JP7050484B2 - 積層錠、医薬製剤及び積層錠の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、積層錠、医薬製剤及び積層錠の製造方法に関する。
非ステロイド系抗炎症剤の中でもアセチルサリチル酸（アスピリン）やイブプロフェン等は、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有することから、鎮痛・解熱剤の成分として広く用いられている。
アセチルサリチル酸は、胃障害性を有することから制酸剤と組み合わせて配合されることが多い。アセチルサリチル酸と制酸剤とが製剤中で接触すると、炭酸ガス等が徐々に発生する。炭酸ガス等が発生すると、例えば、ＰＴＰ（プレススルーパッケージ）包装等の気密容器に充填される医薬製剤においては、個々の薬物収容部が経時で膨張しやすく、アルミシールが剥がれるという問題がある。
こうした問題に対し、特許文献１には、アセチルサリチル酸等の酸性薬物と、崩壊剤と、制酸剤とを併有する層を有する錠剤が提案されている。特許文献１の積層錠では、医薬製剤における薬物収容部の膨張を生じにくくし、アルミシールの剥がれを抑制している。
しかしながら、医薬製剤における薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）、アルミシールの剥がれの抑制には、更なる改善が求められている。
そこで、本発明は、経時に伴う炭酸ガス等の発生が抑えられて医薬製剤における薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）、アルミシールの剥がれを抑制できる積層錠、医薬製剤及び積層錠の製造方法を目的とする。
そこで、本発明は、経時に伴う炭酸ガス等の発生が抑えられて医薬製剤における薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）、アルミシールの剥がれを抑制できる積層錠、医薬製剤及び積層錠の製造方法を目的とする。
鋭意検討を重ねた結果、本発明者等は、アセチルサリチル酸と制酸剤とをそれぞれ異なる層に含有させた積層錠において、いずれかの層に特定の賦形剤を配合することで、医薬製剤の薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）、アルミシールの剥がれ（以下、包装体の膨張、と称する場合がある）を抑制できることを見出した。
即ち、本発明は、以下の態様を有する。
即ち、本発明は、以下の態様を有する。
［１］下記（Ａ）成分を含有し、下記（Ｂ）成分を実質的に含有しないα層と、下記（Ｂ）成分を含有し、下記（Ａ）成分を実質的に含有しないβ層と、を有し、前記α層及び前記β層の一方又は双方に下記（Ｃ）成分を含有する、積層錠。（Ａ）成分：アセチルサリチル酸及びその塩から選択される１種以上。（Ｂ）成分：マグネシウム系制酸剤。（Ｃ）成分：乳糖水和物、乳糖造粒物、ショ糖、部分α化デンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシメチルセルロース及びマンニトールから選択される１種以上。
［２］前記（Ｂ）成分が、合成ヒドロタルサイトである、［１］に記載の積層錠。
［３］円柱部と、前記円柱部の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かうに従って膨出する第一の膨出部と、前記円柱部の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かうに従って膨出する第二の膨出部と、を有し、前記第一の膨出部における天頂の曲率半径が７ｍｍ以上であり、前記第二の膨出部における天頂の曲率半径が７ｍｍ以上である、［１］又は［２］に記載の積層錠。
［４］前記第一の膨出部における前記天頂を含む任意の領域及び前記第二の膨出部における前記天頂を含む任意の領域の双方又はいずれか一方が平面である、［３］に記載の積層錠。
［５］錠剤硬度が４～２０ｋｇｆである、［１］～［４］のいずれかに記載の積層錠。
［６］前記（Ｂ）成分の含有量が、積層錠の総質量に対して、５～５０質量％である、［１］～［５］のいずれかに記載の積層錠。
［７］前記β層における前記（Ｃ）成分の含有量が、前記β層の総質量に対して、０．１～６７質量％である、［１］～［６］のいずれかに記載の積層錠。
［８］前記α層における前記（Ｃ）成分の含有量が、前記α層の総質量に対して、０．１～５５質量％である、［１］～［７］のいずれかに記載の積層錠。
［９］包装用シートで形成された薬物収容部と、前記薬物収容部を覆う封止シートとを備える気密保存が可能な包装体に、［１］～［８］のいずれかに記載の積層錠が充填されている、医薬製剤。
［２］前記（Ｂ）成分が、合成ヒドロタルサイトである、［１］に記載の積層錠。
［３］円柱部と、前記円柱部の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かうに従って膨出する第一の膨出部と、前記円柱部の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かうに従って膨出する第二の膨出部と、を有し、前記第一の膨出部における天頂の曲率半径が７ｍｍ以上であり、前記第二の膨出部における天頂の曲率半径が７ｍｍ以上である、［１］又は［２］に記載の積層錠。
［４］前記第一の膨出部における前記天頂を含む任意の領域及び前記第二の膨出部における前記天頂を含む任意の領域の双方又はいずれか一方が平面である、［３］に記載の積層錠。
［５］錠剤硬度が４～２０ｋｇｆである、［１］～［４］のいずれかに記載の積層錠。
［６］前記（Ｂ）成分の含有量が、積層錠の総質量に対して、５～５０質量％である、［１］～［５］のいずれかに記載の積層錠。
［７］前記β層における前記（Ｃ）成分の含有量が、前記β層の総質量に対して、０．１～６７質量％である、［１］～［６］のいずれかに記載の積層錠。
［８］前記α層における前記（Ｃ）成分の含有量が、前記α層の総質量に対して、０．１～５５質量％である、［１］～［７］のいずれかに記載の積層錠。
［９］包装用シートで形成された薬物収容部と、前記薬物収容部を覆う封止シートとを備える気密保存が可能な包装体に、［１］～［８］のいずれかに記載の積層錠が充填されている、医薬製剤。
［１０］［１］～［８］のいずれかに記載の積層錠の製造方法であって、臼と杵とを有する打錠機を用いて、前記β層を構成するβ層原料を前記臼に充填した後に、前記α層を構成するα層原料を前記β層原料の上に充填して打錠する、積層錠の製造方法。
本発明の積層錠、医薬製剤及び積層錠の製造方法によれば、経時に伴う炭酸ガス等の発生が抑えられて医薬製剤における包装体の膨張を抑制できる。
［積層錠］
本発明の積層錠は、α層とβ層とを有する。
α層は、（Ａ）成分を含有し、（Ｂ）成分を実質的に含有しない。
β層は、（Ｂ）成分を含有し、（Ａ）成分を実質的に含有しない。
α層及びβ層の一方又は双方は、（Ｃ）成分を含有する。
α層とβ層とは、接触していてもよいし、α層とβ層との間に中間層が設けられていてもよい。中間層としては、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を実質的に含まない層が挙げられる。
また、本明細書において「実質的に含まない」とは、対象の層における対象成分の含有量が５質量％以下であることを意味する。
本発明の積層錠は、α層とβ層とを有する。
α層は、（Ａ）成分を含有し、（Ｂ）成分を実質的に含有しない。
β層は、（Ｂ）成分を含有し、（Ａ）成分を実質的に含有しない。
α層及びβ層の一方又は双方は、（Ｃ）成分を含有する。
α層とβ層とは、接触していてもよいし、α層とβ層との間に中間層が設けられていてもよい。中間層としては、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を実質的に含まない層が挙げられる。
また、本明細書において「実質的に含まない」とは、対象の層における対象成分の含有量が５質量％以下であることを意味する。
≪α層≫
α層は、（Ａ）成分を含有し、（Ｂ）成分を実質的に含有しない。α層は、（Ｃ）成分を含有してもよく、含有しなくてもよい。ただし、後述するβ層が（Ｃ）成分を含有しない場合、α層は、（Ｃ）成分を含有する。
α層は、（Ａ）成分を含有し、（Ｂ）成分を実質的に含有しない。α層は、（Ｃ）成分を含有してもよく、含有しなくてもよい。ただし、後述するβ層が（Ｃ）成分を含有しない場合、α層は、（Ｃ）成分を含有する。
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、アセチルサリチル酸及びその塩から選択される１種以上である。（Ａ）成分は、薬物成分（有効成分）であり、本発明の積層錠は、（Ａ）成分を含有することで、解熱鎮痛薬として機能する。
