2] 에 있어서, 제산제가 금속 산화물, 금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염 및 알루미늄 글리시네이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분인 구강내 붕괴정,
[4] 상기 [3] 에 있어서, 금속 산화물이 산화마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 건조 수산화알루미늄 겔 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강내 붕괴정,
[5] 상기 [3] 에 있어서, 금속 수산화물이 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 공침물, 수산화알루미늄과 탄산마그네슘과 탄산칼슘의 공침물 및 수산화알루미늄과 탄산수소나트륨의 공침물로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강내 붕괴정,
[6] 상기 [3] 에 있어서, 알칼리 토금속 탄산염이 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘인 구강내 붕괴정,
[7] 상기 [2] 에 있어서, 제산제가 탄산마그네슘과 알루미늄 글리시네이트의 혼합물인 구강내 붕괴정,
[8] 상기 [2] 에 있어서, 제산제의 함유량이 약 10 ㎎ - 약 100 ㎎ 인 구강내 붕괴정,
[9] 상기 [1] 에 있어서, 프로톤 펌프 저해약이 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정,
[10] 상기 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산의 함유량이 1 정당 약 70 ㎎ - 약 120 ㎎ 인 구강내 붕괴정,
[11] 상기 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산 함유층이 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 구강내 붕괴정,
[12] 상기 [1] 에 있어서, 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층이 장용성 세립 이외의 부분에 크로스포비돈 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트에서 선택되는 1 종 이상의 붕괴제를 포함하는 구강내 붕괴정,
[13] 상기 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산 함유층이 윤활제를 포함하는 구강내 붕괴정,
[14] 상기 [13] 에 있어서, 윤활제가 경화유인 구강내 붕괴정,
[15] 상기 [1] 에 있어서, 2 층 정제인 구강내 붕괴정,
[16] 상기 [1] 에 있어서, (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층과 (2) 아세틸살리실산 함유층 사이에 중간층을 포함하는 구강내 붕괴정,
[17] 상기 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산이 장용 피복되어 있지 않은 구강내 붕괴정,
[18] 상기 [1] 에 있어서, 정제 중량이 약 300 ㎎ - 약 800 ㎎ 이며, (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층과 (2) 아세틸살리실산 함유층의 중량비가 약 10:1 - 약 1:10 인 구강내 붕괴정,
[19] 상기 [1] 에 있어서, 타정면에 곡면을 가지는 구강내 붕괴정,
[20] 상기 [1] 에 있어서, 구강내 붕괴 시간이 약 60 초 이내인 구강내 붕괴정, 및
[21] 상기 [1] 에 있어서, 정제 경도가 약 20 - 약 100 N 인 구강내 붕괴정
에 관한 것이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 강력한 산 분비 억제 작용을 갖는 PPI, 및 뇌혈관 또는 순환기 영역의 질환의 예방 또는 치료제, 예를 들어 협심증 (만성 안정 협심증, 불안정 협심증), 심근경색에서의 혈전 또는 색전 형성의 억제제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 뇌 허혈 발작 (TIA), 뇌경색) 의 예방 또는 치료제; 관상동맥 우회술 (CABG) 또는 경피 경혈관 관상동맥 형성술 (PTCA) 의 시행후의 혈전 또는 색전 형성의 억제제; 또는 가와사키병 (가와사키병에 의한 심혈관 후유증을 포함) 의 예방 또는 치료제로서 유용한 아세틸살리실산을 함유하기 때문에, 아스피린의 투약을 계속하면서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료 또는 발증의 억제를 목적으로 하여, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투약할 수 있다.
또한, 아세틸살리실산은 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 의 일종으로서 주로 동통, 발열 및 염증의 치료에 사용할 수 있기 때문에, NSAID 의 투여를 계속하면서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료 또는 발증의 억제를 목적으로 하여, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투약할 수도 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 활성 성분의 안정성이 높으며, 투여후에 활성 성분의 약리 효과를 안정적이고 신속하게 발현한다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 취급의 편리함을 유지하면서도, 용이하게 복용할 수 있고, 또한 물없이 간편하게, 언제든지, 어디에서도, 수시로 복용할 수 있다.
이하에, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 고형 제제는 (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층 및 (2) 아세틸살리실산 함유층을 조합으로 포함하며, 특히 적층 구강내 붕괴정이다.
(1) "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층"
(1)-1: PPI
PPI 의 예는 바람직하게는 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 [이하, 때때로 간단히 화합물 (I) 이라 한다] 이다.
화합물 (I) 로서는, 식 (I):
Figure pct00001
(식 중,
고리 A 는 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리이고,
R1 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 가지는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이며,
R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기 또는 치환기(들)를 임의로 가지는 아미노기이며,
Y 는 질소 원자 또는 CH 이다)
로 나타내는 화합물 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염을 들 수 있다.
상기 화합물 (I) 에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리" 의 "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기, 히드록시기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 카르복시기, 아실기, 아실옥시기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 등을 포함한다. 벤젠 고리는 임의로 이들 치환기를 1 내지 3 개 가진다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 이들 치환기 중에서, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기 등이 바람직하다.
할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬 원자 등을 포함한다. 이들 중에서, 불소 원자가 바람직하다.
"치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "알킬기" 의 예는 C1 -7 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸기 등) 를 포함한다. "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 히드록시기, C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등), 카르바모일기 등을 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 3 개 일 수 있다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
"치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 의 "알콕시기" 의 예는 C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등) 등을 포함한다. "치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 의 "치환기" 의 예는 상기 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "치환기" 와 유사한 것들을 포함한다. 치환기의 수는 상기 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 와 동일하다.
"아릴기" 의 예는 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 2-안트릴 등) 등을 포함한다.
"아릴옥시기" 의 예는 C6 -14 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등) 등을 포함한다.
"아실기" 의 예는 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬술피닐, 알킬술포닐 등을 포함한다.
"알킬카르보닐기" 의 예는 C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등) 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐기" 의 예는 C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등) 등을 포함한다.
"알킬카르바모일기" 의 예는 N-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일기 등), N,N-디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등) 등을 포함한다.
"알킬술피닐기" 의 예는 C1 -7 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐 등) 등을 포함한다.
"알킬술포닐기" 의 예는 C1 -7 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 등) 등을 포함한다.
"아실옥시기" 의 예는 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알킬카르바모일옥시, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시 등을 포함한다.
"알킬카르보닐옥시기" 의 예는 C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등) 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐옥시기" 의 예는 C1 -6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등) 등을 포함한다.
"알킬카르바모일옥시기" 의 예는 C1 -6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등) 등을 포함한다.
"알킬술피닐옥시기" 의 예는 C1 -7 알킬술피닐옥시기 (예를 들어, 메틸술피닐옥시, 에틸술피닐옥시, 프로필술피닐옥시, 이소프로필술피닐옥시 등) 등을 포함한다.
"알킬술포닐옥시기" 의 예는 C1 -7 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 등) 등을 포함한다.
"5- 내지 10-원 헤테로시클릭기" 의 예는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 개 이상 (예를 들어, 1 내지 3 개) 의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기를 포함한다. 구체예는 2- 또는 3-티에닐기, 2-, 3- 또는 4-피리딜기, 2- 또는 3-푸릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴기, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴기, 1-, 2- 또는 3-인돌릴기 등을 포함한다. 이들 중에서, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기와 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 바람직하다.
고리 A 는 바람직하게는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알킬기, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알콕시기 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 가지는 벤젠 고리이다.
R1 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 아르알킬기" 의 "아르알킬기" 의 예는 C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C6 -10 아릴-C1 -6 알킬기) 등을 포함한다. "치환기(들)를 임의로 가지는 아르알킬기" 의 "치환기" 의 예는 상기 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "치환기" 와 유사한 것들을 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 4 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1 에 대한 "아실기" 의 예는 상기 고리 A 의 치환기로서 예시한 "아실기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R1 에 대한 "아실옥시기" 의 예는 상기 고리 A 의 치환기로서 예시한 "아실옥시기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R1 은 바람직하게는 수소 원자이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 예는 상기 고리 A 의 치환기로서 예시한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 의 예는 상기 고리 A 의 치환기로서 예시한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 아미노기" 의 예는 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6 -14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1 -6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 디-C6 -14 아릴아미노기 (예를 들어, 디페닐아미노 등) 등을 포함한다.
R2 는 바람직하게는 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 디-C1 -6 알킬아미노기이다. R2 는 보다 바람직하게는 C1 -3 알킬기 또는 C1 -3 알콕시기이다.
R3 은 바람직하게는 수소 원자, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 임의로 할로겐화되는 C1 -6 알콕시기이다. R3 은 보다 바람직하게는 할로겐화되거나 C1 -3 알콕시기로 임의로 치환되는 C1 -3 알콕시기이다.
R4 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이다. R4 는 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기 (특히 바람직하게는 수소 원자) 이다.
Y 는 바람직하게는 질소 원자이다.
식 (I) 의 바람직한 화합물은, 고리 A 가 할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알킬기, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알콕시기 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리이고, R1 이 수소 원자이며, R2 가 C1-6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 디-C1 -6 알킬아미노기이고, R3 이 수소 원자, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 임의로 할로겐화되는 C1 -6 알콕시기이며, R4 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고, Y 가 질소 원자인 화합물이다.
화합물 (I) 중에서, 식 (Ia):
Figure pct00002
(식 중, R1 은 수소 원자이고, R2 는 C1 -3 알킬기 또는 C1 -3 알콕시기이며, R3 은 할로겐화된 C1 -3 알콕시기 또는 C1 -3 알콕시기로 임의로 치환되는 C1 -3 알콕시기이고, R4 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기이며, R5 는 수소 원자, 임의로 할로겐화되는 C1-3 알콕시기 또는 피롤릴기 (예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기) 이다)
로 나타내는 화합물이다.
식 (Ia) 에 있어서, R1 이 수소 원자이고, R2 가 C1 -3 알킬기이며, R3 이 임의로 할로겐화되는 C1 -3 알콕시기이고, R4 가 수소 원자이며, R5 가 수소 원자 또는 임의로 할로겐화되는 C1 -3 알콕시기인 화합물이 특히 바람직하다.
화합물 (I) 의 구체예는 하기 화합물을 포함한다.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸), 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (라베프라졸)·나트륨염, 5-디플루오로메톡시-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (판토프라졸) 등.
이들 화합물 중에서, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸) 이 바람직하다.
화합물 (I) 은 라세미체 또는 R-체 및 S-체와 같은 광학 활성체일 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 은 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸과 같은 광학 활성체일 수 있으며, 상기 광학 활성체는 바람직하다.
화합물 (I) 또는 이의 광학 활성체의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 화합물 (I) 또는 이의 광학 활성체의 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등이다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 알킬아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 헤테로시클릭 아민 (피리딘, 피콜린 등), 알칸올아민 (에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
이들 염 중에서, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 바람직하다. 나트륨염이 특히 바람직하다.
화합물 (I) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어 JP-A-S61-50978, US-B-4,628,098, JP-A-H10-195068, WO98/21201 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (I) 의 광학 활성체는 광학 분할 (분별 재결정화, 키랄 컬럼법, 부분입체이성질체법, 미생물 또는 효소를 사용하는 방법 등), 비대칭 산화 등과 같은 방법에 따라서 수득할 수 있다. 예를 들어, 란소프라졸의 R 체는 WO00/78745, WO01/83473, WO01/87874 및 WO02/44167 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수도 있다.
본 발명에서 사용하는 PPI 는 바람직하게는 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸과 같은 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸 화합물, 이의 광학 활성체 및 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택된다.
(1)-2: "PPI 를 함유하는 장용성 세립"
"PPI 를 함유하는 장용성 세립" 은 PPI 를 함유하는 조성물이 장용성 피복층으로 피복된, 평균 입자 크기가 약 400 ㎛ 이하인 세립를 의미한다.
"피복" 은 피복되는 대상 (예를 들어, 핵) 의 전체 표면을 피복하는 경우 뿐만 아니라, 부분적으로 피복하는 경우, 흡착 또는 흡수되는 경우도 의미하는데 사용된다. 특별히 따로 규정하지 않는 한, "평균 입자 크기" 는 체적 중앙 직경 (중앙 직경: 누적 분포 50 % 에 상당하는 입자 직경) 을 의미한다. 이의 측정 방법의 예는 레이저 회절식 입자 크기 분포 측정법, 구체적으로는 레이저 회절식 입자 크기 분포 측정장치 HEROS RODOS (Sympatec, Germany 제) 를 사용하는 방법을 포함한다.
"PPI 를 함유하는 조성물이 장용성 피복층으로 피복된, 평균 입자 크기가 약 400 ㎛ 이하인 세립" 은 구강에서의 거친 감촉 및 위화감을 피하기 위해, 평균 입자 크기가 약 400 ㎛ 이하이다. 바람직한 평균 입자 크기는 300 - 400 ㎛ 이다.
"세립" 의 평균 입자 크기가 아니고, 최대 입자의 크기를 규정하는 경우에는, 입자 크기가 실질적으로 425 ㎛ 이하, 바람직하게는 실질적으로 400 ㎛ 이하이다. 바람직한 범위는 입자 크기가 실질적으로 300 - 425 ㎛, 보다 바람직하게는 실질적으로 300 - 400 ㎛ 이다.
"입자 크기가 실질적으로 425 ㎛ 이하이다" 및 "입자 크기가 실질적으로 400 ㎛ 이하이다" 의 "실질적으로" 는 각각 상기 범위를 벗어나는 입자 크기를 갖는 입자가 불가피하게 혼합되는 한, 소량 (약 5 wt% 이하) 을 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, "PPI 를 함유하는 조성물" (장용성 피복층으로 피복하기 전의 조성물) 중의 PPI 의 함유량은, 예를 들어 약 5 wt% 이상, 바람직하게는 약 10 - 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 15 - 50 wt%, 특히 바람직하게는 약 20 - 약 50 wt% 이다.
전체 제제중의 PPI 의 함유량은, 예를 들어 약 1 wt% 이상, 바람직하게는 약 1.5 wt% 이상 10.0 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 2.0 wt% 이상 8.0 wt% 이하이다.
상기 "조성물" 에 있어서, 생리 활성 물질 (PPI) 을 제제중에서 안정화시키기 위해서 염기성 무기염을 배합하는 것이 바람직하다.
"염기성 무기염" 의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염을 포함한다. 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이 바람직하다. 마그네슘의 염기성 무기염이 보다 바람직하다.
나트륨의 염기성 무기염의 예는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 포함한다.
칼륨의 염기성 무기염의 예는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다.
마그네슘의 염기성 무기염의 예는 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O] 및 마그네시아 알루미나 수화물 [2.5MgO·Al2O3·xH2O] 을 포함하며, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이 바람직하다.
칼슘의 염기성 무기염의 예는 침강 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 포함한다.
"염기성 무기염" 으로서는, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이 보다 바람직하다.
이들 마그네슘, 칼슘 등의 염기성 무기염은 이의 1 % 수용액 또는 현탁액이 염기성 pH (pH 7 이상) 를 가지는 것이면 된다.
염기성 무기염 (바람직하게는 마그네슘, 칼슘의 염기성 무기염) 은 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 배합시킬 수 있으며, 그 양은 염기성 무기염의 종류에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 상기 양은 PPI 에 대해서, 예를 들어 약 0.3 - 200 wt%, 바람직하게는 약 1 - 100 wt%, 보다 바람직하게는 약 10 - 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 20 - 40 wt% 이다.
"조성물" 은 수용성 중합체, 및 후술하는 일반 제제의 제조에 사용되는 결합제, 윤활제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 첨가량은 일반 제제의 제조에 사용되는 양이다.
"수용성 중합체" 의 예는 에탄올-가용성 수용성 중합체 [예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 (이하, 때때로 HPC 로 기재한다) 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, 때때로 HPMC 로 기재한다), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아 검 등] 등을 포함한다.
수용성 중합체를 사용하는 경우, 에탄올-가용성 수용성 중합체와 에탄올-불용성 수용성 중합체를 병용하거나, 점도가 상이한 수용성 중합체를 조합하여 사용함으로써, 약물 (PPI) 의 용출성을 제어할 수 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 수용성 중합체는 HPC, HPMC, 메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알코올, 보다 바람직하게는 HPC, HPMC 등과 같은 셀룰로오스 유도체를 포함한다.
HPC 는 히드록시프로폭실기를, 예를 들어 약 53.4 - 77.5 wt%, 바람직하게는 약 60 - 70 wt% 함유한다. HPC 의 2 wt% 수용액의 20 ℃ 에서의 점도는 통상적으로 약 1 - 150000 cps (센티푸아즈) 이다. 이러한 HPC 로서는, 일본 약전 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용된다 (이하, HPC 의 점도는 항상 20 ℃ 에서의 2 wt% 수용액의 값이다).
HPMC 는 메톡시기와 히드록시프로폭시기가 결합한 혼합 에테르이다. HPMC 는 메톡시기 함유량이, 예를 들어 약 19 - 30 wt% 이고, 히드록시프로폭시기 함유량이, 예를 들어 약 4 - 12 wt% 이다. HPMC 의 2 wt% 수용액의 20 ℃ 에서의 점도는 통상적으로 약 1 - 40000 센티푸아즈이다. 이러한 HPMC 로서는, 일본 약전 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 일본 약전 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906, 일본 약전 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등이 사용된다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
HPC 및/또는 HPMC 등과 같은 수용성 중합체의 함유량은, PPI 를 함유하는 조성물중의 PPI 의 용출성을 제어할 수 있고, 높은 함유량의 생리 활성 물질을 유지시키기 때문에, 통상적으로 약 0.1 - 50 wt%, 바람직하게는 약 1 - 30 wt% 이다.
상기 "PPI 를 함유하는 조성물" 을 피복하는 "장용성 피복층" 의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (이하, HP-55 로 기재한다), 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 [예를 들어, Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 제), KollICoat MAE30DP (상품명; BASF 제), Polyquid PA30 (상품명; SanyoKasei 제) 등], 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셸락 등과 같은 수성 장용성 중합체 베이스; 메타크릴레이트 공중합체 [예를 들어, Eudragit NE30D (상품명), Eudragit RL30D (상품명), Eudragit RS30D (상품명) 등] 등과 같은 서방성 베이스; 수용성 중합체; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등과 같은 가소제 등을 포함한다. 이들은 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직한 수성 장용성 중합체 베이스는 메타크릴산 공중합체이다.
바람직한 서방성 베이스는 메타크릴레이트 공중합체, 특히 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 공중합체이다.
서방성 베이스의 사용량은 수성 장용성 중합체 베이스 100 wt% 에 대해 약 5 - 30 wt%, 바람직하게는 약 5 - 15 wt% 이다. 가소제의 바람직한 사용량은 수성 장용성 중합체 베이스 100 wt% 에 대해 5 - 30 wt% 이다.
상기 "PPI 를 함유하는 조성물" 은 공지의 조립법에 의해 제조할 수 있다.
"조립법" 은, 예를 들어 전동 조립법 (예, 원심 전동 조립법), 유동층 조립법 (예, 전동 유동층 조립, 유동 조립 등), 교반 조립법 등을 포함한다. 특히, 유동층 조립법이 바람직하고, 전동 유동층 조립법이 보다 바람직하다.
전동 조립법의 구체예는 Freund Corporation 제의 "CF 장치" 등을 사용하는 방법을 포함한다. 전동 유동층 조립법의 구체예는 "SPIR-A-FLOW", Powrex Corporation 제의 "multi plex", Fuji Paudal Co., Ltd. 제의 "New-Marumerizer" 등을 사용하는 방법을 포함한다. 혼합물의 분무 방법은 조립장치의 종류에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 탑 스프레이 방식, 보텀 스프레이 방식, 탄젠셜 스프레이 방식 등의 어느 하나일 수 있다. 특히, 탄젠셜 스프레이 방식이 바람직하다.