アセチルサリチル酸は、その薬学的に許容される塩類も用いることができる。アセチルサリチル酸の塩としては、アセチルサリチル酸アルミニウム等が挙げられる。
（Ａ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
（Ａ）成分は、アセチルサリチル酸及びその塩から選択される１種以上である。（Ａ）成分は、薬物成分（有効成分）であり、本発明の積層錠は、（Ａ）成分を含有することで、解熱鎮痛薬として機能する。
アセチルサリチル酸は、その薬学的に許容される塩類も用いることができる。アセチルサリチル酸の塩としては、アセチルサリチル酸アルミニウム等が挙げられる。
（Ａ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
（Ａ）成分の平均粒子径としては、１０～１０００μｍが好ましく、５０～７００μｍがより好ましい。（Ａ）成分の平均粒子径が上記下限値以上であると、製造時の流動性が向上しやすい。（Ａ）成分の平均粒子径が上記上限値以下であると、打錠時の圧伝達性（圧力の伝わりやすさ）が良好になりやすい。
なお、平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定法で測定できる。
なお、平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定法で測定できる。
α層中の（Ａ）成分の含有量は、α層の質量に対して、８０質量％以上が好ましく、８５質量％以上がより好ましく、９０質量％以上がさらに好ましい。α層中の（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制される。
（Ａ）成分の含有量は、積層錠１錠あたり、０．１～３００ｍｇが好ましく、５０～２８０ｍｇがより好ましく、１００～２５０ｍｇがさらに好ましい。
（Ａ）成分の含有量は、積層錠の総質量に対して、２０～８０質量％が好ましく、３０～７０質量％がより好ましく、４０～６０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であると、解熱鎮痛効果を高められる。（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であると、積層錠を服用しやすい大きさにしやすい。
（Ａ）成分の含有量は、積層錠の総質量に対して、２０～８０質量％が好ましく、３０～７０質量％がより好ましく、４０～６０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であると、解熱鎮痛効果を高められる。（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であると、積層錠を服用しやすい大きさにしやすい。
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、マグネシウム系制酸剤である。本発明の積層錠は、（Ｂ）成分を含有することで、服用後の制酸効果、胃障害抑制効果を有する。
（Ｂ）成分は、分子中にマグネシウム原子を含むアルカリ性化合物であり、アルミニウム原子やカルシウム原子、カリウム原子を含んでいても良い。アルカリ性化合物とは、胃液と反応し、ｐＨを上昇させる化合物を意味する。
（Ｂ）成分は、マグネシウム系制酸剤である。本発明の積層錠は、（Ｂ）成分を含有することで、服用後の制酸効果、胃障害抑制効果を有する。
（Ｂ）成分は、分子中にマグネシウム原子を含むアルカリ性化合物であり、アルミニウム原子やカルシウム原子、カリウム原子を含んでいても良い。アルカリ性化合物とは、胃液と反応し、ｐＨを上昇させる化合物を意味する。
（Ｂ）成分としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物等が挙げられる。これら（Ｂ）成分の中でも、炭酸ガス等の発生を抑制し医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウムが好ましく、合成ヒドロタルサイトがより好ましい。
（Ｂ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
（Ｂ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
（Ｂ）成分の平均粒子径としては、０．１～５００μｍが好ましく、１～３００μｍがより好ましい。（Ｂ）成分の平均粒子径が上記下限値以上であると、製造時の流動性が向上しやすい。（Ｂ）成分の平均粒子径が上記上限値以下であると、打錠時の圧伝達性（圧力の伝わりやすさ）が良好になりやすい。
（Ｂ）成分の平均粒子径は、（Ａ）成分の平均粒子径と同様の方法で測定できる。
（Ｂ）成分の平均粒子径は、（Ａ）成分の平均粒子径と同様の方法で測定できる。
α層中の（Ｂ）成分の含有量は、α層の質量に対して、５質量％以下であり、１質量％以下が好ましく、０質量％がより好ましい。α層中の（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制される。
（Ｂ）成分の含有量は、積層錠１錠あたり、２０～２００ｍｇが好ましく、３３．３～１５０ｍｇがより好ましく、１００～１５０ｍｇがさらに好ましい。
（Ｂ）成分の含有量は、積層錠の総質量に対して、５～５０質量％が好ましく、１０～４５質量％がより好ましく、２０～４０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であると、服用後の胃障害抑制効果を高められる。（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制され、積層錠を服用しやすい大きさにしやすい。
（Ｂ）成分の含有量は、積層錠の総質量に対して、５～５０質量％が好ましく、１０～４５質量％がより好ましく、２０～４０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であると、服用後の胃障害抑制効果を高められる。（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制され、積層錠を服用しやすい大きさにしやすい。
＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、乳糖水和物、乳糖造粒物、ショ糖、部分α化デンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシメチルセルロース及びマンニトールから選択される１種以上である。（Ｃ）成分は、賦形剤であり、本発明の積層錠は、（Ｃ）成分を含有することで、医薬製剤の包装体の膨張を抑制できる。
（Ｃ）成分は、乳糖水和物、乳糖造粒物、ショ糖、部分α化デンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシメチルセルロース及びマンニトールから選択される１種以上である。（Ｃ）成分は、賦形剤であり、本発明の積層錠は、（Ｃ）成分を含有することで、医薬製剤の包装体の膨張を抑制できる。
（Ｃ）成分としては、炭酸ガス等の発生を抑制し医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、乳糖水和物、乳糖造粒物、ショ糖、部分α化デンプン、バレイショデンプン、α化デンプン及びマンニトールが好ましく、乳糖水和物及び乳糖造粒物がより好ましい。
（Ｃ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
（Ｃ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
（Ｃ）成分の平均粒子径としては、１０～５００μｍが好ましく、４０～２００μｍがより好ましい。（Ｃ）成分の平均粒子径が上記下限値以上であると、製造時の流動性が向上しやすい。（Ｃ）成分の平均粒子径が上記上限値以下であると、製造時の含量均一性が良好になりやすい。
（Ｃ）成分の平均粒子径は、（Ａ）成分の平均粒子径と同様の方法で測定できる。
（Ｃ）成分の平均粒子径は、（Ａ）成分の平均粒子径と同様の方法で測定できる。
α層中の（Ｃ）成分の含有量は、α層の質量に対して、０．１～５５質量％が好ましく、２～４４質量％がより好ましく、３～３５質量％がさらに好ましい。α層中の（Ｃ）成分の含有量が上記下限値以上であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制され、さらに錠剤の崩壊性が向上する。α層中の（Ｃ）成分の含有量が上記上限値以下であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制される。
（Ｃ）成分の含有量は、（Ｃ）成分がα層に配合されている場合、積層錠１錠あたり、０．１～３００ｍｇが好ましく、５～２００ｍｇがより好ましく、１０～１００ｍｇがさらに好ましい。
（Ｃ）成分の含有量は、（Ｃ）成分が後述するβ層に配合されている場合、積層錠１錠あたり、０．１～３００ｍｇが好ましく、１０～２００ｍｇがより好ましく、２０～１５０ｍｇがさらに好ましい。
（Ｃ）成分の含有量は、（Ｃ）成分が後述するβ層に配合されている場合、積層錠１錠あたり、０．１～３００ｍｇが好ましく、１０～２００ｍｇがより好ましく、２０～１５０ｍｇがさらに好ましい。
（Ｃ）成分の含有量は、積層錠の総質量に対して、０．１～３０質量％が好ましく、１～２０質量％がより好ましく、３～１０質量％がさらに好ましい。（Ｃ）成分の含有量が上記下限値以上であると、医薬製剤の包装体の膨張をより抑制しやすくなり、かつ、積層錠の崩壊性を向上しやすくなる。（Ｃ）成分の含有量が上記上限値以下であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制される。
＜任意成分＞
本発明の積層錠は、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分以外の任意成分を含有してもよい。任意成分は、α層又はβ層のいずれに配合されていてもよく、α層及びβ層の双方に配合されていてもよい。
任意成分としては、例えば、生理活性成分や、各種添加剤等が挙げられる。
本発明の積層錠は、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分以外の任意成分を含有してもよい。任意成分は、α層又はβ層のいずれに配合されていてもよく、α層及びβ層の双方に配合されていてもよい。
任意成分としては、例えば、生理活性成分や、各種添加剤等が挙げられる。
生理活性成分としては、例えば、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、ロキソプロフェンナトリウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ－マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ－メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。
これらの生理活性成分は、医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、α層に配合されることが好ましい。
これらの生理活性成分は、医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、α層に配合されることが好ましい。
各種添加剤としては、例えば、結合剤、（Ｃ）成分以外の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、色素、甘味料、酸味料等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
（Ｃ）成分以外の賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ、粉糖、Ｌ－システイン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
色素としては、例えば、三二酸化鉄が挙げられる。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
これら任意成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
結合剤としては、例えば、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
（Ｃ）成分以外の賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ、粉糖、Ｌ－システイン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
色素としては、例えば、三二酸化鉄が挙げられる。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
これら任意成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
積層錠は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。かかるコーティング剤としては、アセチルサリチル酸又はその塩の溶出性を著しく損なわないものを選択することが好ましく、上述した結合剤、（Ｃ）成分以外の賦形剤、崩壊剤のほか、水溶性高分子化合物、可塑剤等が挙げられる。
水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；カルボキシビニルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（ショ糖、乳糖を除く。）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これらコーティング剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
コーティング剤の被覆量は、アセチルサリチル酸又はその塩の溶出性を著しく損なわない範囲で適宜設定される。
これらコーティング剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
コーティング剤の被覆量は、アセチルサリチル酸又はその塩の溶出性を著しく損なわない範囲で適宜設定される。
本発明の積層錠が任意成分を含有する場合、任意成分の含有量は、積層錠の総質量に対して、０．０１～５質量％が好ましく、０．０２～３質量％がより好ましい。
なお、本実施形態のα層を構成する各成分の合計量は、α層の質量基準に対して１００質量％を超えない。
また、１錠あたりの各成分の合計量は、１錠あたりの質量基準に対して１００質量％を超えない。
また、１錠あたりの各成分の合計量は、１錠あたりの質量基準に対して１００質量％を超えない。
≪β層≫
β層は、（Ｂ）成分を含有し、（Ａ）成分を実質的に含有しない。β層は、（Ｃ）成分を含有してもよく、含有しなくてもよい。ただし、α層が（Ｃ）成分を含有しない場合、β層は（Ｃ）成分を含有する。
医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、β層は（Ｃ）成分を含有することが好ましい。
β層は、（Ｂ）成分を含有し、（Ａ）成分を実質的に含有しない。β層は、（Ｃ）成分を含有してもよく、含有しなくてもよい。ただし、α層が（Ｃ）成分を含有しない場合、β層は（Ｃ）成分を含有する。
医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、β層は（Ｃ）成分を含有することが好ましい。
β層中の（Ｂ）成分の含有量は、β層の質量に対して、６０～１００質量％が好ましく、６５～８９質量％がより好ましく、８０～８９質量％がさらに好ましい。β層中の（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であると、服用後の胃障害抑制効果を高められる。β層中の（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であると、医薬製剤の包装体の膨張をより抑制しやすい。
β層中の（Ａ）成分の含有量は、β層の質量に対して、５質量％以下であり、１質量％以下が好ましく、０質量％がより好ましい。β層中の（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制される。
β層が、（Ｃ）成分を含有する場合、β層中の（Ｃ）成分の含有量は、β層の質量に対して、０．１～６７質量％が好ましく、６～５７質量％がより好ましく、１０～４７質量％がさらに好ましい。β層中の（Ｃ）成分の含有量が上記下限値以上であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制され、さらに錠剤の崩壊性が向上する。β層中の（Ｃ）成分の含有量が上記上限値以下であると、炭酸ガス等の発生が抑制されるため医薬製剤の包装体の膨張が抑制される。