"PPI 를 함유하는 조성물" 은, 예를 들어 결정질 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵에 PPI 를 피복함으로써 제조된다.
예를 들어, JP-A-H5-092918 에 기재된 제조 방법 (코팅 방법) 등에 기재된, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵에, 산에 불안정한 생리 활성 물질, 필요한 경우, 염기성 무기염, 결합제, 윤활제, 부형제, 수용성 중합체 등 (이하, 때때로 피복층으로 약기한다) 을 피복하는 것을 포함하는 방법을 들 수 있다. 예를 들어, 핵에, 산에 불안정한 생리 활성 물질 및 염기성 무기염을 피복한 후, 결합제, 윤활제, 부형제, 수용성 중합체 등을 피복하는 것을 포함하는 방법을 들 수 있다.
"핵" 의 평균 입자 크기는 약 250 ㎛ 이하이면 되고, 약 50 - 250 ㎛, 바람직하게는 약 100 - 250 ㎛, 보다 바람직하게는 약 100 - 200 ㎛ 이다. 상기 기술한 평균 입자 크기를 갖는 핵은 50 호 (300 ㎛) 체를 모두 통과하고, 전체의 약 5 w/w% 이하가 60 호 (250 ㎛) 체에 잔류하며, 전체의 약 10 w/w% 이하가 282 호 (53 ㎛) 체를 통과하는 입자를 포함한다. "핵" 의 비체적은 약 5 ㎖/g 이하, 바람직하게는 약 3 ㎖/g 이하이다.
"핵" 의 예는 (1) 결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 조립품, (2) 결정질 셀룰로오스의 약 150 내지 250 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 조립품 (Asahi Kasei Corporation 제, Avicel SP), (3) 락토오스 (9 부) 및 α-전분 (1 부) 으로부터 교반 조립법에 의해 제조된 약 50 내지 250 ㎛ 의 크기를 갖는 조립품, (4) JP-A-S61-213201 에 기재된 미결정질 셀룰로오스 구형 조립품을 분급하여 수득된 약 250 ㎛ 이하의 크기를 갖는 미립, (5) 스프레이 칠링 또는 용융 조립법에 의해 구상으로 형성된 왁스 가공품, (6) 오일 성분을 포함하는 젤라틴 비이드와 같은 가공품, (7) 규산칼슘, (8) 전분, (9) 키틴, 셀룰로오스, 키토산 등과 같은 다공성 입자, (10) 그래뉴당, 결정질 락토오스, 결정질 셀룰로오스, 염화나트륨 등과 같은 벌크 제품, 및 이들의 제제 가공품을 포함한다. 또한, 이들 핵을 자체 공지된 분쇄 방법 또는 조립 방법으로 제조한 후, 체질하여 원하는 입자 직경을 갖는 입자를 제조할 수 있다.
"결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 조립품" 의 예는 (i) 결정질 셀룰로오스 (3 부) 및 락토오스 (7 부) 로부터 제조된 100 내지 200 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 조립품 (예를 들어, Nonpareil 105 (70-140) (입자 직경: 약 100 내지 200 ㎛), Freund Corporation 제), (ii) 결정질 셀룰로오스 (3 부) 및 락토오스 (7 부) 로부터 제조된 약 150 내지 250 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 조립품 (예를 들어, Nonpareil NP-7:3, Freund Corporation 제), (iii) 결정질 셀룰로오스 (4.5 부) 및 락토오스 (5.5 부) 로부터 제조된 약 100 내지 200 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 조립품 (예를 들어, Nonpareil 105T (70-140) (입자 직경: 100 내지 200 ㎛), Freund Corporation 제), (iv) 결정질 셀룰로오스 (5 부) 및 락토오스 (5 부) 로부터 제조된 약 150 내지 250 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 조립품 (예를 들어, Nonpareil NP-5:5, Freund Corporation 제) 등을 포함한다.
적당한 강도를 유지하며 우수한 용해성을 갖는 제제를 제조하기 위해서는, "핵" 은 바람직하게는 결정질 셀룰로오스 및 락토오스로부터 제조된 구형 조립품, 보다 바람직하게는 락토오스를 50 wt% 이상 함유하는 결정질 셀룰로오스 및 락토오스로부터 제조된 구형 조립품이다. 결정질 셀룰로오스 40 - 50 wt% 및 락토오스 50 - 60 wt% 로 구성되는 구형 조립품이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 핵으로서는, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스로부터 제조된 구형 조립품이 바람직하고, 결정질 셀룰로오스 (4.5 부) 및 락토오스 (5.5 부) 로부터 제조된 약 100 - 200 ㎛ 의 구형 조립품이 보다 바람직하다.
"핵" 은 PPI 를 함유할 수 있지만, 상기 PPI 를 포함하는 피복층이 PPI 의 방출성을 제어할 수 있기 때문에, 핵은 PPI 를 함유하지 않을 수도 있다.
핵은 세립상일 수 있으며, 피복량의 편차를 작게하기 위해서는, 가능한 균일한 구상인 것이 바람직하다.
"핵" 에 대한 "피복층" 의 비율은 생리 활성 물질의 용출성 및 조성물의 입자 크기를 제어할 수 있는 범위에서 선택할 수 있으며, 예를 들어 핵 100 중량부에 대해 통상적으로 약 50 - 400 중량부이다.
피복층은 복수의 피복층으로 형성될 수 있으며, 복수의 피복층의 하나 이상이 PPI 를 함유하고 있으면 된다. 복수의 피복층을 구성하는, 활성 성분을 갖지 않는 피복층, 베이스용 피복층, 장용성 피복층 등과 같은 여러가지 피복층의 조합은 적절히 선택될 수 있다.
핵을 피복하는 경우, 예를 들어 PPI 와 수용성 중합체의 혼합물을 사용한다. 이 혼합물은 물 또는 에탄올 등과 같은 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 이용하여 제조할 수 있는 용액 또는 분산액일 수 있다.
혼합물중의 수용성 중합체의 농도는 PPI 및 첨가제의 비율에 따라 다르지만, 핵에 대한 PPI 의 결합력을 유지시키고, 작업성을 저하시키지 않는 정도로 혼합물의 점도를 유지시키기 위해, 통상적으로 약 0.1 - 50 wt%, 바람직하게는 약 0.5 - 10 wt% 이다.
피복층이 복수의 층을 포함하는 경우, 수용성 중합체의 함유량 또는 점도 등급을 선정하거나, PPI 및 다른 첨가제의 비율이 상이한 혼합물을 이용하여 순차 피복함으로써, 각 층의 PPI 의 농도를 연속적으로 또는 단계적으로 변동시킬 수 있다. 이 경우, 피복층 전체가 수용성 중합체를 약 0.1 내지 50 wt% 함유하는 한, 약 0.1 내지 50 wt% 의 범위를 벗어난 양으로 수용성 중합체를 포함하는 혼합물을 사용하여 피복할 수 있다. 또한, 복수의 층을 포함하는 피복층은 공지의 방법으로 형성된 불활성 피막층을 포함할 수 있으며, 이 불활성 피막층은 PPI 를 포함하는 각 층을 차단할 수 있다.
상기 피복물을 건조시킨 후, 체를 통과시킴으로써, 균일한 입자 크기를 갖는 조성물이 수득된다. 조성물의 형상은 통상적으로 핵에 상응하므로, 거의 구형의 조성물을 수득할 수 있다. 상기 체로서는, 예를 들어 50 호 (300 ㎛) 환체를 사용할 수 있다. 이 50 호 환체를 통과하는 입자를 선별함으로써 조성물이 수득된다.
"PPI 를 함유하는 장용성 세립" 은 PPI 를 보호하거나 장용성을 부여할 목적으로, 상기 방법과 유사한 조립법에 따라서, PPI 를 함유하는 조성물을 장용성 피복층으로 피복함으로써 제조된다. 필요에 따라, 상기 세립을 추가로 수용성 당 알코올 (바람직하게는 만니톨) 로 피복할 수 있다. 수용성 당 알코올로 피복하는 경우, 세립을 포함하는 구강내 붕괴정의 강도가 향상된다.
장용성 피복층은 바람직하게는 PPI 를 함유하는 조성물의 전체 표면을 덮는, 두께가 약 20 - 70 ㎛, 바람직하게는 약 30 - 50 ㎛ 인 층이다. 그러므로, 조성물의 입자 직경이 작은 경우, 전체 세립중의 장용성 피복층의 중량% 는 높다. "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 에서의 장용성 피복층은 전체 세립의 약 30 내지 70 wt%, 바람직하게는 약 50 내지 70 wt% 이다.
장용성 피복층은 복수의 층 (예, 2 내지 3 층) 으로 구성될 수 있다. 피복 방법의 예는 조성물에, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 장용성 피복층을 피복하고, 트리에틸 시트레이트를 포함하는 장용성 피복층을 피복한 후, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 장용성 피복층을 피복하는 것을 포함한다.
(1)-3: "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층"
본 발명의 적층 구강내 붕괴정의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 은 1) PPI 를 함유하는 조성물이 장용성 피복층으로 피복된, 평균 입자 크기가 약 400 ㎛ 이하인 세립 및 2) 첨가제를 포함한다. 첨가제는 장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분이다.
"PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 에서의 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 의 양은 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 100 중량부에 대해 약 20 - 약 80 중량부, 바람직하게는 약 30 - 약 70 중량부이다.
"첨가제" 로서는, 예를 들어 제산제, 수용성 당 알코올, 결정질 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등에서 선택되는 1 종 이상이 사용되며, 추가로 결합제, 산미료, 발포제, 감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등도 사용된다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 바람직하게는 장용성 세립 이외의 부분에 제산제를 함유한다.
상기 제산제로서는, 금속 산화물, 금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염 및 알루미늄 글리시네이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상 (바람직하게는 1 - 15 종, 보다 바람직하게는 1 - 10 종) 의 성분이 바람직하다.