β層は、任意成分を含有してもよい。任意成分としては、α層の項で記載した任意成分が挙げられる。β層は、炭酸ガス等の発生を抑制し医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、α層の項で記載した任意成分のうち生理活性成分を含有しないことが好ましい。
なお、本実施形態のβ層を構成する各成分の合計量は、β層の質量基準に対して１００質量％を超えない。
［積層錠の形状］
積層錠の形状は、標準Ｒ錠、２段Ｒ錠、円形スミ角平錠、円形スミ丸平錠等が挙げられる。積層錠の形状について、以下に図面を用いて詳細に説明する。
図１に示すように、標準Ｒ錠１００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有する両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かうに従って膨出する。第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かうに従って膨出する。
第一の膨出部１２における天頂１２Ａは、一方の端面に対して最も高いところに位置する点である。第二の膨出部２２における天頂２２Ａは、他方の端面に対して最も低いところに位置する点である。
積層錠の形状は、標準Ｒ錠、２段Ｒ錠、円形スミ角平錠、円形スミ丸平錠等が挙げられる。積層錠の形状について、以下に図面を用いて詳細に説明する。
図１に示すように、標準Ｒ錠１００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有する両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かうに従って膨出する。第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かうに従って膨出する。
第一の膨出部１２における天頂１２Ａは、一方の端面に対して最も高いところに位置する点である。第二の膨出部２２における天頂２２Ａは、他方の端面に対して最も低いところに位置する点である。
標準Ｒ錠１００は、α層１０と、このα層１０に隣接するβ層２０とを備える。
側面視においてα層１０とβ層２０との境目には、境界線３０が形成されている。
天頂１２Ａの曲率半径はＲ１であり、天頂２２Ａの曲率半径はＲ２である。Ｒ１とＲ２とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、Ｒ１とＲ２とは、同じであることが好ましい。
側面視においてα層１０とβ層２０との境目には、境界線３０が形成されている。
天頂１２Ａの曲率半径はＲ１であり、天頂２２Ａの曲率半径はＲ２である。Ｒ１とＲ２とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、Ｒ１とＲ２とは、同じであることが好ましい。
図２に示すように、２段Ｒ錠２００は、第一の膨出部１２の表面の曲線の曲率半径において、周縁からの立ち上がり部の曲率半径Ｒ３と天頂１２Ａの曲率半径Ｒ４が異なる曲率半径を有し、Ｒ３＜Ｒ４の両凸面錠剤である。
２段Ｒ錠２００は、第二の膨出部２２の表面の曲線の曲率半径において、周縁からの立ち上がり部の曲率半径Ｒ５と天頂２２Ａの曲率半径Ｒ６が異なる曲率半径を有し、Ｒ５＜Ｒ６の両凸面錠剤である。
ここで、「第一の膨出部１２の表面の曲線の曲率半径」とは、天頂１２Ａを通るように、円柱部８の端面に対して垂直方向に切断した際の断面において、第一の膨出部１２の表面が描く曲線を円の一部とみなした際のその円の半径をいう。
「第二の膨出部２２の表面の曲線の曲率半径」とは、天頂２２Ａを通るように、円柱部８の端面に対して垂直方向に切断した際の断面において、第二の膨出部２２の表面が描く曲線を円の一部とみなした際のその円の半径をいう。
曲率半径Ｒ３とＲ５とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。
曲率半径Ｒ４とＲ６とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。
錠剤強度の観点から、曲率半径Ｒ３とＲ５とは、同じであることが好ましい。
錠剤強度の観点から、曲率半径Ｒ４とＲ６とは、同じであることが好ましい。
２段Ｒ錠２００は、第二の膨出部２２の表面の曲線の曲率半径において、周縁からの立ち上がり部の曲率半径Ｒ５と天頂２２Ａの曲率半径Ｒ６が異なる曲率半径を有し、Ｒ５＜Ｒ６の両凸面錠剤である。
ここで、「第一の膨出部１２の表面の曲線の曲率半径」とは、天頂１２Ａを通るように、円柱部８の端面に対して垂直方向に切断した際の断面において、第一の膨出部１２の表面が描く曲線を円の一部とみなした際のその円の半径をいう。
「第二の膨出部２２の表面の曲線の曲率半径」とは、天頂２２Ａを通るように、円柱部８の端面に対して垂直方向に切断した際の断面において、第二の膨出部２２の表面が描く曲線を円の一部とみなした際のその円の半径をいう。
曲率半径Ｒ３とＲ５とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。
曲率半径Ｒ４とＲ６とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。
錠剤強度の観点から、曲率半径Ｒ３とＲ５とは、同じであることが好ましい。
錠剤強度の観点から、曲率半径Ｒ４とＲ６とは、同じであることが好ましい。
図３に示すように、円形スミ角平錠３００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有する両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かい角度θ１によって直線的に立ち上がり、天頂１２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かい角度θ２によって直線的に立ち上がり、天頂２２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第一の膨出部１２における立ち上がり角度θ１と、第二の膨出部２２における立ち上がり角度θ２とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、角度θ１とθ２とは、同じであることが好ましい。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かい角度θ１によって直線的に立ち上がり、天頂１２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かい角度θ２によって直線的に立ち上がり、天頂２２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第一の膨出部１２における立ち上がり角度θ１と、第二の膨出部２２における立ち上がり角度θ２とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、角度θ１とθ２とは、同じであることが好ましい。
図４に示すように、円形スミ丸平錠４００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有する両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かい曲率半径Ｒ７により立ち上がり、天頂１２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かい曲率半径Ｒ８により立ち上がり、天頂２２Ａを含む任意の領域が平面となる。
曲率半径Ｒ７と曲率半径Ｒ８とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、曲率半径Ｒ７と曲率半径Ｒ８とは、同じであることが好ましい。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かい曲率半径Ｒ７により立ち上がり、天頂１２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かい曲率半径Ｒ８により立ち上がり、天頂２２Ａを含む任意の領域が平面となる。
曲率半径Ｒ７と曲率半径Ｒ８とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、曲率半径Ｒ７と曲率半径Ｒ８とは、同じであることが好ましい。
積層錠の形状は、標準Ｒ錠もしくは２段Ｒ錠、円形スミ角平錠、円形スミ丸平錠が好ましい。
積層錠の天頂の曲率半径Ｒ（２段Ｒ錠の場合はＲ４又はＲ６が相当）は、下限として、７ｍｍ以上が好ましく、１２．５ｍｍ以上がより好ましく、天頂を含む領域が平面であることがさらに好ましい。曲率半径Ｒが上記下限値以上であると、医薬製剤の包装体の膨張をより抑制しやすくなり、かつ、打錠時の杵表面への原料粉体の付着を抑制しやすい。
標準Ｒ錠や２段Ｒ錠において、積層錠の天頂の曲率半径Ｒ（２段Ｒ錠の場合はＲ４又はＲ６が相当）の上限は、３５ｍｍ以下が好ましく、３０ｍｍ以下がさらに好ましい。上記上限以下であると、錠剤の服用性が良好になる。
積層錠の天頂の曲率半径Ｒ（２段Ｒ錠の場合はＲ４又はＲ６が相当）は、下限として、７ｍｍ以上が好ましく、１２．５ｍｍ以上がより好ましく、天頂を含む領域が平面であることがさらに好ましい。曲率半径Ｒが上記下限値以上であると、医薬製剤の包装体の膨張をより抑制しやすくなり、かつ、打錠時の杵表面への原料粉体の付着を抑制しやすい。
標準Ｒ錠や２段Ｒ錠において、積層錠の天頂の曲率半径Ｒ（２段Ｒ錠の場合はＲ４又はＲ６が相当）の上限は、３５ｍｍ以下が好ましく、３０ｍｍ以下がさらに好ましい。上記上限以下であると、錠剤の服用性が良好になる。
図１～４に示すように、本実施形態の積層錠は、第一の膨出部１２の外周に平面視円環状の水平面（ランド部１４）と、第二の膨出部２２の外周に平面視円環状の水平面（ランド部２４）とを有する。ランド部１４の幅はＷである。
ランド部２４の幅は、Ｗと同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、ランド部２４の幅は、Ｗと同じであることが好ましい。
ランド部２４の幅は、Ｗと同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、ランド部２４の幅は、Ｗと同じであることが好ましい。
図１～４に示すように、本実施形態の積層錠の大きさは、特に限定されない。
積層錠の直径Ｌは、６～１３ｍｍが好ましく、８～１０ｍｍがより好ましい。直径Ｌが上記下限値以上であると、積層錠がつまみやすく、服用者が扱いやすい。一方、直径Ｌが上記上限値以下であると、服用性がより向上する。
積層錠の高さＨは、３～１０ｍｍが好ましく、３～７ｍｍがより好ましい。
第一の膨出部（天面）１２の膨出の程度（キャップ高さｈ１）は、錠剤強度の観点から、１～２ｍｍが好ましい。
第二の膨出部（底面）２２の膨出の程度（キャップ高さｈ２）は、キャップ高さｈ１と同様である。キャップ高さｈ１とキャップ高さｈ２とは、同じでもよいし、異なってもよい。第一の膨出部１２と第二の膨出部２２とは、上下非対称であってもよいが、錠剤強度の観点から、上下対称であることが好ましい。
積層錠の質量は、２００～６００ｍｇが好ましく、３００～５００ｍｇがより好ましい。
積層錠の直径Ｌは、６～１３ｍｍが好ましく、８～１０ｍｍがより好ましい。直径Ｌが上記下限値以上であると、積層錠がつまみやすく、服用者が扱いやすい。一方、直径Ｌが上記上限値以下であると、服用性がより向上する。
積層錠の高さＨは、３～１０ｍｍが好ましく、３～７ｍｍがより好ましい。
第一の膨出部（天面）１２の膨出の程度（キャップ高さｈ１）は、錠剤強度の観点から、１～２ｍｍが好ましい。
第二の膨出部（底面）２２の膨出の程度（キャップ高さｈ２）は、キャップ高さｈ１と同様である。キャップ高さｈ１とキャップ高さｈ２とは、同じでもよいし、異なってもよい。第一の膨出部１２と第二の膨出部２２とは、上下非対称であってもよいが、錠剤強度の観点から、上下対称であることが好ましい。
積層錠の質量は、２００～６００ｍｇが好ましく、３００～５００ｍｇがより好ましい。
積層錠の大きさは、服用性の観点から、以下の範囲に含まれることが好ましい。
・標準Ｒ錠１００ 曲率半径Ｒ１、Ｒ２＝４．０～２４．０ｍｍ、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・２段Ｒ錠２００ 曲率半径Ｒ３、Ｒ５＝１．２～８．０ｍｍ、曲率半径Ｒ４、Ｒ６＝４．５～２１．５ｍｍ、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・円形スミ角平錠３００ 立ち上がり角度θ１、θ２＝２５～３５°、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・円形スミ丸平錠４００ 立ち上がり部の曲率半径Ｒ７、Ｒ８＝０．７～５．０ｍｍ、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
立ち上がり角度θ１、θ２とは、面取り部の水平方向に対する角度のことである。
積層錠の刻印はあってもよいし、無くてもよい。
・標準Ｒ錠１００ 曲率半径Ｒ１、Ｒ２＝４．０～２４．０ｍｍ、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・２段Ｒ錠２００ 曲率半径Ｒ３、Ｒ５＝１．２～８．０ｍｍ、曲率半径Ｒ４、Ｒ６＝４．５～２１．５ｍｍ、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・円形スミ角平錠３００ 立ち上がり角度θ１、θ２＝２５～３５°、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・円形スミ丸平錠４００ 立ち上がり部の曲率半径Ｒ７、Ｒ８＝０．７～５．０ｍｍ、ランド部１４、２４の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
立ち上がり角度θ１、θ２とは、面取り部の水平方向に対する角度のことである。
積層錠の刻印はあってもよいし、無くてもよい。
積層錠の形状は、上述の実施形態には限定されない。
積層錠は、例えば、ランド部を有さず、錠剤周縁部と膨出立ち上がり部とが接していてもよい。
積層錠の形状が円形スミ角平錠又は円形スミ丸平錠の場合、第一の膨出部における天頂を含む任意の領域及び第二の膨出部における天頂を含む任意の領域のいずれか一方が平面でなくてもよい。
積層錠の形状は、平面視円形でなくてもよく、平面視楕円形や、平面視方形、平面視円形と平面視方形とが複合した形状であってもよい。
積層錠は、例えば、ランド部を有さず、錠剤周縁部と膨出立ち上がり部とが接していてもよい。
積層錠の形状が円形スミ角平錠又は円形スミ丸平錠の場合、第一の膨出部における天頂を含む任意の領域及び第二の膨出部における天頂を含む任意の領域のいずれか一方が平面でなくてもよい。
積層錠の形状は、平面視円形でなくてもよく、平面視楕円形や、平面視方形、平面視円形と平面視方形とが複合した形状であってもよい。
本発明の積層錠は多層錠であり、２層錠でも３層錠でもよい。積層錠は、医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、２層錠が好ましい。
積層錠の錠剤硬度は、４～２０ｋｇｆ（３９～１９６Ｎ）が好ましく、６～１５ｋｇｆ（５９～１４７Ｎ）がより好ましい。錠剤硬度が上記下限値以上であると、医薬製剤の包装体の膨張を抑制しやすい。錠剤硬度が上記上限値以下であると、錠剤が短時間で崩壊しやすくなり、即効性が得られやすい。
［積層錠の製造方法］
本発明の積層錠の製造方法としては、臼と杵とを有する打錠機を用いて、β層を構成するβ層原料を前記臼に充填した後に、α層を構成するα層原料をβ層原料の上に充填して打錠する方法が挙げられる。
α層を構成するα層原料（粉体）は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。得られる造粒物の平均粒子径は１０～２０００μｍが好ましく、５０～１０００μｍがより好ましい。
β層を構成するβ層原料（粉体）については、α層を構成するα層原料（粉体）と同様である。
本発明の積層錠の製造方法としては、臼と杵とを有する打錠機を用いて、β層を構成するβ層原料を前記臼に充填した後に、α層を構成するα層原料をβ層原料の上に充填して打錠する方法が挙げられる。
α層を構成するα層原料（粉体）は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。得られる造粒物の平均粒子径は１０～２０００μｍが好ましく、５０～１０００μｍがより好ましい。
β層を構成するβ層原料（粉体）については、α層を構成するα層原料（粉体）と同様である。
積層錠を打錠する際には、炭酸ガス等の発生を抑制し、医薬製剤の包装体の膨張を抑制する観点から、β層原料を先に充填してからα層原料を充填することが好ましい。
積層錠を打錠する際の打錠圧は、８～１４ｋＮが好ましく、１０～１４ｋＮがより好ましく、１４ｋＮがさらに好ましい。打錠圧が上記下限値以上であると、医薬製剤の包装体の膨張を抑制しやすくなり、かつ、粉体が錠剤として成形されやすくなる。打錠圧が上記上限値以下であると、錠剤が短時間で崩壊しやすくなり、即効性が得られやすい。