상기 금속 산화물로서는, 의약용의 산화마그네슘, 마그네슘 실리케이트 (2MgO·3SiO2·xH2O), 건조 수산화알루미늄 겔 (Al2O3·xH2O) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (Al2O3·MgO·2SiO2·xH2O) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상 (바람직하게는 1 - 3 종) 이 바람직하게 사용된다.
이들 중에서, 산화마그네슘이 보다 바람직하다. 산화마그네슘으로서는, 의료용으로 사용 가능하고, 산 반응성이 우수하며, 중화력을 가지는 것이 바람직하다. 이러한 산화마그네슘으로서는, 통상적인 제조 방법에 의해 수득되는 것 또는 시판품을 사용할 수 있으며, 저온에서 소성시킨 산화마그네슘, 즉, 경소 마그네시아가 바람직하다. 약 500 - 약 1000 ℃ 에서 소성시킨 산화마그네슘이 통상적으로 바람직하고, 중화력의 관점에서 약 600 - 약 900 ℃ 에서 소성시킨 산화마그네슘이 특히 바람직하며, 약 800 ℃ 에서 소성시킨 산화마그네슘이 가장 바람직하다. 이러한 산화마그네슘 중에서, BET 비표면적이 통상적으로 10 - 50 ㎡/g, 바람직하게는 20 - 50 ㎡/g 인 것이 가장 바람직하다.
여기에서, BET 비표면적은, 질소 기체가 들어가는 세공을 포함한, 일정한 양의 산화마그네슘의 표면에서의 질소 기체의 흡착량으로부터 비표면적을 측정하는, 질소 기체 흡착법에 의해 측정되는 비표면적을 의미한다.
산화마그네슘의 예는 시판되고 있는 중질 산화마그네슘 (Kyowa Chemical Industries Ltd. 제), 중질 산화마그네슘 (Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. 제), 중질 30 산화마그네슘 (Kyowa Chemical Industries Ltd. 제), 경질 산화마그네슘 (Kyowa Chemical Industries Ltd. 제) 등을 포함한다. 특히, 중질 30 산화마그네슘 (Kyowa Chemical Industries Ltd. 제) 등이 바람직하다.
금속 수산화물의 예는 의약용의 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 합성 하이드로탈사이트 (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 공침물, 수산화알루미늄과 탄산마그네슘과 탄산칼슘의 공침물 및 수산화알루미늄과 탄산수소나트륨의 공침물로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상 (바람직하게는 1 - 3 종) 을 포함한다. 이들 중에서, 수산화마그네슘이 제제의 붕괴성, PPI 의 용출성 등의 점에서 바람직하다.
상기 알칼리 토금속의 탄산염의 예는 의약용의 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 특히, 탄산마그네슘이 바람직하다.
상기 금속 산화물, 금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염 및 알루미늄 글리시네이트는 단독으로 사용할 수 있거나, 이의 2 종 이상 (바람직하게는 2 - 3 종) 을 조합할 수 있다.
제산제로서는, 알칼리 토금속 탄산염과 알루미늄 글리시네이트의 혼합물이 바람직하고, 탄산마그네슘과 알루미늄 글리시네이트의 혼합물이 특히 바람직하다.
금속 산화물 및 금속 수산화물의 일부는 제조 동안에 제제화 장치의 표면을 연마하여 정제의 표면을 전부 또는 부분적으로 검게하거나, 검은 점, 선 또는 면을 형성하거나, 정제화 동안에 펀치에 부착한다. 이러한 물성은 제조성을 현저하게 손상시키기 때문에, 연마성 또는 펀치 부착성을 갖는 금속 산화물 또는 금속 수산화물을 선택하는 경우, 이러한 특성을 갖지 않는 금속 산화물과 금속 수산화물의 조합을 사용하거나, 또는 의약품으로서 사용 가능한 첨가제 (예를 들어, 후술하는 부형제, 결합제, 붕괴제 등) 와 함께 습식 또는 건식 조립법을 실시함으로써, 연마 작용 및 펀치 부착성을 억제할 수 있다.
또한, 제산제는 아스피린과의 접촉을 줄이고, 미리 첨가제 (예를 들어, 후술하는 부형제, 결합제 등) 와 함께 습식 또는 건식 조립법을 실시함으로써, 아스피린의 안정화에 기여할 수 있다.
상기 제산제의 함유량은 개개의 제산제의 위산 중화 능력에 따라 다르며, 본 발명의 구강내 붕괴정중에서, 0 ㎎ - 약 200 ㎎, 바람직하게는 약 10 ㎎ - 약 100 ㎎ 이다.
또한, 제산제는 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 에서의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해, 통상적으로 0 - 50 중량부, 바람직하게는 10 - 40 중량부로 첨가된다.
상기 용어 "수용성 당 알코올" 은 당 알코올 1 g 을 물에 첨가한 후, 20 ℃ 에서 5 분 마다 강하게 30 초간 흔들어 섞어 약 30 분 이내에 용해시킬 때에, 30 ㎖ 미만의 물을 필요로 하는 당 알코올을 의미한다.
"수용성 당 알코올" 의 예는 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분당, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등을 포함한다. 이들의 2 종 이상 (바람직하게는 2 - 3 종) 을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다.
"수용성 당 알코올" 은 바람직하게는 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨, 보다 바람직하게는 만니톨 또는 에리트리톨, 특히 바람직하게는 만니톨이다. 에리트리톨은 통상적으로 원료로서 글루코오스를 효모 등으로 발효시킴으로써 제조된다. 본 발명에서는, 입자 크기가 50 메시 이하인 에리트리톨이 사용된다. 에리트리톨은 시판되고 있다 (Nikken Chemicals Co., Ltd. 등).
"수용성 당 알코올" 은 충분한 제제 강도 및 충분한 구강내 붕괴성을 수득하기 위해서, "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 에서의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해, 통상적으로 약 5 - 97 중량부, 바람직하게는 약 10 - 90 중량부로 첨가된다.
상기 "결정질 셀룰로오스" 는 α-셀룰로오스의 부분적인 탈중합후, 정제에 의해 수득할 수 있다. "결정질 셀룰로오스" 는 또한 미결정질 셀룰로오스를 포함한다. 결정질 셀룰로오스의 구체예는 Ceolus KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정질 셀룰로오스/카르멜로오스 나트륨) 등을 포함한다. Ceolus KG 801 을 포함한, 이른바 고 상용성 Avicel 이 바람직하다. 이들 결정질 셀룰로오스는 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상 (바람직하게는 2 또는 3 종) 을 조합하여 사용할 수 있다. 이들 결정질 셀룰로오스는 시판되고 있다 (Asahi Kasei Corporation).
결정질 셀룰로오스는 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 에서의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해, 약 3 - 50 중량부, 바람직하게는 약 5 - 40 중량부, 가장 바람직하게는 약 5 - 20 중량부로 첨가하면 된다.
상기 "저치환도 히드록시프로필셀룰로오스" 는 히드록시프로필셀룰로오스에서의 히드록시프로폭실기의 함유량 (이하, 때때로 HPC 기 함유량으로 약기한다) 이 약 5.0 - 9.9 wt% 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 의미한다. 특히, 약 5.0 - 7.0 wt% 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 약 7.0 - 9.9 wt% 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 의미한다.
HPC 기 함유량이 약 7.0 - 9.9 % 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 예는 시판품 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 인 LH-22, LH-32, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 또한, 이들은 자체 공지된 방법, 예를 들어 이하에서 언급하는 JP-B-S57-53100 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수도 있다.
HPC 기 함유량이 약 5.0 - 7.0 % 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 예는 LH-23, LH-33, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 이들은 자체 공지된 방법, 예를 들어 JP-B-S57-53100 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
"히드록시프로폭실기 함유량이 5.0 - 7.0 wt% 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스" 의 입자 크기는 평균 입자 크기로서, 예를 들어 약 5 - 60 ㎛, 바람직하게는 약 10 - 40 ㎛ 이다.
이러한 범위 가운데, 입자 크기가 비교적 큰 L-HPC (예를 들어, 평균 입자 크기가 약 26 - 40 ㎛ 인 L-HPC) 를 이용하면, 붕괴성이 우수한 제제를 제조할 수 있다. 한편, 입자 크기가 비교적 작은 L-HPC (예를 들어, 평균 입자 크기가 약 10 - 25 ㎛ 인 L-HPC) 를 이용하면, 제제 강도가 우수한 제제를 제조할 수 있다.
따라서, L-HPC 의 입자 크기는 원하는 제제의 특성에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
HPC 기 함유량이 5.0 - 7.0 wt% 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 HPC 기 함유량이 약 7.0 - 9.9 % 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 충분한 구강내 붕괴성 및 충분한 제제 강도를 수득하기 위해서, "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 에서의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해, 통상적으로 0 - 약 50 중량부, 바람직하게는 0 - 약 40 중량부, 보다 바람직하게는 0 - 약 20 중량부로 사용된다.
상기 "결합제" 의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 결합제로서 결정질 셀룰로오스를 사용하는 경우, 고 강도를 가지며, 우수한 구강내 붕괴성을 유지하는 고형 제제를 수득할 수 있다.
상기 "산미료" 의 예는 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
상기 "발포제" 의 예는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 및 탄산암모늄 등을 포함한다.
상기 "인공 감미료" 의 예는 사카린 나트륨, 2칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아, 토마틴 등을 포함한다.
상기 "향료" 는 합성 또는 천연일 수 있으며, 이의 예는 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등을 포함한다.
상기 "윤활제" 의 예는 마그네슘 스테아레이트, 지방산의 수크로오스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산, 경화유 등을 포함한다.
상기 "착색제" 의 예는 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호 및 식용 청색 2 호와 같은 식용 색소; 식용 레이크 색소, 적색 산화제2철 등을 포함한다.
상기 "안정화제" 의 예는 상기 염기성 무기염 등을 포함한다.
상기 "부형제" 의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등을 포함한다.