打錠には、一般的に用いられる打錠機を用いることができる。打錠機としては、例えば、ロータリー式の打錠機等が挙げられる。
打錠には、一般的に用いられる打錠機を用いることができる。打錠機としては、例えば、ロータリー式の打錠機等が挙げられる。
本発明の積層錠によれば、（Ａ）成分であるアセチルサリチル酸及びその塩から選択される１種以上と、（Ｂ）成分であるマグネシウム系制酸剤とが別々の層に含まれ、（Ａ）成分を含むα層又は（Ｂ）成分を含むβ層の少なくともいずれかに（Ｃ）成分である賦形剤が含まれるので、炭酸ガス等の発生が抑制され医薬製剤の包装体の膨張を抑制できる。
また、本発明の積層錠の製造方法によれば、打錠するときの圧伝達性が良好になるため、医薬製剤の包装体の膨張をより抑制できる。
また、本発明の積層錠の製造方法によれば、打錠するときの圧伝達性が良好になるため、医薬製剤の包装体の膨張をより抑制できる。
［医薬製剤］
本実施形態の医薬製剤は、包装用シートで形成された薬物収容部と、薬物収容部を覆う封止シートとを備える気密保存が可能な包装体に、本発明の積層錠を収容する。薬物収容部は、包装用シートに形成された窪みである。この窪みに積層錠が収容される。包装用シートは、樹脂製である。樹脂は、主として、熱可塑性樹脂が用いられる。熱可塑性樹脂としては、特に限定されず、例えば、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリ塩化ビニリデン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、アクリル系樹脂、エチレン系樹脂やプロピレン系樹脂等のポリオレフィン系樹脂、環状オレフィン系樹脂、ポリクロロトリフルオロエチレン等のフッ素系樹脂等が挙げられる。
熱可塑性樹脂としては、一般的にＰＴＰ用途に用いられる、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリ塩化ビニリデン系樹脂、ポリオレフィン系樹脂が好ましい。
包装用シートは、上記樹脂の単層シートでもよく、上記樹脂の複数を積層した積層シートでもよい。
本実施形態の医薬製剤は、包装用シートで形成された薬物収容部と、薬物収容部を覆う封止シートとを備える気密保存が可能な包装体に、本発明の積層錠を収容する。薬物収容部は、包装用シートに形成された窪みである。この窪みに積層錠が収容される。包装用シートは、樹脂製である。樹脂は、主として、熱可塑性樹脂が用いられる。熱可塑性樹脂としては、特に限定されず、例えば、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリ塩化ビニリデン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、アクリル系樹脂、エチレン系樹脂やプロピレン系樹脂等のポリオレフィン系樹脂、環状オレフィン系樹脂、ポリクロロトリフルオロエチレン等のフッ素系樹脂等が挙げられる。
熱可塑性樹脂としては、一般的にＰＴＰ用途に用いられる、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリ塩化ビニリデン系樹脂、ポリオレフィン系樹脂が好ましい。
包装用シートは、上記樹脂の単層シートでもよく、上記樹脂の複数を積層した積層シートでもよい。
封止シートは、シート状に形成されており、包装用シートと融着等により接合されている。封止シートは、薬物収容部を閉塞し気密容器とする。封止シートとしては、アルミ箔やフィルム等、従来公知のものを用いることができる。
本実施形態の医薬製剤は、本発明の積層錠を包装体に収容するため、薬物収容部を覆う封止シートの膨張をより抑制できる。
本実施形態の医薬製剤は、ＰＴＰ包装体として好適に用いられる。医薬製剤は、封止シートを包装用シートから剥離するブリスター包装等の他の形式の包装体であってもよい。
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本実施例において使用した原料は、下記の［使用原料］に示す通りである。
なお、実施例７、８、１０は参考例である。
本実施例において使用した原料は、下記の［使用原料］に示す通りである。
なお、実施例７、８、１０は参考例である。
［使用原料］
＜（Ａ）成分＞
アスピリンスターチ顆粒（アセチルサリチル酸とトウモロコシデンプンとを９：１の質量比で配合した顆粒）、製品名「Ｒｈｏｄｉｎｅ２３１２」（Ｎｏｖａｃｙｌ社製）、平均粒子径５５０μｍ。
アセチルサリチル酸（アスピリン）、製品名「Ｒｈｏｄｉｎｅ３２２０」（Ｎｏｖａｃｙｌ社製）、平均粒子径１００μｍ。
＜（Ａ）成分＞
アスピリンスターチ顆粒（アセチルサリチル酸とトウモロコシデンプンとを９：１の質量比で配合した顆粒）、製品名「Ｒｈｏｄｉｎｅ２３１２」（Ｎｏｖａｃｙｌ社製）、平均粒子径５５０μｍ。
アセチルサリチル酸（アスピリン）、製品名「Ｒｈｏｄｉｎｅ３２２０」（Ｎｏｖａｃｙｌ社製）、平均粒子径１００μｍ。
＜（Ｂ）成分＞
合成ヒドロタルサイト、製品名「アルカマックＳＮ」（協和化学工業（株）製）、平均粒子径２５０μｍ。
酸化マグネシウム、グレード「細粒」（富田製薬（株）製）、平均粒子径５μｍ。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、（富士化学工業（株）製）、平均粒子径１５μｍ。
合成ヒドロタルサイト、製品名「アルカマックＳＮ」（協和化学工業（株）製）、平均粒子径２５０μｍ。
酸化マグネシウム、グレード「細粒」（富田製薬（株）製）、平均粒子径５μｍ。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、（富士化学工業（株）製）、平均粒子径１５μｍ。
＜（Ｃ）成分＞
乳糖水和物、製品名「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ」（ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ（株）製）、平均粒子径５０μｍ。
乳糖造粒物、製品名「乳糖Ｇ」（フロイント産業（株）製）、平均粒子径２００μｍ。
部分α化デンプン、製品名「ＰＣ－１０」（旭化成ケミカルズ（株）製）、平均粒子径７０μｍ。
α化デンプン、製品名「ＷＢ－１」（旭化成ケミカルズ（株）製）、平均粒子径８０μｍ。
カルボキシメチルスターチナトリウム、製品名「Ｐｒｉｍｏｊｅｌ」（ＤＭＶ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、平均粒子径５０μｍ。
カルボキシメチルセルロース、製品名「ＮＳ－３００」（ニチリン化学工業（株）製）、平均粒子径６０μｍ。
マンニトール、製品名「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ」（ロケットジャパン（株）製）、平均粒子径１５０μｍ。
乳糖水和物、製品名「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ」（ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ（株）製）、平均粒子径５０μｍ。
乳糖造粒物、製品名「乳糖Ｇ」（フロイント産業（株）製）、平均粒子径２００μｍ。
部分α化デンプン、製品名「ＰＣ－１０」（旭化成ケミカルズ（株）製）、平均粒子径７０μｍ。
α化デンプン、製品名「ＷＢ－１」（旭化成ケミカルズ（株）製）、平均粒子径８０μｍ。
カルボキシメチルスターチナトリウム、製品名「Ｐｒｉｍｏｊｅｌ」（ＤＭＶ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、平均粒子径５０μｍ。
カルボキシメチルセルロース、製品名「ＮＳ－３００」（ニチリン化学工業（株）製）、平均粒子径６０μｍ。
マンニトール、製品名「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ」（ロケットジャパン（株）製）、平均粒子径１５０μｍ。
＜（Ｃ）’成分（（Ｃ）成分の比較成分）＞
クロスポビドン（ポリビニルピロリドン）、製品名「ポリプラスドンＸＬ」（アイエスピージャパン（株）製）、平均粒子径１３０μｍ。
クロスポビドン（ポリビニルピロリドン）、製品名「ポリプラスドンＸＬ」（アイエスピージャパン（株）製）、平均粒子径１３０μｍ。
＜任意成分＞
ステアリン酸マグネシウム（植物性）、グレード「軽質」（ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ（株）製）、平均粒子径５μｍ。