상기 "붕괴제" 로서는, 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 붕괴제를 사용할 수 있다. 이의 예는 (1) 크로스포비돈 (예, 크로스포비돈 CL-F), (2) 크로스카르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Kasei Corporation) 및 카르멜로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) 과 같은 수퍼 붕괴제로 불리는 붕괴제, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 제), (4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (예, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), (5) 옥수수전분, (6) 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (예, Neusilin UFL2) 등을 포함한다. 특히 바람직한 붕괴제는, 예를 들어 크로스포비돈 및/또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 포함한다.
"크로스포비돈" 은 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체로 명명되는 것, 및 화학명이 1-에테닐-2-피롤리디논 단일중합체인 가교 중합체의 어느 것일 수 있다. 이의 구체예는 kollidon CL (BASF 제), polyplusdone XL (ISP 제), polyplusdone XL-10 (ISP 제), polyplusdone INF-10 (ISP 제) 등을 포함한다. 분자량은 통상적으로 1,000,000 을 초과한다.
이들 붕괴제는 단독으로 사용할 수 있거나, 이의 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 크로스포비돈을 단독으로, 또는 다른 붕괴제와 조합하여 사용할 수 있다.
이러한 붕괴제는 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 에서의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해, 통상적으로 약 3 - 약 20 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 18 중량부로 사용된다.
본 발명에서의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 은 은폐제로서, 예를 들어 산화티탄 등을 함유할 수 있다.
본 발명에서의 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 의 바람직한 구현예는 1) PPI 를 포함하는 조성물이 장용성 피복층으로 피복된 세립 (바람직하게는 평균 입자 크기가 약 400 ㎛ 이하인 세립), 2) 상기 장용성 세립 이외의 부분의 제산제 및 3) 상기 첨가제를 함유하는 층이다.
특히, 1) PPI 를 포함하는 조성물이 장용성 피복층으로 피복된 세립 (바람직하게는 평균 입자 크기가 약 400 ㎛ 이하인 세립), 2) 상기 장용성 세립 이외의 부분에 제산제 및 첨가제 (i) 을 함유하는 조립물, 및 3) 상기 장용성 세립 및 조립물 이외의 부분의 첨가제 (ii) 를 함유하는 층이다.
첨가제 (i) 및 (ii) 는 상기 수용성 당 알코올, 결정질 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결합제, 산미료, 발포제, 감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등에서 적절히 선택된다.
이들 중에서, 첨가제 (i) 로서는, 만니톨 등과 같은 수용성 당 알코올; 결정질 셀룰로오스 등과 같은 부형제; 및 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 결합제가 바람직하다.
첨가제 (ii) 로서는, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등과 같은 붕괴제; 결정질 셀룰로오스 등과 같은 부형제; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제 등이 바람직하다.
(2) "아세틸살리실산 함유층"
본 발명의 적층 구강내 붕괴정에서의 "아세틸살리실산 함유층" 은 1) 아세틸살리실산 및 2) 첨가제를 함유한다.
아세틸살리실산의 함유량은 1 정당 약 70 - 약 400 ㎎ 이다. 1 정당의 아세틸살리실산의 함유량은 주로 동통, 발열 및 염증의 치료를 목적으로 하는 경우, 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 으로서 약 250 - 약 400 ㎎ 이다.
한편, 상기 함유량은 뇌혈관 및 순환기 영역의 질환에서의 혈전 또는 색전 형성의 억제 (항혈소판 요법) 등을 목적으로 하는 경우, 약 70 - 약 120 ㎎ 이다.
상기 "첨가제" 로서는, 상기 수용성 당 알코올, 결정질 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결합제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제 등이 사용되며, 수용성 당 알코올, 산미료, 인공 감미료, 윤활제, 부형제 등이 바람직하게 사용된다. 또한, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스), 크로스카르멜로오스 나트륨, 결정질 셀룰로오스, 알파화 전분, 젤라틴 등과 같은 붕괴제, 및 경질 무수 규산, 수화 이산화규소, 탈크, 스테아르산 등과 같은 유동화제도 사용된다.
상기 성분중에서, 수용성 당 알코올의 예는 만니톨, 자일리톨 및 에리트리톨을 포함하며, 만니톨이 특히 바람직하다.
수용성 당 알코올의 첨가량은 "아세틸살리실산 함유층" 100 중량부에 대해 약 10 - 약 100 중량부, 바람직하게는 약 25 - 약 85 중량부이다.
윤활제로서는, 타정 장해 억제의 관점에서, 경화유가 바람직하게 사용된다. 특히, 마그네슘 스테아레이트 등을 윤활제로서 사용하는 경우, 때때로 아세틸살리실산의 안정성이 저하되고, 타정 장해가 발생할 수 있다.
윤활제의 양은 "아세틸살리실산 함유층" 100 중량부에 대해 약 0.5 - 약 10 중량부, 바람직하게는 약 0.5 - 약 7 중량부이다.
붕괴제로서는, 아세틸살리실산의 안정성을 향상시키기 위해서, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스) 가 바람직하게 사용된다.
붕괴제의 양은 "아세틸살리실산 함유층" 100 중량부에 대해 약 1 - 약 20 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 15 중량부이다.
아세틸살리실산과 첨가제는 그대로 균일하게 혼합할 수 있거나, 또는 아세틸살리실산과 부형제의 예비혼합물 (예, 아세틸살리실산:옥수수전분 = 90:10, 건식 조립품) 을 이용하여 다른 첨가제와 함께 균일하게 혼합할 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용되는 아세틸살리실산은 장용 피복되어 있지 않은 것이 바람직하다.
(3) 적층 구강내 붕괴정
적층 구강내 붕괴정의 정제 중량은 약 300 ㎎ - 약 800 ㎎ 이다. "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 과 "아세틸살리실산 함유층" 의 중량비는 바람직하게는 약 10:1 - 약 1:10, 보다 바람직하게는 약 5:1 - 약 1:5, 더욱 바람직하게는 약 3:1 - 약 1:3 이다.
본 발명의 "구강내 붕괴정" 은 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조된다.
[제조 방법 1]
"PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 을 구축하기 위한 조성물은, 예를 들어 "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 과 "첨가제" 를 자체 공지된 방법에 의해 혼합함으로써 제조할 수 있다 (조성물 1).
"아세틸살리실산 함유층" 을 구축하기 위한 조성물은 아세틸살리실산과 "첨가제" 를 자체 공지된 방법에 의해 혼합하고, 혼합물을 그대로 조립하거나, 또는 원하는 경우, 혼합물을 자체 공지된 방법에 의해 조립함으로써 제조할 수 있다 (조성물 2).
조성물 1 과 조성물 2 를 자체 공지된 타정 방법에 의해 타정함으로써 적층 구강내 붕괴정을 제조할 수 있다.
[제조 방법 2]
"PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 에 있어서, "첨가제" 에 제산제를 첨가하는 경우에는, 1) 제산제와 2) 부형제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 첨가제를 일단 혼합하고, 혼합물을 유동층 조립법, 고속 교반 조립법 등과 같은 방법에 의해 조립하고, 원하는 경우, 조립물을 건조시킴으로써 조립물을 제조할 수 있다 (조성물 3).
조성물 3, "PPI 를 포함하는 장용성 세립" 및 기타 첨가제 (붕괴제, 인공 감미료, 부형제, 윤활제 등) 를 혼합하여, "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 을 구축하기 위한 조성물을 제조하고, 이 조성물을 상기 조성물 2 와 함께 타정함으로써 적층 구강내 붕괴정이 수득된다.
"혼합" 은 통상적으로 사용되는 혼합 방법, 예를 들어 혼합, 연합, 조립 등에 의해 실시된다. 이 "혼합" 은 수직형 조립기 VG10 (Powrex Corporation 제), 만능 연합기 (HATA IRON WORKS CO., LTD. 제), 유동층 조립기 LAB-1, FD-3S (Powrex Corporation 제), V 형 혼합기, 텀블러 혼합기 등과 같은 장치를 이용하여 실시된다.
상기 제조 방법에서의 "조립법" 은, 예를 들어 전동 조립법 (예, 원심 전동 조립법), 유동층 조립법 (예, 전동 유동층 조립, 유동 조립 등), 교반 조립법 등을 포함한다. 특히, 유동층 조립법이 바람직하고, 전동 유동층 조립법이 보다 바람직하다.
전동 조립법의 구체예는 Freund Corporation 제의 "CF 장치" 등을 사용하는 방법을 포함한다. 전동 유동층 조립법의 구체예는 "SPIR-A-FLOW", Powrex Corporation 제의 "multi plex", Fuji Paudal Co., Ltd. 제의 "New-Marumerizer" 등을 사용하는 방법을 포함한다. 혼합물의 분무 방법은 조립장치의 종류에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 탑 스프레이 방식, 보텀 스프레이 방식, 탄젠셜 스프레이 방식 등의 어느 하나일 수 있다. 특히, 탄젠셜 스프레이 방식이 바람직하다.
"타정" 은 단발 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제), 전동 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제), 적층 전동 타정기 (HATA IRON WORKS CO., LTD. 제) 등을 이용하여, 1 - 80 kN/㎠, 바람직하게는 5 - 50 kN/㎠, 보다 바람직하게는 15 - 40 kN/㎠ 의 압력으로 타정함으로써 실시된다. 전동 타정기의 경우, 타정은 통상적인 회전 속도, 예를 들어 3 - 40 min-1, 바람직하게는 3 - 30 min-1, 보다 바람직하게는 5 - 25 min- 1 로 실시할 수 있다.
본 발명에서의 구강내 붕괴정의 형태는 정제 강도의 관점에서 타정면에 곡면을 가지는 것이 바람직하고, 일부에 평면을 포함할 수 있다.
"건조" 는 진공 건조, 유동층 건조 등과 같은, 제제를 건조시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 방법에 의해 실시할 수 있다. 진공 건조에 의한 건조가 바람직하다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 타정 방법은 실온에서 또는 실온을 초과하는 온도에서 실시할 수 있다. "실온" 은 통상적인 정제의 제조를 위해 타정을 실시하는 실내의 온도를 의미하며, 통상적으로 약 20 - 약 23 ℃ 이다. 즉, "실온을 초과하는 온도" 는 실온보다 높은 온도를 의미하며, 하한은 바람직하게는 약 25 ℃ 이다. 이 온도는 사용하는 원료 분말 및 조립물 등에 따라 다르지만, 통상적으로 바람직하게는 약 25 ℃ - 약 50 ℃ 이다. 이 온도는 원하는 정제의 품질에 따라 변경할 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 바람직하게는 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 및 "아세틸살리실산 함유층" 을 갖는 2 층 정제이며, "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 과 "아세틸살리실산 함유층" 사이에 중간층을 가질 수 있다.
상기 중간층은 "PPI 를 포함하는 장용성 세립 함유층" 과 "아세틸살리실산 함유층" 간의 직접적인 접촉을 차단하기 때문에, PPI 및 아세틸살리실산의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다.
상기 중간층용 재료의 예는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (예를 들어, TC-5 등), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등과 같은 중합체 기질과, 수크로오스 (정제 수크로오스 (분쇄한 것 (분말 당) 및 분쇄하지 않은 것) 등), 전분당 (옥수수전분 등), 락토오스, 벌꿀 및 당 알코올 (D-만니톨, 에리트리톨 등) 등과 같은 당류의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 중간층은 필요에 따라, 부형제 (예, 은폐제 (산화티탄 등), 대전방지제 (산화티탄, 탈크 등)) 등을 적절히 함유할 수 있다.
정제에서의 중간층의 양은 1 정당 통상적으로 약 5 중량부 - 약 50 중량부, 바람직하게는 약 10 - 약 45 중량부이다.
중간층은 통상적인 방법으로 형성할 수 있다.
중간층은 1 층 뿐만 아니라, 복수의 층 (바람직하게는 2 - 3 층) 으로 형성할 수 있다.
본 발명의 "구강내 붕괴정" 은 정제 직경이 약 5 - 20 ㎜, 바람직하게는 약 7 - 15 ㎜, 보다 바람직하게는 약 8 - 13 ㎜ 인 것이, 복용의 취급이 용이하다.
본 발명의 "구강내 붕괴정" 은 빠른 구강내 붕괴성 또는 용출성, 및 적절한 제제 강도를 나타낸다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 구강내 붕괴 시간 (건강한 성인 남자 또는 여자의 구강내의 타액으로 구강내 붕괴정이 완전하게 붕괴될 때까지의 시간) 은 약 60 초 이내, 통상적으로 약 50 초 이내, 바람직하게는 약 40 초 이내이다.
또한, 본 발명의 구강내 붕괴정의 붕괴 시간 (일본 약전에 기재되어 있는 붕괴 시험 장치를 이용하여, 시험액으로서 물을 사용하여, 용액 온도 37±2 ℃ 에서 실시한 붕괴 시험에서 구강내 붕괴정이 완전하게 붕괴될 때까지의 시간) 은 약 90 초 이내, 바람직하게는 약 60 초 이내, 가장 바람직하게는 약 50 초 이내이다.
또한, 본 발명의 구강내 붕괴정은 제제 공정 및 유통 과정에서 손상을 피할 수 있는 정도의 적절한 경도를 가지며, 구강내 붕괴정의 강도 (정제 경도계에 의한 측정치) 는 통상적으로 약 20 - 약 100 N, 보다 바람직하게는 약 30 - 약 90 N 이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 물 없이 또는 물과 함께 복용된다. 복용 방법의 예는 (1) 본 발명의 제제를 입에 넣어 그대로 삼키지 않고, 소량의 물, 또는 물 없이 구강내의 타액으로 용해 또는 붕괴시키는 것을 포함하는 방법 또는 (2) 상기 제제를 물과 함께 그대로 삼키는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 대안적으로는, 본 발명의 정제를 물로 용해 또는 붕괴시킨 후, 복용할 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 PPI 를 포함하기 때문에, 우수한 항궤양 작용, 위산 분비 억제 작용, 점막 보호 작용, 항헬리코박터 파일로리 작용 등을 나타낸다.
한편, 본 발명의 구강내 붕괴정은 아세틸살리실산을 함유하기 때문에, 뇌혈관 및 순환기 영역의 질환, 예를 들어 협심증 (만성 안정 협심증, 불안정 협심증) 및 심근경색에서의 혈전 또는 색전 형성의 억제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 뇌 허혈 발작 (TIA), 뇌경색) 의 예방 또는 치료; 관상동맥 우회술 (CABG) 또는 경피 경혈관 관상동맥 형성술 (PTCA) 시행후의 혈전 또는 색전 형성의 억제; 및 가와사키병 (가와사키병에 의한 심혈관 후유증을 포함) 의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 그러므로, 아스피린 투약을 계속하면서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료 또는 발증 억제를 목적으로, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투약할 수 있다. 이러한 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 경우, PPI 는 1 일 약 10 ㎎ - 약 40 ㎎ 투약되고, 아세틸살리실산은 1 일 약 70 ㎎ - 약 120 ㎎ (의 저용량으로) 투약된다.
또한, 아세틸살리실산은 주로 동통, 발열 및 염증의 치료를 위한 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 의 일종으로서 사용할 수도 있다. NSAID 는 때때로 위궤양 또는 십이지장궤양을 일으킨다. 그러나, 특히, 류머티스성 관절염, 변형성 관절염 등의 치료에서는, QOL 이 현저하게 저하되기 때문에, 때때로 NSAID 투여의 중지가 곤란하다. 이 경우, NSAID 투여를 계속하면서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료 또는 발증 억제를 목적으로, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투약할 수 있다.
이러한 치료를 목적으로 하는 경우, PPI 는 1 일 약 10 ㎎ - 약 40 ㎎ 투약되고, 아세틸살리실산은 1 일 약 240 ㎎ - 약 400 ㎎ 투약된다.
그러므로, 이러한 본 발명의 구강내 붕괴정은 저독성이고 안전한, PPI 와 아세틸살리실산의 병용 의약으로서 유용하다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 뇌혈관 및 순환기 영역의 질환에서의 혈전 또는 색전 형성의 억제, 비스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양의 치료 또는 예방 등을 목적으로, 포유동물 (예를 들어, 사람, 원숭이, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등) 에 경구 투여할 수 있다.
상기 목적에 더하여, 헬리코박터 파일로리의 세균 제거 또는 상기 세균 제거의 보조를 위해서, 본 발명의 구강내 붕괴정과 페니실린계 항생물질 (예를 들어, 아목시실린 등) 및 에리스로마이신계 항생물질 (예를 들어, 클라리스로마이신 등) 을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 1 일 투여량은 증상의 정도, 투여 대상의 연령, 성별, 체중, 투여 시기, 간격, 유효 성분의 종류 등에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 구강내 붕괴정은 1 일 1 회 또는 1 일 2 - 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
실시예
이하에서, 참고예, 실시예 및 평가 (시험예) 에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다. 이하, 참고예 및 실시예에서 사용하는 제제 첨가제는 일본 약전 적합품 및 일본 의약품 첨가물 규격 적합품이었다.
참고예 1
란소프라졸 장용성 세립의 제조
주 약물 세립
Nonpareil 105 (상품명, 39.6 ㎏) 를 전동 유동층형 코팅 조립기 (Powrex Corporation 제, MP-400) 에 넣고, 미리 제조한 하기 조성의 주 약물 코팅액을 분무하여 코팅하였다. 또한, 미리 제조한 하기 조성의 중간층 코팅액을 분무하여 코팅하였다. 코팅 완료후, 조립물을 건조시켜 주 약물 세립 (145.2 ㎏) 을 수득하였다.
[주 약물 코팅액]
란소프라졸 39.60 ㎏
탄산마그네슘 13.20 ㎏
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 6.60 ㎏
히드록시프로필셀룰로오스 13.20 ㎏
(정제수) (185 L)
[중간층 코팅액]
HPMC 9.24 ㎏
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 6.60 ㎏
멸균 탈크 3.96 ㎏
산화티탄 3.96 ㎏
만니톨 9.24 ㎏
(정제수) (99.0 L)
란소프라졸 장용성 세립
주 약물 세립 (44.0 ㎏) 을 전동 유동층형 코팅 조립기 (Powrex Corporation 제, MP-400) 에 넣고, 미리 제조한 하기 조성의 장용성 코팅액 1 을 분무하여 코팅하였다. 이어서, 미리 제조한 하기 조성의 장용성 코팅액 2 를 분무하여 코팅하였다. 또한, 미리 제조한 하기 조성의 오버 코팅액을 분무하여 코팅하였다. 코팅 완료후, 조립물을 건조시켜 란소프라졸 장용성 세립 (108 ㎏) 을 수득하였다.