ステアリン酸マグネシウム（植物性）、グレード「軽質」（ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ（株）製）、平均粒子径５μｍ。
［実施例１～２６、比較例１～２］
＜α層原料の作製＞
表１～３に従い、（Ａ）成分（実施例２５では（Ａ）成分及び（Ｃ）成分）を量り取り、ビニール袋に入れて振って混合し、α層原料を得た。
なお、表１～３中、各成分の数値は積層錠１錠あたりの質量（ｍｇ）を表す。
表１～３中、「第１層」は、打錠機の臼に最初に充填した層原料を表す。また、第２層は、第１層の次に充填した層原料を表す。
表１～３中、「２段Ｒ」は、錠剤形状が２段Ｒ錠であることを意味する。
表２中、「スミ角平」は、錠剤形状が円形スミ角平錠であることを意味する。
表２中、「スミ丸平」は、錠剤形状が円形スミ丸平錠であることを意味する。
表２中、天頂の曲率半径の欄の「平面」は、天頂を含む任意の領域が平面であることを意味する。
表２中、「標準Ｒ（１）」、「標準Ｒ（２）」は、錠剤形状が標準Ｒ錠であることを意味する。
＜α層原料の作製＞
表１～３に従い、（Ａ）成分（実施例２５では（Ａ）成分及び（Ｃ）成分）を量り取り、ビニール袋に入れて振って混合し、α層原料を得た。
なお、表１～３中、各成分の数値は積層錠１錠あたりの質量（ｍｇ）を表す。
表１～３中、「第１層」は、打錠機の臼に最初に充填した層原料を表す。また、第２層は、第１層の次に充填した層原料を表す。
表１～３中、「２段Ｒ」は、錠剤形状が２段Ｒ錠であることを意味する。
表２中、「スミ角平」は、錠剤形状が円形スミ角平錠であることを意味する。
表２中、「スミ丸平」は、錠剤形状が円形スミ丸平錠であることを意味する。
表２中、天頂の曲率半径の欄の「平面」は、天頂を含む任意の領域が平面であることを意味する。
表２中、「標準Ｒ（１）」、「標準Ｒ（２）」は、錠剤形状が標準Ｒ錠であることを意味する。
＜β層原料の作製＞
表１～３に従い、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分（比較例１では（Ｃ）’成分）及び任意成分を量り取り、ビニール袋に入れて振って混合し、β層原料を得た。
表１～３に従い、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分（比較例１では（Ｃ）’成分）及び任意成分を量り取り、ビニール袋に入れて振って混合し、β層原料を得た。
＜積層錠の打錠＞
β層原料を第１層、α層原料を第２層（実施例２６では、α層原料を第１層、β層原料を第２層）となるように臼に充填し、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製、「リブラ ３Ｌ」）を用い、表１～３に記載の打錠圧で打錠し、表１～３に記載の形状の積層錠を得た。なお、打錠条件、杵臼の形状は下記の通りとした。
β層原料を第１層、α層原料を第２層（実施例２６では、α層原料を第１層、β層原料を第２層）となるように臼に充填し、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製、「リブラ ３Ｌ」）を用い、表１～３に記載の打錠圧で打錠し、表１～３に記載の形状の積層錠を得た。なお、打錠条件、杵臼の形状は下記の通りとした。
（打錠条件）
盤回転速度：１５ｒｐｍ。
予圧（第１層及び第２層充填後の予備圧縮における圧力）：２ｋＮ。
本圧（予備圧縮後の本圧縮における圧力）：８～１４ｋＮ（表１～３に記載）。
盤回転速度：１５ｒｐｍ。
予圧（第１層及び第２層充填後の予備圧縮における圧力）：２ｋＮ。
本圧（予備圧縮後の本圧縮における圧力）：８～１４ｋＮ（表１～３に記載）。
（杵臼の形状）
２段Ｒ錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径９．０ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝１．５ｍｍ、曲率半径Ｒ３＝Ｒ５＝３．６ｍｍ、曲率半径Ｒ４＝Ｒ６＝１０．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印なし、１２本立て。
標準Ｒ錠（１）（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝０．８５ｍｍ、曲率半径Ｒ１＝Ｒ２＝１２．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
標準Ｒ錠（２）（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝１．３６ｍｍ、曲率半径Ｒ１＝Ｒ２＝７．０ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
円形スミ角平錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝０．４ｍｍ、立ち上がり角度θ１＝θ２＝３０°、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
円形スミ丸平錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝０．４ｍｍ、立ち上がり部の曲率半径Ｒ７＝Ｒ８＝２．１ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
２段Ｒ錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径９．０ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝１．５ｍｍ、曲率半径Ｒ３＝Ｒ５＝３．６ｍｍ、曲率半径Ｒ４＝Ｒ６＝１０．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印なし、１２本立て。
標準Ｒ錠（１）（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝０．８５ｍｍ、曲率半径Ｒ１＝Ｒ２＝１２．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
標準Ｒ錠（２）（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝１．３６ｍｍ、曲率半径Ｒ１＝Ｒ２＝７．０ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
円形スミ角平錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝０．４ｍｍ、立ち上がり角度θ１＝θ２＝３０°、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
円形スミ丸平錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径８．５ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝０．４ｍｍ、立ち上がり部の曲率半径Ｒ７＝Ｒ８＝２．１ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印有り、１２本立て。
［比較例３］
（単層原料の作製）
表４に従い、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び任意成分を量り取り、ビニール袋に入れて振って混合し、単層原料を得た。
（単層錠の打錠）
単層原料を臼に充填し、実施例１と同様に打錠した。
（打錠条件）
盤回転速度：１５ｒｐｍ。
本圧：１０ｋＮ（表４に記載）。
（杵臼の形状）
２段Ｒ錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径９．０ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝１．５ｍｍ、曲率半径Ｒ３＝Ｒ５＝３．６ｍｍ、曲率半径Ｒ４＝Ｒ６＝１０．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印なし、１２本立て。
（単層原料の作製）
表４に従い、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び任意成分を量り取り、ビニール袋に入れて振って混合し、単層原料を得た。
（単層錠の打錠）
単層原料を臼に充填し、実施例１と同様に打錠した。
（打錠条件）
盤回転速度：１５ｒｐｍ。
本圧：１０ｋＮ（表４に記載）。
（杵臼の形状）