[글리세롤 모노스테아레이트 용액]
글리세롤 모노스테아레이트 3.150 ㎏
polysorbate 80 0.945 ㎏
황색 산화제2철 0.0315 ㎏
적색 산화제2철 0.0315 ㎏
(정제수) (63 L)
[장용성 코팅액 1]
Eudragit L30D-55 9.614 ㎏ 고체량
(32.05 ㎏) (액체량)
Eudragit NE30D 1.071 ㎏ 고체량
(3.570 ㎏) (액체량)
폴리에틸렌 글리콜 6000 1.071 ㎏
시트르산 무수물 0.01260 ㎏
(정제수) (31.8 L)
글리세롤 모노스테아레이트 용액 0.8316 ㎏ 고체량
(13.4 ㎏) (액체량)
[장용성 코팅액 2]
Eudragit L30D-5 35.28 ㎏ 고체량
(117.6 ㎏) (액체량)
Eudragit NE30D 3.919 ㎏ 고체량
(13.06 ㎏) (액체량)
트리에틸 시트레이트 7.854 ㎏
시트르산 무수물 0.02100 ㎏
(정제수) (9.33 L)
글리세롤 모노스테아레이트 용액 3.3264 ㎏ 고체량
(53.7 ㎏) (액체량)
[오버 코팅액]
만니톨 4.200 ㎏
(정제수) (25.2 L)
실시예 1
아스피린 예비혼합품 (아스피린:옥수수전분 = 90:10 건식 조립품, Rhodia 제, Rhodine 2312, 1080 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 924 g), 카르멜로오스 (240 g), 시트르산 무수물 (21.6 g), 아스파탐 (24.0 g) 및 경화유 (110.4 g) 를 수확 혼합하여 과립 A 를 수득하였다. 알루미늄 글리시네이트 (88.0 g), 탄산마그네슘 (176.0 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 403.3 g) 및 결정질 셀룰로오스 (47.7 g) 를 수확하여 유동층 건조기 (POWREX CORPORATION, LAB-1) 에 넣고, 혼합물을 5 % 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 용액 (540.8 g) 을 분무하면서 조립하고, 건조시켜 과립을 수득하였다. 또한, 동일한 방식으로 반복하여 과립을 수득하고, 먼저 제조한 과립과 혼합하여 과립 B 를 수득하였다. 과립 B (1113.0 g), 란소프라졸 장용성 세립 (1620 g), 크로스포비돈 (179.4 g), 아스파탐 (32.4 g), 결정질 셀룰로오스 (259.2 g, Asahi Kasei 제, CEOLUS KG-1000), Neusilin (Fuji Chemical Industries 제, 상품명, 66.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (30.0 g) 를 수확 혼합하여 과립 C 를 수득하였다. 과립 A 와 과립 C 를 타정기 (PICCOLA, RIVA 제) 를 이용해 타정압 11 kN 으로 타정하여, 직경 11 ㎜ 의 적층정 (제제 1) 을 수득하였다. 이 제제 1 의 1 정당의 조성을 표 1 에 나타낸다.
표 1
Figure pct00003
실시예 2
아스피린 예비혼합품 (아스피린:옥수수전분 = 90:10 건식 조립품, Rhodia 제, Rhodine 2312, 1800 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 1540 g), 카르멜로오스 (400 g), 시트르산 무수물 (36.0 g), 아스파탐 (40.0 g) 및 경화유 (184.0 g) 를 수확 혼합하여 과립 D 를 수득하였다. 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 604.9 g) 및 결정질 셀룰로오스 (71.5 g) 를 수확하여 유동층 건조기 (POWREX CORPORATION, MP-01) 에 넣고, 혼합물을 5 % 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (811.2 g) 을 분무하면서 조립하고, 건조시켜 과립 E 를 수득하였다. 과립 E (298.9 g), 란소프라졸 장용성 세립 (675 g), 크로스포비돈 (74.75 g), 아스파탐 (13.52 g), 결정질 셀룰로오스 (108 g, Asahi Kasei 제, CEOLUS KG-1000), Neusilin (Fuji Chemical Industries 제, 상품명, 27.48 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (12.5 g) 를 수확 혼합하여 과립 F 를 수득하였다. 과립 D 와 과립 F 를 타정기 (PICCOLA, RIVA 제) 를 이용해 타정압 15 kN 으로 타정하여, 직경 11 ㎜ 의 적층정 (제제 2) 을 수득하였다. 이 제제 2 의 1 정당의 조성을 표 2 에 나타낸다.
표 2
Figure pct00004
실시예 3
아스피린 예비혼합품 (아스피린:옥수수전분 = 90:10 건식 조립품, Rhodia 제, Rhodine 2312, 900 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 760 g), 카르멜로오스 (200 g), 시트르산 무수물 (17.93 g), 아스파탐 (20.0 g), 경질 무수 규산 (10.0 g) 및 경화유 (91.99 g) 를 수확 혼합하여 과립 G 를 수득하였다. 알루미늄 글리시네이트 (550.3 g), 탄산마그네슘 (1100.2 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 2545.5 g) 및 결정질 셀룰로오스 (298.0 g) 를 수확하여 유동층 건조기 (Freund Corporation, FLO-5M) 에 넣고, 혼합물을 7 % 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2414 g) 을 분무하면서 조립하고, 건조시켜 과립을 수득하였다. 또한, 동일한 방식으로 반복하여 과립을 수득하고, 먼저 제조한 과립과 혼합하여 과립 H 를 수득하였다. 과립 H (1091.7 g), 란소프라졸 장용성 세립 (2025.2 g), 크로스포비돈 (224.3 g), 아스파탐 (40.5 g), 결정질 셀룰로오스 (323.8 g, Asahi Kasei 제, CEOLUS KG-1000), Neusilin (Fuji Chemical Industries 제, 상품명, 82.5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (37.5 g) 를 수확 혼합하여 과립 I 를 수득하였다. 과립 G 와 과립 I 를 타정기 (PICCOLA, RIVA 제) 를 이용해 타정압 8.6 kN 으로 타정하여, 직경 10 ㎜ 의 적층정 (제제 3) 을 수득하였다. 이 제제 3 의 1 정당의 조성을 표 3 에 나타낸다.
표 3
Figure pct00005
실시예 4
아스피린 (1214.6 g), 옥수수전분 (135.0 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 1140.2 g), 카르멜로오스 (300.0 g), 시트르산 무수물 (27.0 g), 아스파탐 (30.0 g), 경질 무수 규산 (14.93 g) 및 경화유 (138.2 g) 를 수확 혼합하여 과립 J 를 수득하였다. 과립 J 와 상기 과립 I 를 타정기 (PICCOLA, RIVA 제) 를 이용해 타정압 10 kN 으로 타정하여, 직경 10.5 ㎜ (형상: 2 단 R) 의 적층정 (제제 4) 을 수득하였다. 이 제제 4 의 1 정당의 조성을 표 4 에 나타낸다.
표 4
Figure pct00006
실시예 5
아스피린 예비혼합품 (아스피린:옥수수전분 = 90:10 건식 조립품, Rhodia 제, Rhodine 2312, 31500 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 28420 g), 카르멜로오스 (7000 g), 시트르산 무수물 (630 g), 아스파탐 (700 g), 경질 무수 규산 (NIPPON AEROSIL 제, AEROSIL, 350 g) 및 경화유 (1400 g) 를 수확하고, 텀블러 혼합기로 혼합하여 과립 K 를 수득하였다. 알루미늄 글리시네이트 (4840 g), 탄산마그네슘 (9680 g), 만니톨 (Roquette Pharma 제, PEARLITOL 200SD, 22180 g), 결정질 셀룰로오스 (Asahi Kasei 제, CEOLUS PH-101, 2622 g), 크로스포비돈 (6578 g), 아스파탐 (1188 g), 결정질 셀룰로오스 (9504 g, Asahi Kasei 제, CEOLUS KG-1000) 및 Neusilin (Fuji Chemical Industries 제, 상품명, 2420 g) 을 수확하여 유동층 건조기 (POWREX CORPORATION, WSG-60 형) 에 넣고, 혼합물을 6 % 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (24785 g) 을 분무하면서 조립하고, 건조시켜 과립 L 을 수득하였다. 과립 L 을 파워 밀로 정립한 후, 34380 g 을 수확하고, 텀블러 혼합기로 란소프라졸 장용성 세립 (33750 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (625 g) 와 혼합하여 과립 M 을 수득하였다. 과립 K 와 과립 M 을 타정기 (HATA IRON WORKS CO., LTD. 제, HT-CVX54LS-UW/C&3L) 를 이용해 타정압 11 kN 으로 타정하여, 직경 10.5 ㎜ 의 적층정을 수득하였다. 이 적층정을 진공 건조시켜 제제 5 를 수득하였다. 이 제제 5 의 1 정당의 조성을 표 5 에 나타낸다.
표 5
Figure pct00007
평가
시험예 1
실시예 1 및 실시예 5 에서 수득한 정제를, 건조제가 들어있는 밀폐 용기에서 40 ℃ 에서 1 개월간 보관한 후, 제제중의 아스피린의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 정량하였다. 정량한 값으로부터 아스피린의 잔존율 (%) (= 보관후의 아스피린 함유량/초기 아스피린 함유량×100) 을 산출하였다. 평가는, 아스피린 잔존율이 95 % 이상 100 % 이하를 ○, 90 % 이상 95 % 미만을 △, 90 % 미만을 × 로 표기하였다. 평가 결과를 표 6 에 나타낸다.
표 6
Figure pct00008
시험예 2
실시예 1 및 실시예 5 에서 수득한 정제의 구강내 붕괴 시간을 측정하였다. 정제를 건강인의 입에 넣은 후, 전혀 씹지않고 녹을 때까지의 시간을 구강내 붕괴 시간으로 하였다 (n=2 의 평균). 결과를 표 7 에 나타낸다.
표 7
Figure pct00009
시험예 3
정제 측정 장치 (PHARMA TEST 제) 를 이용하여, 실시예 1 및 실시예 5 에서 수득한 정제의 초기 정제 경도를 측정하였다. 시험은 실시예 1 에 대해서는 5 회 및 실시예 5 에 대해서는 10 회 실시하였으며, 그 평균값을 표 8 에 나타낸다.
표 8
Figure pct00010
산업상 이용가능성
본 발명의 구강내 붕괴정은 강력한 산 분비 억제 작용을 갖는 PPI 및 NSAID 의 일종인 아세틸살리실산을 함유하기 때문에, NSAID 투여를 계속하면서, 위궤양 또는 십이지장궤양의 치료 또는 발증의 억제를 위해서 투약할 수 있다. 또한, 본 발명의 구강내 붕괴정은 활성 성분의 안정성이 높고, 투여후에 활성 성분의 약리 효과를 안정적이고 신속하게 발현한다. 또한, 본 발명의 구강내 붕괴정은, 물없이 간편하게, 언제든지, 어디에서도, 수시로 복용할 수 있기 때문에 편리하다.