２段Ｒ錠（第一の膨出部と第二の膨出部とは上下対称）：直径９．０ｍｍ、キャップ高さｈ１＝ｈ２＝１．５ｍｍ、曲率半径Ｒ３＝Ｒ５＝３．６ｍｍ、曲率半径Ｒ４＝Ｒ６＝１０．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．１ｍｍ、刻印なし、１２本立て。
＜包装体における薬物収容部の膨張を抑制する効果についての評価＞
各例の積層錠を、それぞれＰＴＰ（住友ベークライト（株）製、ＶＳＬ－４６１０Ｎ）の薬物収容部に収容し、ＰＴＰ包装機（大和化成工業（株）製、Ｋ－２００Ｋシール機）を用いて、薬物収容部を塞ぐようにアルミ箔（東洋アルミニウム（株）製、ＰＶＣ用）をＰＴＰにシールすることによりＰＴＰ包装体を作製した。
次いで、得られたＰＴＰ包装体を、温度６０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で７日間保存する試験（ＰＴＰ包装体の保存試験）を行った。
その後、ＰＴＰ包装体の状態（外観）を目視で観察し、下記の評価基準に従い、包装体における薬物収容部の膨張、アルミシールの剥がれを抑制する効果について評価した。この結果を表１～４に示した。かかる評価が◎◎、◎、○のいずれかであれば、本発明による効果が有り、と判断した。
《評価基準》
◎◎：薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）も、アルミシールの剥がれも認められなかった。
◎：薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）が少し認められたが、アルミシールの剥がれは認められなかった。
○：薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）が認められ、薬物収容部の縁の一部に、アルミシールの剥がれが認められた。
×：薬物収容部が膨張（アルミシール部が膨張）し、薬物収容部の縁全体に、アルミシールの剥がれが認められた。
各例の積層錠を、それぞれＰＴＰ（住友ベークライト（株）製、ＶＳＬ－４６１０Ｎ）の薬物収容部に収容し、ＰＴＰ包装機（大和化成工業（株）製、Ｋ－２００Ｋシール機）を用いて、薬物収容部を塞ぐようにアルミ箔（東洋アルミニウム（株）製、ＰＶＣ用）をＰＴＰにシールすることによりＰＴＰ包装体を作製した。
次いで、得られたＰＴＰ包装体を、温度６０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で７日間保存する試験（ＰＴＰ包装体の保存試験）を行った。
その後、ＰＴＰ包装体の状態（外観）を目視で観察し、下記の評価基準に従い、包装体における薬物収容部の膨張、アルミシールの剥がれを抑制する効果について評価した。この結果を表１～４に示した。かかる評価が◎◎、◎、○のいずれかであれば、本発明による効果が有り、と判断した。
《評価基準》
◎◎：薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）も、アルミシールの剥がれも認められなかった。
◎：薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）が少し認められたが、アルミシールの剥がれは認められなかった。
○：薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）が認められ、薬物収容部の縁の一部に、アルミシールの剥がれが認められた。
×：薬物収容部が膨張（アルミシール部が膨張）し、薬物収容部の縁全体に、アルミシールの剥がれが認められた。
図５は、上述の保存試験を行った後のＰＴＰ包装体の状態（外観）を示す写真であり、上記評価基準（◎◎、◎、○、×）のそれぞれの状態を示すＰＴＰ包装体の一例である。
図５に示すＰＴＰ包装体においては、平面視略円形状の薬物収容部に積層錠が収容され、アルミシールが薬物収容部を塞ぐように設けられている。
図５に示すＰＴＰ包装体においては、平面視略円形状の薬物収容部に積層錠が収容され、アルミシールが薬物収容部を塞ぐように設けられている。
表１～４に示すように、本発明を適用した実施例１～２６は、薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）を抑制する効果が「◎◎」、「◎」又は「○」で、薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）を抑制できていることが分かった。
一方、（Ｃ）成分の代わりに（Ｃ）’成分を用いた比較例１、（Ｃ）成分を含有しない比較例２、α層又はβ層を含有せず、単層錠である比較例３は、薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）を抑制する効果が「×」だった。
一方、（Ｃ）成分の代わりに（Ｃ）’成分を用いた比較例１、（Ｃ）成分を含有しない比較例２、α層又はβ層を含有せず、単層錠である比較例３は、薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）を抑制する効果が「×」だった。
本発明の積層錠によれば、経時に伴う炭酸ガス等の発生が抑えられて包装体における薬物収容部の膨張（アルミシール部の膨張）をより生じにくくし、アルミシールの剥がれを抑制できることが分かった。
８ 円柱部
１０ α層
１２ 第一の膨出部
１２Ａ、２２Ａ 天頂
１４、２４ ランド部
２０ β層
２２ 第二の膨出部
３０ 境界線
１００ 標準Ｒ錠
２００ ２段Ｒ錠
３００ 円形スミ角平錠
４００ 円形スミ丸平錠
１０ α層
１２ 第一の膨出部
１２Ａ、２２Ａ 天頂
１４、２４ ランド部
２０ β層
２２ 第二の膨出部
３０ 境界線
１００ 標準Ｒ錠
２００ ２段Ｒ錠
３００ 円形スミ角平錠
４００ 円形スミ丸平錠
Claims (8)
- 下記（Ａ）成分を含有し、下記（Ｂ）成分を実質的に含有しないα層と、
下記（Ｂ）成分を含有し、下記（Ａ）成分を実質的に含有しないβ層と、を有し、
前記α層及び前記β層の一方又は双方に下記（Ｃ）成分を含有する、積層錠。
（Ａ）成分：アセチルサリチル酸及びその塩から選択される１種以上。
（Ｂ）成分：マグネシウム系制酸剤。
（Ｃ）成分：乳糖水和物、乳糖造粒物、部分α化デンプン及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選択される１種以上。 - 前記（Ｂ）成分が、合成ヒドロタルサイトである、請求項１に記載の積層錠。
- 円柱部と、前記円柱部の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かうに従って膨出する第一の膨出部と、前記円柱部の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かうに従って膨出する第二の膨出部と、を有し、
前記第一の膨出部における天頂の曲率半径が７ｍｍ以上であり、
前記第二の膨出部における天頂の曲率半径が７ｍｍ以上である、請求項１又は２に記載の積層錠。 - 前記第一の膨出部における前記天頂を含む任意の領域及び前記第二の膨出部における前記天頂を含む任意の領域の双方又はいずれか一方が平面である、請求項３に記載の積層錠。
- 錠剤硬度が４～２０ｋｇｆである、請求項１～４のいずれか一項に記載の積層錠。
- 前記積層錠の総質量に対して、前記（Ｃ）成分の含有量が０．１～３０質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の積層錠。
- 包装用シートで形成された薬物収容部と、前記薬物収容部を覆う封止シートとを備える気密保存が可能な包装体に、
請求項１～６のいずれか一項に記載の積層錠が充填されている、医薬製剤。 - 請求項１～６のいずれか一項に記載の積層錠の製造方法であって、
臼と杵とを有する打錠機を用いて、前記β層を構成するβ層原料を前記臼に充填した後に、前記α層を構成するα層原料を前記β層原料の上に充填して打錠する、積層錠の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| WO2012074110A1 (ja) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
| JP2016074611A (ja) | 2014-10-02 | 2016-05-12 | ライオン株式会社 | 経口投与用錠剤 |
| JP2017132717A (ja) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | ライオン株式会社 | 積層錠およびその製造方法 |
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