이상, 본 발명의 구현예의 일부를 상세하게 설명했지만, 당업자라면 상기 나타낸 특정한 구현예에 대해서, 본 발명의 교시 및 잇점으로부터 실질적으로 벗어나지 않는 범위에서 여러가지 수정 및 변경을 하는 것이 가능하다. 이러한 수정 및 변경은 첨부하는 특허청구범위에서 청구되는 본 발명의 정신 및 범위내에 포함되는 것이다.
본 발명은 JP2010-270276 을 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (21)

  1. (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층 및 (2) 아세틸살리실산 함유층을 포함하는 적층 구강내 붕괴정.
  2. 제 1 항에 있어서, 장용성 세립 함유층이 장용성 세립 이외의 부분에 제산제를 포함하는 구강내 붕괴정.
  3. 제 2 항에 있어서, 제산제가 금속 산화물, 금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염 및 알루미늄 글리시네이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 성분인 구강내 붕괴정.
  4. 제 3 항에 있어서, 금속 산화물이 산화마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 건조 수산화알루미늄 겔 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강내 붕괴정.
  5. 제 3 항에 있어서, 금속 수산화물이 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 공침물, 수산화알루미늄과 탄산마그네슘과 탄산칼슘의 공침물 및 수산화알루미늄과 탄산수소나트륨의 공침물로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강내 붕괴정.
  6. 제 3 항에 있어서, 알칼리 토금속 탄산염이 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘인 구강내 붕괴정.
  7. 제 2 항에 있어서, 제산제가 탄산마그네슘과 알루미늄 글리시네이트의 혼합물인 구강내 붕괴정.
  8. 제 2 항에 있어서, 제산제의 함유량이 약 10 ㎎ - 약 100 ㎎ 인 구강내 붕괴정.
  9. 제 1 항에 있어서, 프로톤 펌프 저해약이 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정.
  10. 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산의 함유량이 1 정당 약 70 ㎎ - 약 120 ㎎ 인 구강내 붕괴정.
  11. 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산 함유층이 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 구강내 붕괴정.
  12. 제 1 항에 있어서, 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층이 장용성 세립 이외의 부분에 크로스포비돈 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트에서 선택되는 1 종 이상의 붕괴제를 포함하는 구강내 붕괴정.
  13. 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산 함유층이 윤활제를 포함하는 구강내 붕괴정.
  14. 제 13 항에 있어서, 윤활제가 경화유인 구강내 붕괴정.
  15. 제 1 항에 있어서, 2 층 정제인 구강내 붕괴정.
  16. 제 1 항에 있어서, (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층과 (2) 아세틸살리실산 함유층 사이에 중간층을 포함하는 구강내 붕괴정.
  17. 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산이 장용 피복되어 있지 않은 구강내 붕괴정.
  18. 제 1 항에 있어서, 정제 중량이 약 300 ㎎ - 약 800 ㎎ 이고, (1) 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층과 (2) 아세틸살리실산 함유층의 중량비가 약 10:1 - 약 1:10 인 구강내 붕괴정.
  19. 제 1 항에 있어서, 타정면에 곡면을 가지는 구강내 붕괴정.
  20. 제 1 항에 있어서, 구강내 붕괴 시간이 약 60 초 이내인 구강내 붕괴정.
  21. 제 1 항에 있어서, 정제 경도가 약 20 - 약 100 N 인 구강내 붕괴정.
KR1020137017448A 2010-12-03 2011-12-02 구강내 붕괴정 KR101908748B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010270276 2010-12-03
JPJP-P-2010-270276 2010-12-03
PCT/JP2011/077978 WO2012074110A1 (ja) 2010-12-03 2011-12-02 口腔内崩壊錠

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130124344A true KR20130124344A (ko) 2013-11-13
KR101908748B1 KR101908748B1 (ko) 2018-10-16

Family

ID=46172031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137017448A KR101908748B1 (ko) 2010-12-03 2011-12-02 구강내 붕괴정

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20130243859A1 (ko)
EP (1) EP2647381A4 (ko)
JP (1) JP6037840B2 (ko)
KR (1) KR101908748B1 (ko)
CN (1) CN103338774A (ko)
AU (1) AU2011337549A1 (ko)
BR (1) BR112013013571A2 (ko)
CA (1) CA2819460C (ko)
CL (1) CL2013001566A1 (ko)
CO (1) CO6721054A2 (ko)
CR (1) CR20130287A (ko)
DO (1) DOP2013000122A (ko)
EA (1) EA201390814A1 (ko)
EC (1) ECSP13012717A (ko)
MX (1) MX2013006247A (ko)
MY (1) MY180677A (ko)
PE (1) PE20140005A1 (ko)
SG (1) SG190717A1 (ko)
TN (1) TN2013000229A1 (ko)
WO (1) WO2012074110A1 (ko)
ZA (1) ZA201304366B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201402400YA (en) * 2011-11-30 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical Dry coated tablet
JP6289367B2 (ja) 2012-06-05 2018-03-07 武田薬品工業株式会社 有核錠
CN105392486A (zh) * 2013-05-21 2016-03-09 武田药品工业株式会社 口腔崩解片
JP2015020964A (ja) * 2013-07-17 2015-02-02 日本曹達株式会社 ヒドロキシプロピルセルロース
BR112017009521A2 (pt) 2014-11-11 2017-12-19 Shionogi & Co comprimido de múltiplas camadas que contém um fármaco instável à luz
SI3236952T1 (sl) * 2014-12-23 2019-11-29 Krka D D Novo Mesto Farmacevtski sestavek v obliki tablet
EP3272346A4 (en) 2015-03-19 2018-08-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation containing colorant
ES2766424T3 (es) * 2015-03-19 2020-06-12 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparación sólida que contienen agente oxidante
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP7050484B2 (ja) * 2017-12-26 2022-04-08 ライオン株式会社 積層錠、医薬製剤及び積層錠の製造方法
CA3096246C (en) 2018-07-30 2023-09-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Stabilizer-containing solid drug formulation
KR20220065997A (ko) * 2020-11-13 2022-05-23 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
CN113230221B (zh) * 2021-04-06 2022-11-04 北京诚济制药股份有限公司 一种铝镁匹林片(ⅱ)
KR20230149188A (ko) 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
WO2023204397A1 (ko) 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
KR20240043707A (ko) 2022-09-27 2024-04-03 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997025064A1 (en) 1996-01-08 1997-07-17 Astra Aktiebolag Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
WO2002098352A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Pozen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs
WO2005076987A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
WO2008002529A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Capricorn Pharma, Inc. Orally disintegrating layered compositions
KR20080070841A (ko) * 2005-11-30 2008-07-31 아스트라제네카 아베 아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 약제학적 투약형

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
JP2820829B2 (ja) 1991-03-07 1998-11-05 武田薬品工業株式会社 有核散剤およびその製造方法
AU683092B2 (en) * 1993-10-12 1997-10-30 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Tablet containing enteric granules
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
ES2273829T3 (es) 2000-04-28 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir derivado de sulfoxido opticamente activo.
DE60131649T2 (de) 2000-05-15 2008-10-30 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung eines kristalls
JP2002029964A (ja) * 2000-07-11 2002-01-29 Lion Corp 固形医薬組成物
JP2002154966A (ja) * 2000-11-22 2002-05-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd アセチルサリチル酸アルミニウム含有組成物
KR20100002278A (ko) 2000-12-01 2010-01-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정
US8206741B2 (en) * 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
BR0211117A (pt) * 2001-07-16 2004-06-22 Astrazeneca Ab Tablete multiparticulado, processo para a manufatura e uso do mesmo, e, método e tratamento de distúrbios gastrointestinais
US6930099B2 (en) * 2001-09-07 2005-08-16 Advanced Medical Instruments Composition for the treatment and prevention of endothelial dysfunction
CA2566655C (en) * 2004-05-25 2013-04-16 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
BRPI0619391A2 (pt) * 2005-11-30 2011-10-04 Astrazeneca Ab forma de dosagem farmacêutica oral, processo para a manufatura de uma forma de dosagem de combinação fixa oral, uso de uma forma de dosagem, e, forma de combinação fixa oral farmacêutica
JP2009263305A (ja) * 2008-04-28 2009-11-12 Lion Corp 多層錠剤およびその製造方法
WO2009151116A1 (ja) * 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997025064A1 (en) 1996-01-08 1997-07-17 Astra Aktiebolag Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
US20040022846A1 (en) * 1996-01-08 2004-02-05 Helene Depui Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID
WO2002098352A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Pozen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs
WO2005076987A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
KR20080070841A (ko) * 2005-11-30 2008-07-31 아스트라제네카 아베 아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 약제학적 투약형
WO2008002529A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Capricorn Pharma, Inc. Orally disintegrating layered compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US20130243859A1 (en) 2013-09-19
CO6721054A2 (es) 2013-07-31
BR112013013571A2 (pt) 2016-10-11
SG190717A1 (en) 2013-07-31
ZA201304366B (en) 2014-02-26
PE20140005A1 (es) 2014-01-23
EP2647381A1 (en) 2013-10-09
DOP2013000122A (es) 2013-12-15
AU2011337549A1 (en) 2013-07-04
MX2013006247A (es) 2014-01-31
CA2819460A1 (en) 2012-06-07
KR101908748B1 (ko) 2018-10-16
JPWO2012074110A1 (ja) 2014-05-19
TN2013000229A1 (en) 2014-11-10
JP6037840B2 (ja) 2016-12-07
WO2012074110A1 (ja) 2012-06-07
EA201390814A1 (ru) 2013-11-29
ECSP13012717A (es) 2013-12-31
MY180677A (en) 2020-12-05
EP2647381A4 (en) 2015-12-23
CL2013001566A1 (es) 2014-05-02
CN103338774A (zh) 2013-10-02
CR20130287A (es) 2013-10-07
CA2819460C (en) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101908748B1 (ko) 구강내 붕괴정
JP5366558B2 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤
JP5604304B2 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤
JP5925318B2 (ja) 有核錠
JP6364406B2 (ja) 口腔内崩壊錠
KR20140007364A (ko) 구강내 붕괴정
TWI606847B (zh) 口腔內崩解錠

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant